25 DE JUNHO DE 2024 - Os anticorpos podem ser comparados a chaves, com antígenos como as fechaduras correspondentes. Cada anticorpo tem um formato único para se ajustar a um antígeno específico, assim como uma chave se encaixa em sua fechadura particular. A capacidade precisa de se ligar a proteínas causadoras de doenças torna os anticorpos inestimáveis para os pesquisadores que desenvolvem novos tratamentos.
Pontus Nordenfelt e Arman Izadi são pesquisadores da Universidade de Lund e designers de mais ou menos anticorpos. Em laboratório, eles desenvolveram anticorpos direcionados tanto para o SARS-CoV-2 quanto para bactérias estreptocócicas, de pacientes infectados com essas doenças. Seu objetivo é entender o que torna um anticorpo eficaz, possibilitando melhor proteção para o organismo.
Anticorpo geneticamente modificado
Um dos tipos mais cruciais e comuns de anticorpos é o IgG, que existe em quatro variantes. O caule (o pino no Y) determina o subgrupo do anticorpo e sinaliza o sistema imunológico ao encontrar substâncias estranhas. Um estudo publicado em abril de 2024 na Nature Communications descreveu um novo anticorpo híbrido criado pela combinação de partes de dois subgrupos de IgG.
"Se você quer melhorar a função dos anticorpos, é o tronco que podemos manipular com a engenharia genética, o que fizemos. Isso nos deu um anticorpo que não ocorre naturalmente no corpo", diz Izadi, doutoranda em medicina infecciosa na Universidade de Lund, que durante o estudo trabalhou como médica no Hospital Universitário de Skåne.
Mais forte nem sempre melhor?
Tradicionalmente, acredita-se que quanto mais forte um anticorpo se liga ao seu antígeno, mais eficaz ele é.
"No entanto, apesar de uma diminuição de 12 vezes na força de ligação, observamos uma melhora de cinco vezes na capacidade do anticorpo de ativar o sistema imunológico para eliminar bactérias estreptocócicas", diz Izadi.
Essa descoberta levanta a questão: um caule mais longo (chamado dobradiça) no anticorpo pode aumentar a mobilidade e, assim, melhorar sua capacidade de sinalização para as células imunológicas? Uma maneira de investigar isso é estudar o anticorpo em nível atômico, exigindo o uso de supercomputadores poderosos para cálculos complexos. Os pesquisadores colaboraram com colegas do Instituto Pasteur, na França, onde esse supercomputador está disponível.
"Um supercomputador levou dois meses para ver no nível atômico como os anticorpos se movem em 3D em relação ao antígeno da bactéria", diz Nordenfelt, professor associado de medicina infecciosa da Universidade de Lund, que lidera o grupo de pesquisa.
O melhor de dois mundos
O supercomputador confirmou as observações do laboratório: o anticorpo IgG recém-projetado não se liga tão fortemente, mas exibe funcionalidade aprimorada. O anticorpo com uma haste mais longa era significativamente mais móvel do que aquele com a ligação mais forte.
"Em seguida, testamos nossa hipótese usando engenharia genética para estender o subgrupo IgG1 original para o caule de IgG3 em comprimentos variados. A segunda versão híbrida mais longa demonstrou a melhor funcionalidade e mostrou forte ligação antigênica", diz Izadi.
Os pesquisadores examinaram o anticorpo em camundongos. "É preciso ter em mente que o modelo animal que usamos não significa necessariamente que ele funciona em humanos. No entanto, quando testamos a capacidade do anticorpo híbrido em relação aos outros dois anticorpos, apenas o anticorpo híbrido pode proteger os camundongos da doença. Temos o melhor dos dois mundos, uma boa ligação e uma boa função imunológica que leva a um efeito protetor", diz Nordenfelt.
Estamos demasiado fixados na vinculação?
Esse resultado paradoxal – que uma ligação mais fraca entre anticorpo e antígeno pode levar a uma função melhorada – levou os pesquisadores a reconsiderar seu foco. A comunidade de pesquisa está excessivamente fixada na força vinculante?
"Talvez devêssemos priorizar as funções dos anticorpos, mesmo que isso complique a pesquisa. Normalmente, a força de ligação é o foco principal, mas corremos o risco de ignorar muitos anticorpos potencialmente eficazes se os descartarmos apenas devido à ligação mais fraca", diz Nordenfelt. Fonte: Medicalxpress.
