December 09, 2023 - Resumo
A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo comum relacionado à idade, caracterizado pela agregação de α-sinucleína (αSYN) formando inclusões intraneuronais denominadas patologia de Lewy. Evidências crescentes sugerem que os agregados αSYN liberados pelos neurônios podem ser centrais para a ativação microglial, que por sua vez monta e orquestra processos neuroinflamatórios potencialmente prejudiciais aos neurônios. Portanto, compreender os mecanismos que impulsionam a ativação, polarização e função das células microgliais na DP pode ter importantes implicações terapêuticas. Aqui, utilizando microglia primária, investigamos o potencial inflamatório de fibrilas αSYN puras derivadas de pacientes com DP. Exploramos e caracterizamos ainda as respostas das células microgliais a uma estimulação inflamatória de tipo crônico combinando fibrilas αSYN derivadas de pacientes com DP (FPD), fator de necrose tumoral-α (TNFα) e prostaglandina E2 (PGE2) (TPFPD). Mostramos que a FPD possui uma potência inflamatória mais forte do que as fibrilas αSYN puras geradas de novo. Quando combinado com TNFα e PGE2, o FPD polariza a microglia em direção a um fenótipo funcional específico que se afasta das células tratadas com FPD e apresenta menor citocina inflamatória e maior liberação de glutamato. Enquanto estudos metabolômicos mostraram que a micróglia exposta ao TPFPD estava intimamente relacionada às células pró-inflamatórias M1 classicamente ativadas, notavelmente com interrupção semelhante do ciclo do ácido tricarboxílico, a análise transcriptômica revelou que a micróglia ativada pelo TPFPD assume uma assinatura molecular única, destacando a regulação positiva de genes envolvidos nos metabolismos da glutationa e do ferro. . Em particular, a regulação positiva específica de TPFPD de Slc7a11 (que codifica o antiportador cistina-glutamato xCT) foi consistente com o aumento da resposta do glutamato e da atividade citotóxica dessas células em relação aos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo in vitro. Juntos, esses dados ampliam ainda mais a relação estrutura-patológica dos polimorfos fibrilares αSYN com suas propriedades imunológicas inatas e demonstram que as fibrilas αSYN derivadas de PD, TNFα e PGE2 atuam em conjunto para impulsionar a ativação de células microgliais em direção a um tipo inflamatório crônico específico e altamente neurotóxico. fenótipo caracterizado por liberação robusta de glutamato e retenção de ferro. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Biorxiv.
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