IC 100 reduz a ativação do inflamassoma, aglomerados de alfa-sinucleína

Inflamassomas desencadeiam a liberação de moléculas pró-inflamatórias

5 de maio de 2025 - O bloqueio da proteína inflamatória ASC com IC 100, a terapia experimental da ZyVersa Therapeutics para reduzir a inflamação, impediu a ativação do inflamassoma na microglia - as células imunes residentes no cérebro - e o início e a perpetuação de uma resposta inflamatória.

Isso está de acordo com os resultados de um estudo anunciado pela empresa que também mostrou que o IC 100 foi capaz de reduzir a agregação de alfa-sinucleína, uma marca registrada da doença de Parkinson que contribui para a neurodegeneração. Os inflamassomas são complexos multiproteicos que desencadeiam a liberação de moléculas pró-inflamatórias e acredita-se que estejam implicados na inflamação crônica que impulsiona o Parkinson.

"Estes são os primeiros dados a vincular a montagem de manchas ASC, a ativação do inflamassoma NLRP1 e a agregação de alfa-sinucleína em neurônios de pacientes com doença de Parkinson", disse Stephen C. Glover, cofundador, presidente, presidente e CEO da ZyVersa, em um comunicado à imprensa da empresa. "Esses resultados fortalecem nossa crença no IC 100 como uma potencial terapia modificadora da doença para o Parkinson e estamos nos preparando para iniciar estudos de prova de conceito em modelos animais ainda este ano."

O estudo, "IC 100 bloqueia a ativação do inflamassoma induzida por agregados de α-sinucleína e manchas ASC", foi publicado na npj Parkinson's disease. O trabalho foi financiado pela Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson por meio de uma bolsa concedida à ZyVersa e aos principais especialistas em inflamassomas da Escola de Medicina Miller da Universidade de Miami, que conduziram o estudo.

O Parkinson é causado pela perda de neurônios dopaminérgicos, as células nervosas que produzem dopamina, uma substância química do cérebro envolvida no controle motor. O que desencadeia sua perda não está claro, mas o acúmulo de agregados de proteínas tóxicas compostas de alfa-sinucleína mal dobrada, chamados corpos de Lewy, desempenha um papel.

O IC 100 é uma terapia experimental baseada em anticorpos que tem como alvo a proteína ASC, que participa da ativação de vários tipos de inflamassomas. No interior das células, o IC 100 liga-se a uma região do ASC que participa da formação dos inflamassomas, inibindo assim sua montagem e ativação, e a perpetuação da resposta inflamatória.

Testando IC 100 em Parkinson

A ativação do ASC e do inflamassoma pode ajudar a acelerar a disseminação tóxica da alfa-sinucleína, embora "os mecanismos subjacentes da resposta neuroinflamatória permaneçam obscuros", escreveram os pesquisadores, que avaliaram os níveis de proteínas do inflamassoma e a ativação no cérebro de pessoas que tinham doença de Parkinson ou demência com corpos de Lewy, uma condição neurodegenerativa relacionada.

Eles descobriram que os neurônios dopaminérgicos exibiam um aumento nos níveis de proteínas inflamassoma, incluindo ASC e proteína receptora semelhante a NOD (NLRP) 1, e uma forma anormal de alfa-sinucleína dentro dos corpos de Lewy. Esses resultados sugerem que os inflamassomas, a ativação do ASC e as proteínas agregadas, incluindo a alfa-sinucleína, contribuem para a neurodegeneração na doença de Parkinson. Eles também descobriram que ASC e NLRP3 estavam presentes na microglia de pessoas com doença de Parkinson.

Quando as células imunes derivadas de camundongos foram tratadas com agregados ASC isolados de pessoas com Parkinson ou demência com corpos de Lewy, os inflamassomas foram ativados. Este efeito foi significativamente diminuído quando as células também foram tratadas com IC 100.

Além disso, a administração de fibrilas de alfa-sinucleína pré-formadas derivadas do cérebro de pessoas com Parkinson aumentou os níveis da forma anormal de alfa-sinucleína na microglia, um efeito que foi bloqueado pelo IC 100, possivelmente indicando melhora na depuração da proteína.

"Nossas descobertas demonstram que o direcionamento de inflamassomas e manchas ASC pode ser uma abordagem promissora não apenas para [Parkinson], mas também para demência com corpos de Lewy (LBD) e doença de Alzheimer", disse Robert W. Keane, PhD, professor da Universidade de Miami e principal autor do estudo. "O mecanismo do IC 100, que inibe exclusivamente a atividade do cisco ASC e agregados de proteínas mal dobrados, o torna um forte candidato para o tratamento de doenças neurodegenerativas." Fonte: parkinsonsnewstoday.

