Quebrando o ciclo de inflamação na doença de Parkinson

15 de julho de 2024 - Halia Therapeutics, NodThera e Gain Therapeutics têm como alvo processos neuroinflamatórios na esperança de modificar o curso da progressão do Parkinson.

Prevenir ou reverter a neuroinflamação pode ser a próxima fronteira clínica no tratamento da doença de Parkinson, de acordo com pesquisas recentes e especialistas familiarizados com a biologia do fenômeno.

Várias empresas biofarmacêuticas – incluindo NodThera, Halia Therapeutics, Gain Therapeutics e Olatec – estão com o objetivo de interromper o ciclo neuroinflamatório que contribui para o Parkinson.

A neuroinflamação também despertou o interesse dos pesquisadores do Alzheimer, com empresas como Vigil Neuroscience e Cerevance visando a proteína TREM2 e o gene KCNK13, respectivamente.

"Esta é uma das maneiras pelas quais o campo está se movendo agora", disse Alan Watt, presidente e diretor científico da NodThera. "O componente anti-inflamatório – não apenas no Parkinson, mas em todas essas doenças neurodegenerativas – está agora sendo reconhecido como um fator-chave da progressão."

O loop sem fim

Embora as pessoas pensem em grande parte na inflamação como a resposta protetora do corpo à infecção ou trauma, quando se trata de Parkinson, "o que nos interessa é quando a inflamação dá errado", disse Watt à BioSpace.

A inflamação crônica de baixo grau pode danificar os neurônios do cérebro e causar morte celular, explicou ele, acrescentando que a NodThera espera intervir e bloquear isso com terapia.

A inflamação crônica "desempenha um papel em quase todas as doenças crônicas que você pode pensar", concordou David Bearss, CEO da Halia Therapeutics.

NodThera e Halia estão entre as empresas que exploram candidatos a medicamentos que têm como alvo o inflamassoma NLRP3, um contribuinte para muitas doenças neurodegenerativas. O NLRP3 é uma espécie de primeiro respondedor que pode notificar o resto do corpo quando algo está errado no cérebro, desencadeando a microglia para estimular a resposta inflamatória para cuidar do problema, disse Bearss. No entanto, nem sempre existe um problema.

"Quando as células são ativadas e recrutadas para tentar encontrar algo, se não conseguem encontrar um problema, elas realmente criam o problema", explicou Bearss. "Eles vão dizer: 'Fui chamado para vir aqui por um motivo. Deve haver algo errado'".

Essa resposta então fica presa em um ciclo, tornando-se mais forte com o tempo e levando a condições neurodegenerativas, disse ele. "Nos últimos 10 anos, começamos a perceber que a sinalização inflamatória crônica no cérebro impulsiona condições [neurodegenerativas]. Não há nada de bom que aconteça quando você tem inflamação no cérebro."

Quebrando o ciclo inflamatório

Halia está investigando um inibidor NEK7/NLRP3 que poderia quebrar o ciclo inflamatório crônico. NEK7 é uma proteína envolvida na montagem do inflamassoma NLRP3 que desencadeia a inflamação crônica. Estudos de fase I mostraram que este candidato a droga poderia impedir a montagem do inflamassoma e ajudar a desmontar os complexos de inflamassoma totalmente formados na doença de Parkinson.

Ao encerrar esse processo, a progressão da doença poderia ser interrompida – e talvez até revertida, disse Bearss. "Estamos muito encorajados pela ideia de que eliminar essa sinalização crônica pode ser capaz de não apenas parar a progressão da doença, mas até mesmo permitir que o cérebro comece a se reparar."

Parar o NLRP3 e a disfunção microglial também é o objetivo da NodThera, que relatou os resultados da Fase II de seu inibidor NLRP3 em março. Pacientes em todos os estágios da doença de Parkinson receberam a droga por 28 dias; amostras de sangue e líquido cefalorraquidiano colhidas no dia 28 mostraram os níveis químicos inflamatórios muito abaixo dos do dia 1 – perto dos de adultos idosos saudáveis sem doença de Parkinson. Reduções também foram observadas nos marcadores neurodegenerativos, cadeia leve de neurofilamentos e TREM2 solúvel.

Bearss e Watt observaram que mais pesquisas são necessárias para determinar se qualquer uma das drogas pode reverter os sintomas motores do Parkinson. A próxima ambição da NodThera é outro estudo de Fase II para rastrear sintomas motores por seis meses. "No mínimo, esperamos estar em uma espécie de progressão lenta. Na melhor das hipóteses, você adoraria estar em uma progressão de espera – ou até mesmo ver algum tipo de neurorregeneração realmente acontecendo e melhorar a sintomatologia", disse Watt.

Bearss enfatizou o potencial de quebrar o ciclo neuroinflamatório. "Há dados saindo agora que se... você pode quebrar esse ciclo, nosso corpo e nosso cérebro têm uma maneira de se reparar que acho que ainda não entendemos completamente", disse ele.

