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sábado, 24 de abril de 2021

Discinesias persistentes em pacientes com transplante de tecido fetal para doença de Parkinson

23 April 2021 - Resumo
Os transplantes de células estão sendo desenvolvidos para pacientes com doença de Parkinson (DP) que apresentam benefícios insuficientes com o tratamento médico padrão. Descrevemos as características clínicas de cinco pacientes que desenvolveram discinesias persistentes após o transplante de tecido dopaminérgico fetal. Todos tiveram discinesias induzidas por levodopa no pré-operatório. Implantamos tecido dopaminérgico mesencefálico fetal na putamina bilateralmente em 34 pacientes com DP avançada. Eles não eram imunossuprimidos. Cinco dos 34 pacientes (15%) desenvolveram discinesias coreicas ou distônicas problemáticas que persistiram apesar da redução ou interrupção dos medicamentos. As tentativas de tratar os movimentos involuntários com amantadina, clozapina, anticolinérgicos, depletores de dopamina e outros medicamentos tiveram sucesso limitado. A metirosina eliminou as discinesias, mas levou ao estado parkinsoniano "off". O aumento da dose de levodopa piorou as discinesias. Três pacientes necessitaram da colocação de estimuladores palidais, bilateralmente em dois e unilateralmente em um paciente que apresentava apenas discinesias contralaterais. Os dois com estimuladores bilaterais tiveram melhora das discinesias. O paciente com o estimulador palidal unilateral teve uma redução substancial das discinesias, mas as tentativas de tratar os sintomas residuais “off” com levodopa foram limitadas pelo agravamento das discinesias. Embora o número de pacientes que desenvolveram essas discinesias persistentes fosse pequeno, esses cinco pacientes tiveram melhora dramática após o transplante. Como um grupo, eles tinham sinais de Parkinson mais leves no início do estudo e melhoraram a ponto de ter parkinsonismo mínimo, com redução ou eliminação da terapia com levodopa antes de desenvolver discinesias persistentes. Esses movimentos involuntários estabelecem o princípio de que os transplantes de tecido dopaminérgico fetal podem mimetizar os efeitos da levodopa, não apenas na redução da bradicinesia, mas também na provocação de discinesias.

Introdução

Os tratamentos cirúrgicos para a doença de Parkinson avançada (DP) estão sendo desenvolvidos para pacientes que falham na terapia com levodopa convencional por causa de episódios “offs” graves e estados discinéticos “ons” incapacitantes. O neurotransplante de células de dopamina embrionária de rótulo aberto foi realizado por vários grupos com relatos de melhora duradoura na DP, e o procedimento parece relativamente seguro em comparação com o benefício relatado1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 , 11,12,13,14. Ensaios cirúrgicos controlados produziram resultados mistos15,16. Nosso estudo duplo-cego é o único ensaio clínico controlado a mostrar melhora significativa induzida por transplante em medidas objetivas de DP por pontuação clínica15 e por testes cronometrados17. É importante ressaltar que os transplantes não produziram nenhuma mudança no desempenho cognitivo18. Outros estudos que relataram benefícios não foram controlados. Achados patológicos em humanos demonstraram sobrevivência de neurônios e conexão funcional com o cérebro do hospedeiro15,19,20,21,22. Em alguns pacientes, mais de 10 anos após o transplante, uma pequena porcentagem de neurônios de dopamina implantados mostraram inclusões de alfa-sinucleína semelhantes aos corpos de Lewy. A causa e a importância fisiológica dessas inclusões são desconhecidas23,24,25,26.

Um aumento de discinesias após o transplante foi relatado em alguns pacientes que apresentaram melhora clínica1,5,7, presumivelmente causada pela dopamina produzida pelo transplante em adição à dopamina gerada a partir da levodopa. Essas discinesias geralmente responderam à redução nas doses de levodopa1.5. Uma diminuição das discinesias induzidas por dopa após o transplante também foi relatada sem reduzir a dosagem de levodopa19.

Em janeiro de 1999, completamos a fase cega de 12 meses do primeiro estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego, controlado por placebo, de implantação de tecido fetal para DP grave e subsequentemente relatamos esses resultados15,17,18,27,28,29,30. Como em estudos anteriores, muitos pacientes desenvolveram discinesias aumentadas. A redução subsequente nas doses de levodopa melhorou essa condição na maioria dos pacientes. No entanto, em cinco indivíduos, observamos que as discinesias coreicas e distônicas persistiram apesar da descontinuação prolongada da maioria ou de toda a levodopa. Seguindo nosso relatório descrevendo discinesias persistentes15, pesquisadores suecos e seus colegas reavaliaram seus pacientes que haviam se submetido a transplante e relataram que alguns também apresentavam discinesias persistentes31. O segundo ensaio controlado de implantação de tecido fetal humano para DP também observou discinesias em alguns pacientes no estado “praticamente definido on” 16, embora não necessariamente na ausência de levodopa. Agora apresentamos os detalhes, mostramos cenas de vídeo dessas discinesias persistentes e descrevemos nossas tentativas de lidar com esse problema usando medicamentos e estimulação cerebral profunda. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

Independente do resultados, meus agradecimentos aos corajosos voluntários que, como último recurso, se submeteram ao transplante de tecido fetal. Muito obrigado! A ciência e os parkinsonianos remanescentes agradecem.