Subproduto de medicamento contra o câncer pode ser um tratamento inexplorado para Parkinson

February 11, 2024 - Um novo estudo descobriu que um composto criado pela degradação de um medicamento contra o câncer pelo corpo tem propriedades terapêuticas. Quando combinado com o medicamento original, o subproduto produziu um efeito sinérgico para inibir as células cancerígenas da próstata; quando usado sozinho, reduziu o acúmulo de uma proteína tóxica no cérebro associada à doença de Parkinson.

Depois que os medicamentos são consumidos, eles são absorvidos e distribuídos por todo o corpo. Quando produzem o seu efeito terapêutico, são decompostos – metabolizados – por vários órgãos em subprodutos chamados metabolitos, compostos que são mais facilmente eliminados do corpo.

Os potenciais efeitos terapêuticos dos metabólitos das drogas são frequentemente ignorados, embora estejam presentes em altas concentrações no plasma e possam ser farmacologicamente ativos. No entanto, um novo estudo realizado pelo Conselho Nacional de Investigação espanhol (CSIC) descobriu que um metabolito produzido pela decomposição de um medicamento contra o cancro pode ter valor como agente terapêutico por si só.

O rucaparib, um medicamento utilizado para tratar cancros recorrentes do ovário, da mama e, mais recentemente, da próstata, é decomposto no seu principal metabolito, o M324, que pode ser detetado em diversas espécies, incluindo ratos e humanos. O M324 pode atingir concentrações plasmáticas mais elevadas em animais do que o medicamento original e pode entrar nas células tumorais; em humanos, a concentração plasmática do metabólito é de cerca de 40% da concentração do rucaparib.

Utilizando quatro abordagens computacionais diferentes, os investigadores caracterizaram de forma abrangente o perfil do M324, permitindo-lhes prever os potenciais “alvos fora” do rucaparib e do seu metabolito. Eles identificaram alvos que eram compartilhados pela dupla e aqueles que eram exclusivos de ambos.

Passando para experimentos em linhagens de células de laboratório para validar suas descobertas computacionais, os pesquisadores testaram se o M324 tinha propriedades anticancerígenas. Eles examinaram o rucaparib e uma versão sintetizada do M324 em um painel de 20 linhas celulares de câncer humano que incluíam câncer de próstata, mama, ovário e pâncreas. Em nove linhas celulares, a combinação do fármaco original e do seu metabolito aumentou mais a inibição das células cancerígenas do que a utilização de qualquer um dos compostos isoladamente. A maior diferença foi observada na linhagem celular de câncer de próstata, com uma diferença na inibição superior a 30%.

Tendo observado sinergia, mas não atividade independente, em modelos de linha celular de cancro da próstata, os investigadores questionaram-se se o metabolito poderia, por si só, ter atividade noutro contexto celular. Diferenciando os neurônios dopaminérgicos da doença de Parkinson das células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) obtidas de um paciente com a doença, eles trataram os neurônios com M324. Eles descobriram que o metabólito reduziu efetivamente o acúmulo de ⍺-sinucleína, uma proteína que, quando mal dobrada em agregados, causa neuroinflamação, neurodegeneração e morte celular. Tem sido ligado genética e neuropatologicamente à doença de Parkinson.

Os pesquisadores dizem que suas descobertas podem ter um impacto clínico significativo. Em primeiro lugar, o efeito sinérgico observado com o rucaparib e o M324 poderá ter impacto nos ensaios clínicos em fases avançadas do cancro da próstata, uma vez que a combinação de ambos pode ser vantajosa em comparação com outros medicamentos contra o cancro utilizados neste contexto. Também poderia ter implicações para a segurança e eficácia do medicamento e justifica mais pesquisas. Em relação ao Parkinson, o estudo mostrou que o metabólito é farmacologicamente ativo e tem potencial para ser reaproveitado, representando uma nova forma de tratar a doença.

“No geral, demonstramos que os metabólitos dos medicamentos podem ter uma polifarmacologia diferente dos seus medicamentos originais, destacando a importância de tornar os metabólitos dos medicamentos comercialmente disponíveis, incorporá-los em estudos pré-clínicos e caracterizá-los mais detalhadamente durante a descoberta e desenvolvimento de medicamentos para compreender de forma abrangente o efeito de medicamentos na clínica e adaptar melhor os medicamentos aos pacientes na medicina de precisão”, disseram os pesquisadores.