Visando GBA1 na doença de Parkinson

Outra maneira de possivelmente parar a neuroinflamação na doença de Parkinson é visando uma enzima lisossomal chamada glucocerebrosidase (GCase). A versão disfuncional dessa enzima é resultado de mutações no gene GBA1, que é o principal fator de risco genético para o desenvolvimento de Parkinson, de acordo com Joanne Taylor, vice-presidente sênior de pesquisa da Gain Therapeutics. A Gain está desenvolvendo o GT-02287, um modulador de proteína alostérica que restaura a função da GCase.

"Mostramos em vários modelos pré-clínicos da doença de Parkinson que, visando a GCase e corrigindo sua função com o GT-02287, podemos abordar muitas das características fisiopatológicas a jusante vistas na doença de Parkinson GBA1", disse Taylor à BioSpace por e-mail.

Modificação da doença é o futuro

Modificar o curso da doença em vez de tratar os sintomas é o futuro do tratamento do Parkinson, concordaram os pesquisadores.

"Se você olhar para o mercado de Parkinson agora, não há terapias modificadoras de doenças", disse Watt. "Tudo está lá para tratar os sintomas. Eles aumentam a dopamina e trazem alívio para as pessoas, e isso é certamente um alívio. Mas o que eles não fazem é mudar o curso da doença."

A abordagem modificadora da doença poderia se estender ao tratamento de pacientes antes que a doença se apresentasse, previu Taylor. "À medida que continuamos a entender cada vez mais sobre os mecanismos moleculares subjacentes ao processo da doença, somos capazes de visar esses mecanismos específicos... O sonho é poder eventualmente tratar futuros pacientes antes que a doença se manifeste para que os pacientes nunca desenvolvam as características clínicas que associamos à doença." Fonte: Biospace.

FDA favorece ensaio de Fase 2 de ZYIL1 oral em pacientes de Parkinson

A terapia potencial visa combater a inflamação cerebral e proteger as células nervosas

December 20, 2023 - A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA deu luz verde à Zydus Lifesciences para conduzir um ensaio de Fase 2 do ZYIL1, um inibidor oral de NLRP3 – uma proteína que está ligada à inflamação cerebral, ou neuroinflamação – em pessoas com doença de Parkinson.

O ensaio avaliará a segurança e tolerabilidade do ZYIL1, bem como sua farmacocinética e farmacodinâmica, em pacientes. A farmacocinética refere-se ao movimento de um medicamento para dentro, através e para fora do corpo, enquanto a farmacodinâmica analisa os efeitos de um composto no corpo.

“Nossa equipe está desenvolvendo uma nova abordagem modificadora da doença através da inibição da ativação do inflamassoma NLRP3 com ZYIL1, o que poderia potencialmente reduzir a neuroinflamação e a neurodegeneração em pacientes que sofrem da doença de Parkinson”, disse Pankaj R. Patel, presidente da Zydus, em um comunicado. comunicado de imprensa da empresa.

O ensaio clínico de ZYIL1 em Parkinson segue um em andamento em pacientes com ELA

A proteína NLRP3 funciona como um sensor dentro das células para uma ampla gama de sinais de perigo, incluindo patógenos e outros agentes nocivos. Uma vez detectada uma ameaça, ela desencadeia a formação de um inflamassoma, um complexo molecular envolvido em respostas inflamatórias.

Embora isto seja fundamental para o sistema imunitário se defender contra ameaças, a sobreactivação da proteína NLRP3 pode levar à inflamação cerebral em pessoas com doenças como Parkinson, Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica (ELA).

Zydus relata que sua terapia experimental entrou no cérebro e no líquido cefalorraquidiano (o líquido que envolve o cérebro e a medula espinhal) em estudos pré-clínicos em camundongos, ratos e primatas não humanos.

Sua eficácia no direcionamento da proteína NLRP3 e na supressão da inflamação também foi validada em modelos pré-clínicos de neuroinflamação e doença de Parkinson, observou a empresa, com segurança razoável demonstrada.

Dois ensaios de Fase 1 realizados na Índia testaram a segurança e tolerabilidade do ZYIL1 administrado em doses únicas (NCT04731324) e múltiplas (NCT04972188) em um total de 48 adultos saudáveis.

Os resultados destes estudos mostraram que ZYIL1 foi bem tolerado até uma dose única de 400 mg e em doses múltiplas de até 100 mg, tomadas duas vezes ao dia durante 14 dias.

A terapia candidata está atualmente sendo avaliada em um ensaio de Fase 2 (NCT05981040) em pessoas com ELA. O ensaio, em curso num único local na Índia, está actualmente a recrutar pacientes adultos elegíveis.

ZYIL1 também mostrou boa segurança e tolerabilidade em um pequeno estudo de prova de conceito de Fase 2 (NCT05186051) em pacientes com uma condição inflamatória hereditária rara chamada síndrome periódica associada à criopirina, tratados com cápsulas de 50 mg duas vezes ao dia durante sete dias.

