Inflamassomas desencadeiam a liberação de moléculas pró-inflamatórias
5 de maio de 2025 - O bloqueio da proteína inflamatória ASC com IC 100, a terapia experimental da ZyVersa Therapeutics para reduzir a inflamação, impediu a ativação do inflamassoma na microglia - as células imunes residentes no cérebro - e o início e a perpetuação de uma resposta inflamatória.
Isso está de acordo com os resultados de um estudo anunciado pela empresa que também mostrou que o IC 100 foi capaz de reduzir a agregação de alfa-sinucleína, uma marca registrada da doença de Parkinson que contribui para a neurodegeneração. Os inflamassomas são complexos multiproteicos que desencadeiam a liberação de moléculas pró-inflamatórias e acredita-se que estejam implicados na inflamação crônica que impulsiona o Parkinson.
"Estes são os primeiros dados a vincular a montagem de manchas ASC, a ativação do inflamassoma NLRP1 e a agregação de alfa-sinucleína em neurônios de pacientes com doença de Parkinson", disse Stephen C. Glover, cofundador, presidente, presidente e CEO da ZyVersa, em um comunicado à imprensa da empresa. "Esses resultados fortalecem nossa crença no IC 100 como uma potencial terapia modificadora da doença para o Parkinson e estamos nos preparando para iniciar estudos de prova de conceito em modelos animais ainda este ano."
O estudo, "IC 100 bloqueia a ativação do inflamassoma induzida por agregados de α-sinucleína e manchas ASC", foi publicado na npj Parkinson's disease. O trabalho foi financiado pela Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson por meio de uma bolsa concedida à ZyVersa e aos principais especialistas em inflamassomas da Escola de Medicina Miller da Universidade de Miami, que conduziram o estudo.
O Parkinson é causado pela perda de neurônios dopaminérgicos, as células nervosas que produzem dopamina, uma substância química do cérebro envolvida no controle motor. O que desencadeia sua perda não está claro, mas o acúmulo de agregados de proteínas tóxicas compostas de alfa-sinucleína mal dobrada, chamados corpos de Lewy, desempenha um papel.
O IC 100 é uma terapia experimental baseada em anticorpos que tem como alvo a proteína ASC, que participa da ativação de vários tipos de inflamassomas. No interior das células, o IC 100 liga-se a uma região do ASC que participa da formação dos inflamassomas, inibindo assim sua montagem e ativação, e a perpetuação da resposta inflamatória.
Testando IC 100 em Parkinson
A ativação do ASC e do inflamassoma pode ajudar a acelerar a disseminação tóxica da alfa-sinucleína, embora "os mecanismos subjacentes da resposta neuroinflamatória permaneçam obscuros", escreveram os pesquisadores, que avaliaram os níveis de proteínas do inflamassoma e a ativação no cérebro de pessoas que tinham doença de Parkinson ou demência com corpos de Lewy, uma condição neurodegenerativa relacionada.
Eles descobriram que os neurônios dopaminérgicos exibiam um aumento nos níveis de proteínas inflamassoma, incluindo ASC e proteína receptora semelhante a NOD (NLRP) 1, e uma forma anormal de alfa-sinucleína dentro dos corpos de Lewy. Esses resultados sugerem que os inflamassomas, a ativação do ASC e as proteínas agregadas, incluindo a alfa-sinucleína, contribuem para a neurodegeneração na doença de Parkinson. Eles também descobriram que ASC e NLRP3 estavam presentes na microglia de pessoas com doença de Parkinson.
Quando as células imunes derivadas de camundongos foram tratadas com agregados ASC isolados de pessoas com Parkinson ou demência com corpos de Lewy, os inflamassomas foram ativados. Este efeito foi significativamente diminuído quando as células também foram tratadas com IC 100.
Além disso, a administração de fibrilas de alfa-sinucleína pré-formadas derivadas do cérebro de pessoas com Parkinson aumentou os níveis da forma anormal de alfa-sinucleína na microglia, um efeito que foi bloqueado pelo IC 100, possivelmente indicando melhora na depuração da proteína.
"Nossas descobertas demonstram que o direcionamento de inflamassomas e manchas ASC pode ser uma abordagem promissora não apenas para [Parkinson], mas também para demência com corpos de Lewy (LBD) e doença de Alzheimer", disse Robert W. Keane, PhD, professor da Universidade de Miami e principal autor do estudo. "O mecanismo do IC 100, que inibe exclusivamente a atividade do cisco ASC e agregados de proteínas mal dobrados, o torna um forte candidato para o tratamento de doenças neurodegenerativas." Fonte: parkinsonsnewstoday.