O estudo foi publicado na revista Cell Chemical Biology. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Newatlas. Leia mais Aqui.

UM MEDICAMENTO ANTI-CÂNCER ABRE UM NOVO CAMINHO PARA O TRATAMENTO DO PARKINSON

O Parkinson é uma doença em que os neurônios não produzem quantidades suficientes do neurotransmissor dopamina / iStock

090224 - Ao entrarem no organismo, as drogas, além de cumprirem sua função terapêutica, são transformadas bioquimicamente pela ação da maquinaria metabólica, processo que facilita sua expulsão. Essa biotransformação resulta no desaparecimento gradual do fármaco, que é convertido em seus metabólitos. Estes, por sua vez, podem atingir altas concentrações no organismo e também apresentar atividade biológica que pode ser diferente da do medicamento original. Ou seja, os metabólitos e o medicamento coexistem no organismo, podendo causar efeitos diferentes daqueles obtidos com as moléculas individuais. É o caso do Rucaparib, medicamento utilizado na quimioterapia para câncer de ovário, câncer de mama e, mais recentemente, câncer de próstata, e seu metabólito, a molécula M324. O rucaparib faz parte de um grupo de medicamentos desenvolvidos para tratar diversos tipos de câncer que apresentam alterações no reparo do DNA. Especificamente, são inibidores da enzima PARP1, envolvida justamente no processo de reparação de mutações no material genético.

Um estudo liderado pelos pesquisadores Albert A. Antolin, do programa Oncobell do Instituto de Pesquisa Biomédica Bellvitge (IDIBELL) e ProCure do Instituto Catalão de Oncologia (ICO), e Amadeu Llebaria, do Instituto de Química Avançada da Catalunha (IQAC- CSIC), demonstrou que o Rucaparib e o seu principal metabolito M324 apresentam atividades diferenciais. Publicado na revista Cell Chemical Biology, o artigo analisou o Rucaparib e o M324, fazendo uma previsão computacional da atividade do metabólito. O artigo descreve a síntese do M324 e seu ensaio biológico, demonstrando que o fármaco e seu metabólito possuem atividades diferenciadas e atuam sinergicamente em algumas linhagens celulares de câncer de próstata. E que, surpreendentemente, o M324 reduz o acúmulo da proteína α-sinucleína (um importante componente dos corpos de Lewy) em neurônios derivados de pacientes com Parkinson, uma doença neurodegenerativa caracterizada por um distúrbio do movimento, e na qual os neurônios não produzem quantidades suficientes de o neurotransmissor dopamina.

Especificamente, a sinergia demonstrada entre o Rucaparib e o M324 em linhas celulares de cancro da próstata poderá ter um impacto nos ensaios clínicos para fases avançadas deste tipo de cancro. Por outro lado, o facto de o M324 ser capaz de reduzir a acumulação anormal de α-sinucleína em neurónios derivados de células estaminais de um doente de Parkinson, realça o potencial terapêutico deste metabolito e a sua possível aplicação farmacológica para o tratamento desta doença neurodegenerativa. . Estes resultados foram obtidos graças à colaboração dos grupos IDIBELL e ICO liderados por Miquel Àngel Pujana e Álvaro Aytés, e do grupo de Antonella Consiglio, do IDIBELL e da UB.

Os pesquisadores usaram métodos computacionais e experimentais para caracterizar de forma abrangente, e pela primeira vez, a farmacologia da molécula M324. O primeiro autor do trabalho, Huabin Hu, fez uma previsão exaustiva da atividade diferencial da droga original e de seu produto, que se traduz em diferentes espectros do padrão de fosforilação das proteínas celulares. Carme Serra, do grupo MCS do IQAC-CSIC, sintetizou o metabólito M324, que permitiu a verificação experimental da predição computacional em ensaios biológicos e celulares. Os resultados obtidos poderão ter implicações para o tratamento clínico com Rucaparib e, por sua vez, abrir novas oportunidades para a descoberta de medicamentos.

Em resumo, o estudo aponta para uma nova perspectiva conceitual em farmacologia: aquela que considera o metabolismo dos medicamentos não como um processo indesejável que degrada e elimina a molécula terapêutica do corpo, mas sim como um processo que pode ter vantagens potenciais do ponto de vista terapêutico . Na verdade, o trabalho destaca a importância de caracterizar a atividade dos metabólitos dos medicamentos para compreender de forma abrangente a sua resposta clínica e aplicá-la na medicina de precisão. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Iqac.