O tratamento potencial recebeu o status de medicamento órfão nos EUA para esta síndrome, uma designação que visa incentivar o desenvolvimento de terapia para doenças raras e graves por meio de benefícios como sete anos de exclusividade de mercado e isenção de taxas de inscrição na FDA. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson News Today.

Conjuntos de α-sinucleína derivados da doença de Parkinson combinados com sinais inflamatórios de tipo crônico promovem um fenótipo microglial neurotóxico

December 09, 2023 - Resumo

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo comum relacionado à idade, caracterizado pela agregação de α-sinucleína (αSYN) formando inclusões intraneuronais denominadas patologia de Lewy. Evidências crescentes sugerem que os agregados αSYN liberados pelos neurônios podem ser centrais para a ativação microglial, que por sua vez monta e orquestra processos neuroinflamatórios potencialmente prejudiciais aos neurônios. Portanto, compreender os mecanismos que impulsionam a ativação, polarização e função das células microgliais na DP pode ter importantes implicações terapêuticas. Aqui, utilizando microglia primária, investigamos o potencial inflamatório de fibrilas αSYN puras derivadas de pacientes com DP. Exploramos e caracterizamos ainda as respostas das células microgliais a uma estimulação inflamatória de tipo crônico combinando fibrilas αSYN derivadas de pacientes com DP (FPD), fator de necrose tumoral-α (TNFα) e prostaglandina E2 (PGE2) (TPFPD). Mostramos que a FPD possui uma potência inflamatória mais forte do que as fibrilas αSYN puras geradas de novo. Quando combinado com TNFα e PGE2, o FPD polariza a microglia em direção a um fenótipo funcional específico que se afasta das células tratadas com FPD e apresenta menor citocina inflamatória e maior liberação de glutamato. Enquanto estudos metabolômicos mostraram que a micróglia exposta ao TPFPD estava intimamente relacionada às células pró-inflamatórias M1 classicamente ativadas, notavelmente com interrupção semelhante do ciclo do ácido tricarboxílico, a análise transcriptômica revelou que a micróglia ativada pelo TPFPD assume uma assinatura molecular única, destacando a regulação positiva de genes envolvidos nos metabolismos da glutationa e do ferro. . Em particular, a regulação positiva específica de TPFPD de Slc7a11 (que codifica o antiportador cistina-glutamato xCT) foi consistente com o aumento da resposta do glutamato e da atividade citotóxica dessas células em relação aos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo in vitro. Juntos, esses dados ampliam ainda mais a relação estrutura-patológica dos polimorfos fibrilares αSYN com suas propriedades imunológicas inatas e demonstram que as fibrilas αSYN derivadas de PD, TNFα e PGE2 atuam em conjunto para impulsionar a ativação de células microgliais em direção a um tipo inflamatório crônico específico e altamente neurotóxico. fenótipo caracterizado por liberação robusta de glutamato e retenção de ferro. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Biorxiv.

A inflamação é uma característica precoce da doença de Parkinson

May 29, 2023 - Inflammation is an early feature of Parkinson's disease.

Novas descobertas sobre eletrodos cerebrais podem melhorar o DBS no Parkinson

Descobriu-se que eletrodos implantados desencadeiam inflamação e dano celular

April 24, 2023 - A implantação de eletrodos no cérebro desencadeia a inflamação ativando um grupo de proteínas de sinalização imunológica chamadas inflamassoma – que detecta a infecção e, por sua vez, provoca uma forte resposta inflamatória, mostra um novo estudo.

Essas descobertas podem abrir novos caminhos para melhorar a estimulação cerebral profunda, um tipo de terapia usada na doença de Parkinson e outros distúrbios neurológicos para aliviar os sintomas dos pacientes.

“Descobrir múltiplos mediadores que contribuem para a neuroinflamação irá construir uma maior compreensão da intrincada resposta imune após a inserção [do eletrodo], bem como servir para revelar potenciais alvos terapêuticos para minimizar a neuroinflamação”, escreveram os pesquisadores.

O estudo, “Ativação de inflamassomas e seus efeitos na neuroinflamação na interface microeletrodo-tecido em implantes intracorticais”, foi publicado na Biomaterials.

Investigando os mecanismos dos eletrodos implantados no cérebro
O trabalho foi liderado por uma equipe de pesquisadores que incluiu vários membros do conselho científico da ZyVersa Therapeutics. A empresa sediada nos Estados Unidos está desenvolvendo uma terapia experimental que visa bloquear a ativação do inflamassoma.

“A pesquisa publicada na Biomaterials fornece suporte adicional para o potencial terapêutico do anticorpo monoclonal inibidor ASC patenteado da ZyVersa, IC 100, em lesões e doenças neurológicas”, indicou Stephen C. Glover, cofundador, presidente, CEO e presidente da ZyVersa, disse em um comunicado de imprensa da empresa.

