13 de agosto de 2024 - Finlândia — Pesquisadores identificaram um novo gene associado à doença de Parkinson de início precoce. Uma variante do gene PMSF1, envolvido na expressão de um regulador de proteassomos, foi identificada em 15 famílias de 13 países ao redor do mundo, com 22 indivíduos envolvidos.
“Essas famílias eram etnicamente diversas e, em todas elas, a variante do PMSF1 foi associada ao fenótipo neurológico. Verificamos uma correlação bem definida entre o genótipo e o fenótipo: pacientes com a mutação de sentido trocado apresentavam sintomas ‘leves’, enquanto aqueles com a variante associada à perda progressiva de função tinham o fenótipo mais grave”, segundo a Dra. Francesca Magrinelli.
"Nossos achados associam inequivocamente o defeito no gene PSMF1 ao Parkinson de início precoce e à neurodegeneração, além de sugerir a disfunção mitocondrial como um contribuinte para o mecanismo [fisiopatológico]", disse a médica e pesquisadora envolvida no estudo, Dra. Francesca Magrinelli, Ph.D., vinculada ao Queen Square Institute of Neurology da University College London (UCL), no Reino Unido, em uma apresentação realizada no Congresso de 2024 da European Academy of Neurology.
Lidando com as expectativas dos pacientes
Pacientes com quadros "leves" apresentaram o Parkinson de início precoce entre a segunda e quinta décadas de vida, com sinais relacionados ao trato piramidal, disfasia, alterações psiquiátricas e discinesia precoce induzida por levodopa.
Nos indivíduos acometidos pela forma intermediária da doença, os sintomas começaram na infância, com manifestações como hipocinesia global, atraso no desenvolvimento, alterações cerebelares e, em alguns casos, epilepsia associada.
Na maioria dos casos, havia sinais de hipoplasia do corpo caloso na ressonância magnética do encéfalo, disse a Dra. Francesca. Em pacientes com quadros mais graves, foi observada uma letalidade perinatal associada a manifestações neurológicas.
Embora os aspectos genéticos da doença de Parkinson possam parecer um mero exercício acadêmico e teórico, não demorará muito para que esses achados produzam informações práticas que ajudarão a orientar o tratamento dos pacientes, disse a Dra. Christine Klein, médica especialista em Parkinson ligada ao Instituto de Neurogenética e ao Departamento de Neurologia da Universidade de Lubeck, na Finlândia, durante o congresso.
A genética do Parkinson é complicada, mesmo em uma única família. Portanto, é muito importante avaliar a patogenicidade das diferentes variantes. “Tenho certeza de que todos aqui já viram um painel [genético] de um paciente com Parkinson com a frase 'variante de significado incerto'. Essa é a pior coisa que pode acontecer. O laboratório não sabe o que isso significa; o médico não tem a menor ideia do significado desse achado e não sabe o que dizer ao paciente. Então, como contornar essa situação?"
A Dra. Christine disse que, antes de solicitar qualquer teste genético, os médicos devem informar o paciente sobre a possibilidade de ele ter uma variante genética de significado incerto. Isso não resolve o problema, mas ajuda os profissionais a lidarem com as expectativas.
Relevância clínica: em breve?
Embora possa existir uma percepção de que todas as variantes identificadas como preditoras da doença de Parkinson (incluindo a relacionada ao gene PSMF1 e as já estabelecidas LRRK2 e GBA1) sejam equivalentes, isso não é verdade quando consideramos a história clínica do paciente, disse a Dra. Christine.
Por exemplo, a idade de início do Parkinson pode diferir entre as variantes identificadas, o que levou a “uma mudança do paradigma” no qual um achado puramente genético agora é considerado um indicativo da doença. Isso foi visto pela primeira vez na doença de Huntington, quando os pesquisadores classificaram os indivíduos assintomáticos com alto risco genético como portadores da chamada “doença de fase zero”.
É importante observar esse aspecto, "pois, se conseguirmos elaborar medicamentos que possam retardar, ou até mesmo prevenir, a progressão para o Parkinson, então será fundamental que pacientes que sabidamente irão evoluir com a doença participem de ensaios clínicos relacionados a esses fármacos", disse a Dra. Christine.
Ela citou o exemplo de uma família que atendeu recentemente e cujos resultados de testes genéticos mostravam variantes de significado incerto. Nesse caso, a Dra. Christine enviou as amostras a um laboratório especializado na Escócia, para uma análise mais detalhada.
“Os bioquímicos descobriram que essa variante era de fato patogênica e ativadora de quinases, o que é [um achado] muito útil e importante, pois atualmente existem ensaios clínicos sobre o uso de inibidores de quinase na doença de Parkinson”, ela observou.
“Se você acredita que possa haver algo a mais [além de um achado com significado incerto] em um painel de um paciente com doença de Parkinson e não está satisfeito com o resultado do teste genético, envie a amostra para outro laboratório”, recomendou a Dra. Christine.
"Veremos muito mais pacientes com doença de Parkinson genética no futuro”, ela acrescentou, citando dois ensaios clínicos preliminares recentes que se mostraram promissores em termos de neuroproteção em pacientes com Parkinson precoce.
“Resta saber se haverá alguma luz no fim do túnel”, disse ela. Em breve, talvez seja possível encontrar tratamentos que retardem, ou até mesmo previnam, o surgimento da doença.
A Dra. Francesca Magrinelli informou o recebimento de remunerações como palestrante por meio da MJFF Edmond J. Safra Clinical Research Fellowship in Movement Disorders (2023), do MJFF Edmond J. Safra Movement Disorders Research Career Development Award 2023 (Grant ID MJFF-023893), da American Parkinson Disease Association (Research Grant 2024) e da David Blank Charitable Foundation.
A Dra. Christine Klein informou atuar como consultora para as empresas Retromer Therapeutics, Takeda e Centogene, além de receber remunerações como palestrante para as farmacêuticas Desitin e Bial.
Este conteúdo foi traduzido do Medscape. Fonte: Medscape.
