17 de junho de 2024 - Resumo: Os pesquisadores descobriram um novo alvo terapêutico para a doença de Parkinson, a proteína Aplp1, que facilita a disseminação de proteínas alfa-sinucleína nocivas no cérebro. Notavelmente, um medicamento contra o câncer aprovado pela FDA visando Lag3, uma proteína que interage com Aplp1, mostrou-se promissor em bloquear essa disseminação em modelos de camundongos.
Esta pesquisa inovadora sugere o potencial para reaproveitar terapias de câncer existentes para a doença de Parkinson e outras condições neurodegenerativas.
Principais Fatos:
A interação Aplp1 e Lag3 é crucial para a disseminação da alfa-sinucleína no cérebro.
Um medicamento contra o câncer aprovado pela FDA, nivolumabe/relatlimab, visando Lag3 mostra potencial em bloquear essa interação.
Esta pesquisa oferece uma nova esperança para o tratamento de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas.
Fonte: Johns Hopkins Medicina
Em estudos com camundongos geneticamente modificados, pesquisadores da Johns Hopkins Medicine dizem ter identificado um alvo biológico potencialmente novo envolvendo Aplp1, uma proteína de superfície celular que impulsiona a disseminação da alfa-sinucleína, causadora da doença de Parkinson.
As descobertas, publicadas em 31 de maio na Nature Communications, revelam como a Aplp1 se conecta com o Lag3, outro receptor de superfície celular, em uma parte fundamental de um processo que ajuda a espalhar proteínas alfa-sinucleínas prejudiciais para as células cerebrais. Esses acúmulos de proteínas são características da doença de Parkinson.
Notavelmente, dizem os pesquisadores, o Lag3 já é alvo de uma combinação de medicamentos contra o câncer aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA que usa anticorpos para "ensinar" ao sistema imunológico humano o que buscar e destruir.
"Agora que sabemos como Aplp1 e Lag3 interagem, temos uma nova maneira de entender como a alfa-sinucleína contribui para a progressão da doença de Parkinson", diz Xiaobo Mao, Ph.D., professor associado de neurologia da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e membro do Instituto de Engenharia Celular.
"Nossas descobertas também sugerem que direcionar essa interação com drogas pode retardar significativamente a progressão da doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas."
Mao co-liderou a pesquisa junto com Ted Dawson, M.D., Ph.D., Leonard e Madlyn Abramson Professor em Doenças Neurodegenerativas na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e diretor do Instituto Johns Hopkins para Engenharia Celular, Valina Dawson, Ph.D. e Hanseok Ko, Ph.D., professores de neurologia na escola de medicina e membros do Instituto de Engenharia Celular.
Estudos de longa data mostraram que, ao se agruparem e formarem depósitos de proteínas, as proteínas alfa-sinucleína mal dobradas viajam de célula cerebral para célula cerebral, matando os responsáveis pela produção de um neurotransmissor chamado dopamina e fazendo com que a doença de Parkinson progrida através de um tipo de morte celular "programada" que os pesquisadores da Johns Hopkins identificaram. O processo, parthanatos (da palavra grega para "morte"), leva a prejuízos no movimento, na regulação emocional e no pensamento.
A ligação de Aplp1 com Lag3 na superfície da célula permite que células cerebrais saudáveis absorvam aglomerados viajantes de alfa-sinucleína, levando à morte celular, dizem os pesquisadores.
Em estudos em camundongos publicados em 2016 e 2021, a equipe de Mao e Dawson identificou o papel do Lag3 na ligação com proteínas alfa-sinucleínas, fazendo com que a doença de Parkinson se espalhasse. No entanto, esses estudos indicaram que outra proteína era parcialmente responsável pela absorção da célula de alfa-sinucleína mal dobrada.
"Nosso trabalho demonstrou anteriormente que a Lag3 não era a única proteína de superfície celular que ajudava os neurônios a absorver alfa-sinucleína, então nos voltamos para a Aplp1 em nossos experimentos mais recentes", diz Valina Dawson.
Para determinar se Aplp1 realmente contribuiu para a disseminação de proteínas alfa-sinucleína prejudiciais, os pesquisadores usaram uma linha de camundongos geneticamente modificados sem Aplp1 ou Lag3 ou Aplp1 e Lag3. Em camundongos sem Aplp1 e Lag3, a absorção celular da proteína alfa-sinucleína prejudicial caiu em 90%.
Depois de injetar camundongos com o anticorpo Lag3, eles descobriram que essa droga também bloqueia a interação de Aplp1 e Lag3, o que significa que as células cerebrais saudáveis não poderiam mais absorver aglomerados de alfa-sinucleína causadores de doenças.
Os pesquisadores dizem que o anticorpo Lag3 nivolumab/relatlimab, um medicamento aprovado pela FDA em 2022 para o tratamento do câncer, pode desempenhar um papel na prevenção de que as células absorvam alfa-sinucleína.
"O anticorpo anti-Lag3 foi bem-sucedido em impedir a propagação adicional de sementes de alfa-sinucleína nos modelos de camundongo e exibiu melhor eficácia do que a depleção de Lag3 por causa da estreita associação de Aplp1 com Lag3", diz Ted Dawson.
Essa pesquisa tem aplicações potenciais no tratamento de outras condições neurodegenerativas que não têm cura, diz Mao. Na doença de Alzheimer, que está associada a sintomas de perda de memória, instabilidade de humor e problemas musculares, as proteínas tau ficam mal dobradas e se aglomeram em neurônios em níveis altos, piorando a condição. Na pesquisa de Alzheimer, Mao diz que os cientistas poderiam tentar atingir o Lag3 - que também se liga à proteína tau relacionada à demência - com o mesmo anticorpo.
Com o sucesso do uso do anticorpo Lag3 em camundongos, Ted Dawson diz que os próximos passos seriam realizar testes de anticorpos anti-Lag3 em camundongos com doença de Parkinson e Alzheimer. Os pesquisadores da Johns Hopkins também estão investigando como poderiam impedir que células insalubres liberassem alfa-sinucleína causadora de doenças.
Outros pesquisadores neste estudo são Hao Gu, Donghoon Kim, Yasuyoshi Kimura, Ning Wang, Enquan Xu, Ramhari Kumbhar, Xiaotian Ming, Haibo Wang, Chan Chen, Shengnan Zhang, Chunyu Jia, Yuqing Liu, Hetao Bian, Senthilkumar Karuppagounder, Fatih Akkentli, Qi Chen, Longgang Jia, Heehong Hwang, Su Hyun Lee, Xiyu Ke, Michael Chang, Amanda Li, Jun Yang, Cyrus Rastegar, Manjari Sriparna, Preston Ge, Saurav Brahmachari, Sangjune Kim, Shu Zhang, Haiqing Liu, Sin Ho Kweon, Mingyao Ying e Han Seok Ko da Johns Hopkins; Yasushi Shimoda, da Universidade de Tecnologia de Nagaoka; Martina Saar e Ulrike Muller, da Universidade de Heidelberg; Creg Workman e Dario Vignali da Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh e Cong Liu da Academia Chinesa de Ciências.
Financiamento: Este trabalho foi apoiado por subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde (R01NS107318, R01AG073291, R01AG071820, 1135 RF1NS125592, K01AG056841, R21NS125559, R01NS107404, P01AI108545, R01AI144422), da Fundação Parkinson, da Maryland Stem Cell Research Foundation, da American Parkinson Disease Association, da Uehara Memorial Foundation, da JPB Foundation, da Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation e da Parkinson's Disease Foundation. Fonte: Neurosciencenews.