Glover acrescentou que os primeiros estudos com a terapia experimental “demonstraram atividade inflamatória reduzida e/ou melhores resultados em dois modelos diferentes de lesão cerebral, lesão da medula espinhal, inflamação relacionada à idade, doença de Alzheimer e esclerose múltipla”.

Conhecida como DBS, a estimulação cerebral profunda é um tratamento cirúrgico que envolve a implantação de eletrodos no cérebro, que podem fornecer estimulação elétrica a regiões específicas do cérebro. A terapia demonstrou ser eficaz em certos pacientes para aliviar alguns sintomas de Parkinson e outros distúrbios neurológicos.

“A estimulação cerebral profunda é uma importante opção terapêutica para ajudar a manter a qualidade de vida em pacientes com distúrbios do movimento cujos sintomas não são efetivamente controlados por medicamentos”, disse Abhishek Prasad, PhD, professor de engenharia biomédica na University of Miami Miller School of Medicine e co-autor do estudo.

Embora o DBS possa ser uma opção de tratamento eficaz, os eletrodos implantados no cérebro não duram muito. Isso se deve, em parte, à inflamação causada pelos eletrodos no tecido cerebral circundante, que danifica o material do eletrodo.

Mas os mecanismos moleculares exatos de como os eletrodos implantados no cérebro desencadeiam a inflamação não são totalmente compreendidos. Agora, uma equipe de cientistas realizou uma série de experimentos em ratos para investigar se o inflamassoma pode desempenhar um papel.

Os inflamassomas são complexos de proteínas que as células usam para detectar sinais de dano ou infecção. Quando esses sinais de perigo são detectados, o inflamassoma é ativado para desencadear uma poderosa resposta inflamatória.

Os resultados mostraram que os níveis de proteínas do inflamassoma aumentam substancialmente dentro de alguns dias após a implantação do eletrodo. Vários mediadores importantes do inflamassoma, como NLRP1 e NLRP3, ainda estavam em níveis elevados um mês após a implantação, o último ponto de tempo avaliado neste estudo.

“Essas descobertas fornecem forte suporte de que as moléculas do sensor do inflamassoma estão presentes logo após a implantação [do eletrodo] e permanecem elevadas para causar neuroinflamação sustentada mediada pelo inflamassoma”, escreveram os pesquisadores.

A pesquisa publicada na Biomaterials fornece suporte adicional para o potencial terapêutico do anticorpo monoclonal inibidor ASC do ZyVersa, IC 100, em lesões e doenças neurológicas.

A ativação do inflamassoma levou ao aumento da produção das poderosas moléculas sinalizadoras pró-inflamatórias IL-1beta e IL-18, e também ativou a piroptose.

Piroptose, das palavras gregas para “morte ardente”, é uma forma de morte celular inflamatória programada. Especificamente, quando uma célula sofre piroptose, a célula se mata ao mesmo tempo em que libera moléculas de sinalização pró-inflamatórias.

Isso pode ser eficaz para lidar com lesões agudas, porque uma célula danificada pode se despachar ao mesmo tempo em que soa o alarme para o resto do corpo. No entanto, com um eletrodo implantado, o processo é continuamente ativado, o que pode levar a um processo inflamatório prejudicial. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons NewsToday.

Sargramostim em baixa dose mostra promessa em um pequeno teste inicial

MAY 24, 2021 - O tratamento com uma dose baixa do medicamento imunomodulador sargramostim foi bem tolerado e aliviou os sintomas motores em um pequeno ensaio clínico de pessoas com doença de Parkinson.

Os resultados “fornecem a base para avaliações em maior escala para determinar a eficácia clínica de um regime reduzido de sargramostim na população [de Parkinson]”, de acordo com os pesquisadores.

Com base nos resultados, a Partner Therapeutics, que comercializa sargramostim sob a marca Leukine, está planejando buscar aprovação regulatória para testes clínicos adicionais de sargramostim para Parkinson.

As descobertas foram publicadas no EBioMedicine do The Lancet, no estudo "Segurança, tolerabilidade e perfil de biomarcador imunológico para o tratamento com sargramostim de um ano da doença de Parkinson".

Um dos processos biológicos que se acredita ser o causador da doença de Parkinson é a inflamação anormal no cérebro. Como tal, os tratamentos que reduzem a inflamação atípica têm atraído interesse por seu potencial na doença de Parkinson.

Sargramostim é uma versão feita em laboratório do fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Essa proteína sinalizadora ajuda a coordenar a atividade de várias células do sistema imunológico; De particular relevância, GM-CSF é conhecido por promover a atividade de células T reguladoras, ou Tregs, que podem reduzir a inflamação.

Nos EUA, o sargramostim é aprovado como um tratamento para certas condições em que é benéfico ter diminuído a inflamação, incluindo algumas infecções e certas situações relacionadas a transplantes de órgãos.

