No estudo, os pesquisadores exploraram como a proteostase interrompida leva ao Parkinson
December 22, 2023 - A alfa-sinucleína, a proteína que se acumula em aglomerados tóxicos na doença de Parkinson, pode fazer com que os neurónios (células nervosas) aumentem a produção de novas proteínas, causando a sua morte, de acordo com um estudo recente.
“A doença de Parkinson tem grandes impactos na qualidade de vida dos pacientes, mas também dos seus cuidadores e entes queridos”, disse Ted M. Dawson, MD, PhD, que liderou o estudo e é professor de neurologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. , disse em um comunicado à imprensa. “Esperamos que pesquisas como esta forneçam terapias mecanicistas de base molecular que possam realmente retardar ou interromper a progressão da doença de Parkinson”.
Dawson dirige o Instituto de Engenharia Celular da Universidade Johns Hopkins.
O estudo, “Sinalização aprimorada de mTORC1 e síntese de proteínas em modelos patológicos celulares e animais de alfa-sinucleína da doença de Parkinson”, foi publicado na Science Translational Medicine.
Alfa-sinucleína e regulação proteica interrompida
A proteostase refere-se à regulação equilibrada das proteínas no corpo. Quando este equilíbrio é perturbado, pode contribuir para o desenvolvimento do Parkinson, uma doença mais conhecida pelos sintomas motores que resultam da perda de dopamina, um neurotransmissor essencial para o movimento.
Embora não se saiba o que causa ou desencadeia a morte das células produtoras de dopamina na doença de Parkinson, a acumulação anormal de alfa-sinucleína nas células cerebrais pode ser um factor.
Para compreender como a proteostase perturbada contribui para a doença de Parkinson, Dawson e os seus colegas usaram neurónios, moscas e ratos cultivados em laboratório para ver que proteínas interagem com a alfa-sinucleína mal dobrada nos neurónios.
Eles descobriram que a alfa-sinucleína mal dobrada interagia com a proteína 2 da esclerose tuberosa (TSC2), que normalmente evita que as células cresçam muito e se dividam incontrolavelmente.
Quando a alfa-sinucleína mal dobrada interagiu com o TSC2, impediu que a proteína interagisse com o TSC1, outra proteína que mantém o alvo da rapamicina nos mamíferos (mTOR) sob controle.
Os sinais transmitidos via mTOR são importantes para o crescimento e desenvolvimento do cérebro. Na ausência de TSC1, o mTOR ligou-se a outras proteínas para formar o complexo mTOR 1 (mTORC1), o que aumentou a produção de novas proteínas, levando à neurodegeneração.
Em modelos de Parkinson em moscas e ratos, o tratamento com rapamicina – um imunossupressor que atua inibindo o mTOR – evitou a produção excessiva de proteínas e a morte de neurônios produtores de dopamina, mas também aliviou os sintomas motores. A rapamicina é frequentemente usada para evitar a rejeição de órgãos transplantados e está sendo explorada para tratar certos tipos de câncer e promover um envelhecimento saudável.
A interrupção da interação TSC1-TSC2 foi confirmada em amostras de tecido cerebral post-mortem de pessoas com Parkinson, sugerindo que estas proteínas podem fornecer alvos para o tratamento da doença.
No futuro, os cientistas poderão, por exemplo, criar medicamentos com propriedades semelhantes às da rapamicina, mas que sejam concebidos para agir no cérebro e preservar os neurónios produtores de dopamina. Esta abordagem poderia poupar os pacientes de uma série de efeitos colaterais. Alternativamente, visar o TSC2 pode ajudar a alcançar um efeito semelhante.
Mais pesquisas são necessárias para validar esses alvos potenciais. Ainda não está claro como a produção excessiva de proteínas leva à morte dos neurônios produtores de dopamina. “O mecanismo molecular desta desregulamentação é mal compreendido”, escreveram os pesquisadores. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.
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