A deterioração das células cerebrais na doença de Parkinson é retardada pelo bloqueio da proteína Bach1, mostra um estudo pré-clínico

25-OCT-2021 - A proteína Bach1 bloqueia a expressão de muitos genes envolvidos na proteção de neurônios e é altamente expressa na doença de Parkinson (DP). O bloqueio dessa proteína retardou a deterioração das células cerebrais em modelos pré-clínicos de DP.

IMAGEM: CÉLULAS CEREBRAIS PRODUZIDAS DE DOPAMINA (MARROM MANCHADO) FORAM PROTEGIDAS COM HPPE (PAINÉIS DIREITOS) EM MODELO DE DP À BASE DE NEUROTOXINA (MPTP; FUNDO) EM COMPARAÇÃO COM CÉLULAS DE CONTROLE DE VEÍCULOS (PAINÉIS ESQUERDOS). Veja mais

CRÉDITO: DR. BOBBY THOMAS, DA UNIVERSIDADE DE MÉDICA DA CAROLINA DO SUL.

A doença de Parkinson (DP) é o distúrbio neurodegenerativo do movimento mais comum, afetando mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo e mais de um milhão de americanos. Embora não haja cura para a DP, as terapias atuais se concentram no tratamento dos sintomas motores e não conseguem reverter, ou mesmo tratar, o dano neurológico subjacente. Em um novo estudo, pesquisadores da Medical University of South Carolina (MUSC) identificaram um novo papel para a proteína reguladora Bach1 na DP. Seus resultados, publicados em 25 de outubro no Proceedings of the National Academy of Sciences, mostraram que os níveis de Bach1 foram aumentados em cérebros afetados por DP pós-morte e que as células sem Bach1 foram protegidas dos danos que se acumulam na DP. Em colaboração com a vTv Therapeutics, eles identificaram um potente inibidor de Bach1, chamado HPPE, que protegia as células da inflamação e do acúmulo de estresse oxidativo tóxico quando administrado antes ou depois do início dos sintomas da doença.

"Esta é a primeira evidência de que o Bach1 é desregulado na doença de Parkinson", disse Bobby Thomas, Ph.D., professor de Pediatria na Faculdade de Medicina e da cadeira SmartState COEE Endowed Chair em Pediatric Neurotherapeutics.

Na DP, as células cerebrais que produzem o mensageiro químico dopamina começam a morrer à medida que a doença progride, resultando em tremores e outras perturbações da função motora. Além disso, à medida que envelhecemos, os neurônios acumulam danos por meio da inflamação e do acúmulo de estresse oxidativo tóxico.

Existem muitos genes que combatem essas vias destrutivas, muitos dos quais são controlados por duas proteínas-chave: Nrf2 e Bach1. O Nrf2 atua ativando a expressão de mais de 250 genes envolvidos na proteção da célula desses estressores. Por outro lado, o Bach1 impede que esses genes sejam ativados.

O laboratório de Thomas descobriu que os níveis de Bach1 estão aumentados em cérebros autopsiados de pacientes com DP, bem como em modelos de DP pré-clínicos baseados em toxinas, sugerindo que altos níveis de Bach1 podem contribuir para a fisiopatologia da DP. Para confirmar isso, os pesquisadores esgotaram o Bach1 em um modelo de camundongo DP e mostraram que os neurônios produtores de dopamina estavam protegidos de algumas das vias de estresse destrutivo.

Para determinar como a perda de Bach1 protegeu os neurônios do estresse acumulado, eles analisaram todo o genoma dos cérebros de camundongos com depleção de Bach1 e observaram quais genes foram ativados.

“O que descobrimos foi que o Bach1 não só reprime a expressão de genes protetores que estão sob o controle do Nrf2, mas também regula a expressão de muitos outros genes não regulados diretamente pelo Nrf2”, disse Thomas. “Portanto, há vantagens adicionais em inibir o Bach1, além de apenas ativar o Nrf2. O ideal é que você deseje um medicamento que iniba o Bach1 e também ative o Nrf2. ”

Para esse fim, Thomas fez parceria com a empresa vTv Therapeutics, sediada na Carolina do Norte, para desenvolver inibidores de Bach1. Usando sua plataforma de tecnologia de translação proprietária TTP, a vTv descobriu vários candidatos em potencial que foram validados por Thomas. O principal candidato, HPPE, funcionou como um inibidor de Bach1 superior em modelos in vitro. É importante ressaltar que o HPPE também foi um ativador potente de Nrf2.

Portanto, a intervenção farmacológica usando HPPE forneceu o benefício duplo de estabilizar Nrf2 e inibir Bach1. Mas como o HPPE funcionaria em um modelo de mouse PD pré-clínico?

A eficácia do HPPE foi testada em um modelo de camundongo PD baseado em neurotoxina. HPPE aliviou os sintomas de DP induzidos por toxinas quando administrado antes da indução da doença ou após o início dos sintomas da doença. Análises posteriores mostraram que o HPPE protege os neurônios das vias destrutivas ativando os genes antioxidantes e desativando os genes pró-inflamatórios.

Curiosamente, o HPPE funcionou melhor na proteção dos neurônios do que os atuais ativadores Nrf2 aprovados pela FDA, como o Tecfidera (fumarato de dimetila). Os ativadores atuais funcionam como eletrófilos - eles se ligam permanentemente e modificam as proteínas que podem levar à toxicidade celular ou à ativação do sistema imunológico - e têm muitos efeitos colaterais.

“O aspecto mais interessante do estudo é que o inibidor de Bach1 não é eletrófilo, então não funciona como os ativadores Nrf2 aprovados pela FDA”, disse Thomas. “Como resultado dessa diferença, espero que o HPPE não demonstre tantos efeitos colaterais”.

A interrupção de Bach1 e a ativação simultânea de Nrf2 fornecem claramente uma base forte para o uso de HPPE como um potencial terapêutico em DP. Mas várias perguntas permanecem sem resposta. Embora não tenha havido efeitos colaterais observados com o tratamento agudo usando HPPE no modelo de camundongo PD, um objetivo principal no futuro é determinar quais impactos, se houver, o uso de longo prazo de HPPE pode ter. Outra questão chave centra-se nos benefícios da modulação desta via em modelos mais crônicos de DP, outros tipos de células no cérebro e potencialmente outras demências.

“Essa via pode ser benéfica sempre que você tiver deficiências nas vias antiinflamatórias ou disfunções mitocondriais”, disse Thomas. “Acho que qualquer doença que tenha esse tipo de etiologia se beneficiaria com a modulação dessa via.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eurekalert.