Em um estudo anterior, os pacientes com Parkinson receberam uma alta dose da terapia - 6 microgramas (ug) / kg / dia - e os resultados indicaram que o tratamento melhorou a função motora. No entanto, esta dosagem de tratamento também foi associada a eventos adversos, incluindo reações no local da injeção, dor óssea e reações inflamatórias.

Esses resultados levaram os pesquisadores do Centro Médico da Universidade de Nebraska (UNMC) a realizar um ensaio clínico (NCT03790670) para testar se uma dose mais baixa poderia diminuir a extensão dos eventos adversos.

No ensaio, cinco pessoas com Parkinson foram tratadas com sargramostim em uma dose de 3 ug / kg / dia por cinco dias, seguido por um "período de descanso" de dois dias. Este ciclo continuou por um ano. Todos os participantes do ensaio eram homens caucasianos, 57-69 anos de idade, que haviam sido diagnosticados com Parkinson por três a 15 anos.

Embora os resultados apresentados neste estudo digam respeito apenas aos primeiros cinco pacientes e a um ano de tratamento, o estudo foi estendido para dois anos e o tamanho do estudo foi expandido para 10 pacientes após solicitações de pacientes e investigadores.

Os participantes foram submetidos a avaliações regulares dos sintomas relacionados ao Parkinson, bem como avaliações de segurança.

Os resultados mostraram que a dosagem reduzida de sargramostim foi geralmente bem tolerada. Todos os participantes relataram pelo menos alguns eventos adversos, sendo os mais comuns contagens elevadas de células imunológicas, reações no local da injeção, quedas que levaram a lesões e problemas digestivos como náuseas. Não houve eventos adversos graves considerados relacionados ao tratamento.

Ao comparar o perfil de segurança neste estudo com o anterior (onde os participantes receberam 6 ug / kg / dia), os pesquisadores descobriram que os participantes que receberam a dosagem mais baixa experimentaram eventos adversos menos frequentes e menos graves. Especificamente, os indivíduos que receberam a dosagem mais baixa “experimentaram menos reações no local da injeção e erupções cutâneas, menos dor no peito, parte superior do tronco, parte inferior do tronco e extremidades e menos coceira, dor muscular e fraqueza”, escreveram os pesquisadores.

Ao longo do estudo, três dos cinco participantes experimentaram um abrandamento dos sintomas motores, conforme avaliado pela Movement Disorder Society - Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parte III. Os escores de gravidade dos sintomas dos outros participantes não mudaram substancialmente ao longo do tratamento.

As análises estatísticas indicaram que contagens mais altas de células Treg, como resultado do tratamento com sargramostim, foram associadas a maiores benefícios relacionados aos sintomas motores do tratamento. Esta descoberta “ajuda a apoiar a ideia de utilizar Tregs como um alvo terapêutico”, escreveram os pesquisadores.

Eles observaram que o estudo é limitado por seu pequeno tamanho e população de pacientes homogênea, bem como pela falta de um grupo de placebo.

"Pesquisas adicionais são necessárias em um estudo clínico maior antes que conclusões definitivas possam ser feitas sobre a eficácia do medicamento", disse Howard Gendelman, MD, da UNMC e co-autor do estudo, em um comunicado à imprensa.

A Partner Therapeutics está planejando enviar um pedido de novo medicamento experimental (IND) aos EUA. Food and Drug Administration para sargramostim como um tratamento para Parkinson, solicitando permissão regulatória para iniciar os testes clínicos do medicamento para esta indicação.

"Nossa próxima etapa é enviar um IND para a doença de Parkinson e, em seguida, iniciar um estudo multicêntrico de Fase II, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para confirmar esses resultados em uma população maior de pacientes", disse John McManus, chefe de negócios oficial da Partner. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

Anticorpos experimentais para Parkinson e Alzheimer podem causar inflamação prejudicial

Cientistas da Scripps Research encontraram evidências de que os tratamentos com anticorpos em testes clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória que corrói seus efeitos positivos. Na foto: neurônios dopaminérgicos em vermelho e microglia em verde. Crédito: Laboratório Lipton, Scripps Research

APRIL 18, 2021 - Os cientistas encontraram evidências de que os tratamentos baseados em anticorpos em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória nas células imunológicas do cérebro humano, corroendo seus efeitos positivos.

Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research fez uma descoberta sugerindo que as terapias experimentais com anticorpos para Parkinson e Alzheimer têm um efeito adverso não intencional - inflamação do cérebro - que pode ter de ser combatido para que esses tratamentos funcionem como pretendido.

Tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais alvo de Parkinson da proteína alfa-sinucleína, enquanto tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais alvo de proteína amilóide beta de Alzheimer. Apesar dos resultados promissores em ratos, esses tratamentos potenciais até agora não tiveram muito sucesso em ensaios clínicos.