Novas descobertas sobre eletrodos cerebrais podem melhorar o DBS no Parkinson

Descobriu-se que eletrodos implantados desencadeiam inflamação e dano celular

April 24, 2023 - A implantação de eletrodos no cérebro desencadeia a inflamação ativando um grupo de proteínas de sinalização imunológica chamadas inflamassoma – que detecta a infecção e, por sua vez, provoca uma forte resposta inflamatória, mostra um novo estudo.

Essas descobertas podem abrir novos caminhos para melhorar a estimulação cerebral profunda, um tipo de terapia usada na doença de Parkinson e outros distúrbios neurológicos para aliviar os sintomas dos pacientes.

“Descobrir múltiplos mediadores que contribuem para a neuroinflamação irá construir uma maior compreensão da intrincada resposta imune após a inserção [do eletrodo], bem como servir para revelar potenciais alvos terapêuticos para minimizar a neuroinflamação”, escreveram os pesquisadores.

O estudo, “Ativação de inflamassomas e seus efeitos na neuroinflamação na interface microeletrodo-tecido em implantes intracorticais”, foi publicado na Biomaterials.

Investigando os mecanismos dos eletrodos implantados no cérebro
O trabalho foi liderado por uma equipe de pesquisadores que incluiu vários membros do conselho científico da ZyVersa Therapeutics. A empresa sediada nos Estados Unidos está desenvolvendo uma terapia experimental que visa bloquear a ativação do inflamassoma.

“A pesquisa publicada na Biomaterials fornece suporte adicional para o potencial terapêutico do anticorpo monoclonal inibidor ASC patenteado da ZyVersa, IC 100, em lesões e doenças neurológicas”, indicou Stephen C. Glover, cofundador, presidente, CEO e presidente da ZyVersa, disse em um comunicado de imprensa da empresa.

Glover acrescentou que os primeiros estudos com a terapia experimental “demonstraram atividade inflamatória reduzida e/ou melhores resultados em dois modelos diferentes de lesão cerebral, lesão da medula espinhal, inflamação relacionada à idade, doença de Alzheimer e esclerose múltipla”.

Conhecida como DBS, a estimulação cerebral profunda é um tratamento cirúrgico que envolve a implantação de eletrodos no cérebro, que podem fornecer estimulação elétrica a regiões específicas do cérebro. A terapia demonstrou ser eficaz em certos pacientes para aliviar alguns sintomas de Parkinson e outros distúrbios neurológicos.

“A estimulação cerebral profunda é uma importante opção terapêutica para ajudar a manter a qualidade de vida em pacientes com distúrbios do movimento cujos sintomas não são efetivamente controlados por medicamentos”, disse Abhishek Prasad, PhD, professor de engenharia biomédica na University of Miami Miller School of Medicine e co-autor do estudo.

Embora o DBS possa ser uma opção de tratamento eficaz, os eletrodos implantados no cérebro não duram muito. Isso se deve, em parte, à inflamação causada pelos eletrodos no tecido cerebral circundante, que danifica o material do eletrodo.

Mas os mecanismos moleculares exatos de como os eletrodos implantados no cérebro desencadeiam a inflamação não são totalmente compreendidos. Agora, uma equipe de cientistas realizou uma série de experimentos em ratos para investigar se o inflamassoma pode desempenhar um papel.

Os inflamassomas são complexos de proteínas que as células usam para detectar sinais de dano ou infecção. Quando esses sinais de perigo são detectados, o inflamassoma é ativado para desencadear uma poderosa resposta inflamatória.

Os resultados mostraram que os níveis de proteínas do inflamassoma aumentam substancialmente dentro de alguns dias após a implantação do eletrodo. Vários mediadores importantes do inflamassoma, como NLRP1 e NLRP3, ainda estavam em níveis elevados um mês após a implantação, o último ponto de tempo avaliado neste estudo.

“Essas descobertas fornecem forte suporte de que as moléculas do sensor do inflamassoma estão presentes logo após a implantação [do eletrodo] e permanecem elevadas para causar neuroinflamação sustentada mediada pelo inflamassoma”, escreveram os pesquisadores.

A pesquisa publicada na Biomaterials fornece suporte adicional para o potencial terapêutico do anticorpo monoclonal inibidor ASC do ZyVersa, IC 100, em lesões e doenças neurológicas.

A ativação do inflamassoma levou ao aumento da produção das poderosas moléculas sinalizadoras pró-inflamatórias IL-1beta e IL-18, e também ativou a piroptose.

Piroptose, das palavras gregas para “morte ardente”, é uma forma de morte celular inflamatória programada. Especificamente, quando uma célula sofre piroptose, a célula se mata ao mesmo tempo em que libera moléculas de sinalização pró-inflamatórias.

Isso pode ser eficaz para lidar com lesões agudas, porque uma célula danificada pode se despachar ao mesmo tempo em que soa o alarme para o resto do corpo. No entanto, com um eletrodo implantado, o processo é continuamente ativado, o que pode levar a um processo inflamatório prejudicial. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons NewsToday.