"Nossas descobertas fornecem uma possível explicação de por que os tratamentos com anticorpos ainda não tiveram sucesso contra doenças neurodegenerativas", diz o co-autor sênior do estudo Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair no Departamento de Medicina Molecular e co-diretor fundador da o Neurodegeneration New Medicines Center da Scripps Research.

Lipton, também neurologista clínico, diz que o estudo marca a primeira vez que os pesquisadores examinaram a inflamação cerebral induzida por anticorpos em um contexto humano. Pesquisas anteriores foram conduzidas em cérebros de camundongos, enquanto o estudo atual usou células cerebrais humanas.

O estudo aparecerá nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América durante a semana de 29 de março.

Uma abordagem que pode precisar de ajustes
Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, afetam mais de 6 milhões de americanos. Essas doenças geralmente apresentam a disseminação de grupos de proteínas anormais no cérebro, com diferentes combinações de proteínas predominando em diferentes distúrbios.

Uma estratégia óbvia de tratamento, que as empresas farmacêuticas começaram a adotar na década de 1990, é injetar anticorpos que visam e eliminam especificamente esses aglomerados de proteínas, também chamados de agregados.

Os agregados incluem não apenas os grandes aglomerados que os patologistas observam nos cérebros dos pacientes na autópsia, mas também os aglomerados muito menores e mais difíceis de detectar, chamados oligômeros, que agora são amplamente considerados os mais prejudiciais ao cérebro.

Exatamente como esses aglomerados de proteínas danificam as células cerebrais é uma área de investigação ativa, mas a inflamação é um provável fator contribuinte. Na doença de Alzheimer, por exemplo, os oligômeros de beta amilóide são conhecidos por mudar as células do sistema imunológico do cérebro, chamadas microglia, para um estado inflamatório no qual podem danificar ou matar neurônios saudáveis ​​próximos.

Descoberta surpresa
Lipton e colegas estavam estudando a capacidade dos oligômeros da alfa-sinucleína de desencadear esse estado inflamatório quando encontraram uma descoberta surpreendente: enquanto os oligômeros por conta própria desencadeavam a inflamação na microglia derivada de células-tronco humanas, a adição de anticorpos terapêuticos tornava essa inflamação pior, não melhor. A equipe rastreou esse efeito não aos anticorpos em si, mas aos complexos formados com anticorpos e seus alvos de alfa-sinucleína.

Os agregados de beta amilóide frequentemente coexistem com os agregados de alfa sinucleína vistos nos cérebros de Parkinson, assim como a alfa sinucleína costuma coexistir com a beta amilóide nos cérebros de Alzheimer.

No estudo, os pesquisadores adicionaram oligômeros beta-amilóides à sua mistura, imitando o que aconteceria em um caso clínico, e descobriram que isso piorava a inflamação. A adição de anticorpos beta anti-amilóide piorou ainda mais. Eles descobriram que tanto os anticorpos alfa-sinucleína quanto os anticorpos beta-amilóide pioravam a inflamação quando atingiam com sucesso seus alvos oligoméricos.

Lipton observa que praticamente todos os estudos anteriores sobre os efeitos dos tratamentos experimentais com anticorpos foram feitos com microglia de camundongo, enquanto os principais experimentos neste estudo foram feitos com microglia de origem humana - em culturas de células ou transplantadas para cérebros de camundongos cujo sistema imunológico tinha foi projetado para acomodar a microglia humana.

“Vemos essa inflamação na microglia humana, mas não na microglia de camundongo e, portanto, esse efeito inflamatório maciço pode ter sido esquecido no passado”, diz Lipton.

A inflamação microglial do tipo observado no estudo, acrescenta ele, poderia reverter qualquer benefício do tratamento com anticorpos em um paciente sem ser clinicamente óbvio.

Lipton diz que ele e seus colegas desenvolveram recentemente uma droga experimental que pode ser capaz de combater essa inflamação e, assim, restaurar qualquer benefício do tratamento com anticorpos no cérebro humano. Eles estão trabalhando ativamente nisso agora. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Scitechdaily.

Anticorpos experimentais para Parkinson, Alzheimer podem causar inflamação prejudicial

Os cientistas encontraram evidências de que os tratamentos baseados em anticorpos em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória nas células imunológicas do cérebro humano, corroendo seus efeitos positivos.

IMAGEM: Cientistas da Scripps Research encontraram evidências de que os tratamentos com anticorpos em testes clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória que corrói seus efeitos positivos. Na foto: neurônios dopaminérgicos em vermelho e microglia em verde.

CRÉDITO

Laboratório Lipton, Scripps Research

RESTRIÇÕES DE USO

Nenhum

29-MAR-2021 - LA JOLLA, CA - Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research fez uma descoberta sugerindo que as terapias experimentais com anticorpos para Parkinson e Alzheimer têm um efeito adverso não intencional - inflamação do cérebro - que pode ter que ser combatido se esses tratamentos funcionarem conforme o pretendido.

Os tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais do alvo de Parkinson da proteína alfa-sinucleína, enquanto os tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais do alvo de Alzheimer da proteína beta amilóide. Apesar dos resultados promissores em ratos, esses tratamentos potenciais até agora não tiveram muito sucesso em ensaios clínicos.

"Nossas descobertas fornecem uma possível explicação para por que os tratamentos com anticorpos ainda não tiveram sucesso contra doenças neurodegenerativas", diz o co-autor sênior do estudo Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair no Departamento de Medicina Molecular e co-diretor fundador da o Neurodegeneration New Medicines Center da Scripps Research.

Lipton, também neurologista clínico, diz que o estudo marca a primeira vez que os pesquisadores examinaram a inflamação cerebral induzida por anticorpos em um contexto humano. Pesquisas anteriores foram conduzidas em cérebros de camundongos, enquanto o estudo atual usou células cerebrais humanas.

O estudo aparecerá nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América durante a semana de 29 de março.

Uma abordagem que pode precisar de ajustes

Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, afetam mais de 6 milhões de americanos. Essas doenças geralmente apresentam a propagação de grupos de proteínas anormais no cérebro, com diferentes combinações de proteínas predominando em diferentes distúrbios.

Uma estratégia óbvia de tratamento, que as empresas farmacêuticas começaram a adotar na década de 1990, é injetar anticorpos que visam e eliminam especificamente esses aglomerados de proteínas, também chamados de agregados.

Os agregados incluem não apenas os grandes aglomerados que os patologistas observam nos cérebros dos pacientes na autópsia, mas também os aglomerados muito menores e mais difíceis de detectar, chamados oligômeros, que agora são amplamente considerados os mais prejudiciais ao cérebro.

Exatamente como esses aglomerados de proteínas danificam as células cerebrais é uma área de investigação ativa, mas a inflamação é um provável fator contribuinte. No Alzheimer, por exemplo, os oligômeros beta-amilóides são conhecidos por mudar as células do sistema imunológico do cérebro, chamadas microglia, para um estado inflamatório no qual podem danificar ou matar neurônios saudáveis ​​próximos.

Descoberta surpresa

Lipton e colegas estavam estudando a capacidade dos oligômeros da alfa-sinucleína de desencadear esse estado inflamatório quando encontraram uma descoberta surpreendente: enquanto os oligômeros por conta própria desencadeavam a inflamação na microglia derivada de células-tronco humanas, adicionar anticorpos terapêuticos piorou a inflamação, não melhorou. A equipe rastreou esse efeito não aos anticorpos em si, mas aos complexos formados com anticorpos e seus alvos de alfa-sinucleína.

Os agregados de beta amilóide frequentemente coexistem com os agregados de alfa-sinucleína vistos nos cérebros de Parkinson, assim como a alfa-sinucleína costuma coexistir com a beta amilóide nos cérebros de Alzheimer.

No estudo, os pesquisadores adicionaram oligômeros beta-amilóides à sua mistura, imitando o que aconteceria em um caso clínico, e descobriram que isso piorava a inflamação. A adição de anticorpos beta anti-amilóide piorou ainda mais. Eles descobriram que tanto os anticorpos alfa-sinucleína quanto os anticorpos beta-amilóide pioravam a inflamação quando atingiam com sucesso seus alvos oligoméricos.

Lipton observa que praticamente todos os estudos anteriores sobre os efeitos dos tratamentos experimentais com anticorpos foram feitos com microglia de camundongo, enquanto os principais experimentos neste estudo foram feitos com microglia de origem humana - em culturas de células ou transplantadas para o cérebro de camundongos cujo sistema imunológico foi projetado para acomodar a microglia humana.

"Vemos essa inflamação na microglia humana, mas não na microglia de camundongo e, portanto, esse efeito inflamatório massivo pode ter sido esquecido no passado", diz Lipton.

A inflamação microglial do tipo observado no estudo, acrescenta ele, poderia reverter qualquer benefício do tratamento com anticorpos em um paciente sem ser clinicamente óbvio.

Lipton diz que ele e seus colegas desenvolveram recentemente um medicamento experimental que pode ser capaz de combater essa inflamação e, assim, restaurar qualquer benefício do tratamento com anticorpos no cérebro humano. Eles estão trabalhando ativamente nisso agora. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eurekalert. Veja mais aqui: Experimental Antibodies for Parkinson’s and Alzheimer’s May Cause Harmful Inflammation, e aqui: Experimental Antibodies against Parkinson’s and Alzheimer’s May Trigger Brain Inflammation.

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Novo estudo destaca ligações entre inflamação e doença de Parkinson

 October 14, 2020 - New study highlights links between inflammation and Parkinson's disease.

Os pesquisadores estabeleceram uma associação entre inflamação e mutações genéticas específicas em pacientes com Parkinson. O estudo destaca dois biomarcadores que podem ser usados para avaliar o estado e a progressão da doença de Parkinson. Os resultados também sugerem que direcionar o sistema imunológico com medicamentos antiinflamatórios tem o potencial de influenciar o curso da doença, pelo menos em um subconjunto de pacientes.

Inflamação do cérebro na doença de Parkinson, foco de concessão de $ 3,2 milhões

 October 6, 2020 - Brain inflammation in Parkinson’s disease focus of $3.2 million grant.

Efeitos do método anestésico na resposta inflamatória em pacientes com doença de Parkinson: um estudo controlado randomizado

01 August 2020 - Effects of anesthetic method on inflammatory response in patients with Parkinson’s disease: a randomized controlled study.

A inflamação periférica exacerba a toxicidade e a neuropatologia da α-sinucleína nos modelos de Parkinson

22 July 2020 - Peripheral inflammation exacerbates α‐synuclein toxicity and neuropathology in Parkinson's models.

... Conclusões
O bom gerenciamento da inflamação periférica e central pode oferecer uma abordagem terapêutica promissora para prevenir ou retardar alguns aspectos comportamentais nas α-sinucleinopatias....

Estimulação Cerebral Profunda Pode Aumentar os Níveis de Fatores Inflamatórios na Doença de Parkinson, Estudo Sugere

JUNE 26, 2018 - A estimulação cerebral profunda (DBS) pode aumentar os níveis de hepcidina - um hormônio associado ao acúmulo de ferro e inflamação no cérebro - em pacientes com doença de Parkinson, de acordo com um pequeno estudo polonês.

O estudo, "Níveis séricos mais elevados de pró-hepcidina em pacientes com doença de Parkinson tratados com estimulação cerebral profunda", foi publicado na revista Neuroscience Letters.

À medida que as pessoas envelhecem, o ferro se acumula em várias regiões do cérebro e células, incluindo a microglia (células do sistema imunológico do cérebro) e os astrócitos (células que regulam a comunicação e a sobrevivência das células nervosas).

O aumento do acúmulo de ferro, bem como a inflamação do cérebro, está associado ao estresse oxidativo e ao dano celular e é observado em vários distúrbios neurodegenerativos, como Parkinson e Alzheimer.

A hepcidina, um hormônio regulador do balanço de ferro, suprime a ferroportina (FPN1) - a proteína que transporta o ferro para fora das células - e leva ao acúmulo de ferro celular.

Como a inflamação pode induzir a produção de hepcidina, esse hormônio pode ser um elo entre a inflamação cerebral e o dano oxidativo induzido pelo ferro, ambos envolvidos na neurodegeneração em pacientes com Parkinson.

Pesquisadores na Polônia avaliaram os níveis de pró-hepcidina - o precursor da hepcidina - em pacientes com Parkinson tratados apenas com medicação, naqueles que, além de medicação, também receberam DBS, e em pessoas saudáveis ​​(controles).

DBS - estimulação de alta frequência em áreas estratégicas do cérebro através de fios finos implantados cirurgicamente no cérebro - é uma estratégia de tratamento para pessoas com doença de Parkinson avançada, cujos problemas motores não melhoram com a medicação.

Vários estudos demonstraram que a DBS reduz os sintomas motores, bem como a dose diária necessária de medicação, e melhora a qualidade de vida dos pacientes.

Amostras de sangue foram coletadas de 52 pessoas com doença de Parkinson (25 mulheres e 27 homens) com média de idade de 56 anos e 31 indivíduos saudáveis ​​(15 mulheres e 16 homens) sem história de distúrbios neurodegenerativos na família e idade média de 58 anos.

Entre os pacientes com Parkinson, 37 haviam sido tratados apenas com medicação - levodopa (L-DOPA) e / ou ropinirol (Requip) - e 15 com DBS adicional (com um tempo médio de implantação de 28,4 meses).

Os pacientes com Parkinson tinham níveis significativamente mais elevados de pró-hepcidina em comparação com indivíduos saudáveis, apoiando o envolvimento da hepcidina na doença de Parkinson.

Aqueles tratados com medicação e estimulação cerebral profunda mostraram os mais altos níveis de pró-hepcidina. Não houve associação entre os níveis de hepcidina e a duração do DBS, a idade do paciente, a duração da doença ou a dose de medicação.

Desde DBS foi associado com a ativação de microglia e astrócitos - que liberam moléculas inflamatórias - os pesquisadores levantaram a hipótese de que a superprodução de pró-hepcidina nesses pacientes pode estar relacionada com DBS e sua inflamação associada.

Mas considerando o pequeno grupo de pacientes tratados com DBS, estudos adicionais são necessários para esclarecer essa associação e se isso afeta o agravamento da doença de Parkinson.

"Os resultados obtidos devem ser interpretados com muito cuidado, mas são uma observação interessante que requer mais pesquisas, incluindo um grupo maior de pacientes", escreveram os pesquisadores. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.