Meta-análise genética da discinesia induzida por levodopa na doença de Parkinson

May 29, 2023 - Genetic meta-analysis of levodopa induced dyskinesia in Parkinson′s disease.

Dipraglurant alivia sintomas motores e não motores em roedores

A terapia oral demonstrou anteriormente aliviar os movimentos involuntários resultantes da levodopa

Uma mão enorme segura um camundongo ao lado de tubos de ensaio cheios de sangue.

5 de abril de 2023 - Dipraglurant, uma terapia oral experimental da Addex Therapeutics, aliviou os sintomas motores e não motores associados à doença de Parkinson em modelos de roedores, mostrou um estudo.

Além de ser rapidamente absorvido na corrente sanguínea, o dipraglurant demonstrou efeitos antiparkinsonianos e reduziu os comportamentos associados à ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo em camundongos e ratos.

Foi demonstrado anteriormente que alivia com segurança os movimentos involuntários resultantes da levodopa - conhecida como discinesia induzida por levodopa (LID) - em um ensaio clínico de Fase 2 (NCT01336088).

“Com base nesses resultados e estudos pré-clínicos e clínicos conduzidos pela Addex, acreditamos que o dipraglurant pode ajudar a lidar com o impacto desses sintomas negativos e ajudar os pacientes [com Parkinson] a viver com melhor qualidade de vida”, disse Tim Dyer, CEO da Addex, em um comunicado de imprensa da empresa. “Agora estamos avaliando o melhor e mais eficiente caminho a seguir com o desenvolvimento futuro do dipraglurant em múltiplas aplicações terapêuticas potenciais”.

O estudo, “Efeito do Receptor Metabotrópico de Glutamato Tipo 5 Negativo Alostérico Modulador Dipraglurant nos Sintomas Motores e Não Motores da Doença de Parkinson”, foi publicado na Cells.

Acredita-se que a perda marcante de células nervosas produtoras de dopamina no Parkinson conduz à sinalização excessiva de glutamato, um importante mensageiro químico do cérebro. As ações do glutamato no receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) foram particularmente associadas aos sintomas motores e não motores de Parkinson e ao LID.

Dipraglurant é uma pequena molécula oral que suprime a atividade mGluR5. Como um modulador alostérico negativo, no entanto, em vez de simplesmente desligar o mGluR5, ele fornece um controle mais sutil e seguro sobre a atividade da proteína.

Addex originalmente projetou o dipraglurant para prevenir LID em pacientes usando terapias de reposição de dopamina. Os dados de um estudo anterior de Fase 2 controlado por placebo com 76 pacientes com LID moderada a grave mostraram que ele aliviou com segurança o LID sem exacerbar outros sintomas.

A terapia recebeu a designação de medicamento órfão nos EUA em 2016 para o tratamento de LID associada a Parkinson.

Após um adiamento devido à pandemia de COVID-19, um estudo principal de Fase 2/3 (NCT04857359) foi lançado em 2021 para avaliar ainda mais o dipraglurant para LID. O julgamento foi encerrado no ano passado devido ao recrutamento lento e altos custos, no entanto.

A Addex iniciou discussões com parceiros em potencial sobre o reinício do desenvolvimento da Fase 2 do dipraglurant para LID ou outras indicações.

Dado o papel potencial do glutamato e mGluR5 em outras manifestações motoras e não motoras de Parkinson, a empresa acredita que sua molécula experimental pode ter benefícios que vão além do LID.

Efeitos do dipraglurant nos sintomas motores e não motores
No estudo atual, os pesquisadores da Addex avaliaram a capacidade do dipraglurant de aliviar sintomas motores, bem como sintomas não motores, como ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo em vários modelos de roedores.

Os resultados mostraram que o dipraglurant oral foi rapidamente absorvido na corrente sanguínea e prontamente passou para o cérebro a partir da corrente sanguínea.

O tratamento reduziu as deficiências motoras em um modelo de rato com doença de Parkinson. Esses efeitos dose-dependentes foram comparáveis a outro modulador alostérico negativo de mGluR5 usado para fins de pesquisa chamado MTEP.

Em vários modelos de camundongos e ratos com sintomas psiquiátricos, o dipraglurant também reduziu os sinais de ansiedade de maneira dependente da dose, mostrou efeitos anticompulsivos comparáveis a um medicamento aprovado para ansiedade chamado clordiazepóxido e demonstrou efeitos antidepressivos.

Não resultou em deficiências motoras indesejadas em camundongos ou ratos em qualquer dose testada. Em contraste, os animais tratados com medicamentos anti-ansiedade aprovados mostraram atividade motora significativamente suprimida e coordenação prejudicada.

Os resultados indicam que o dipraglurant pode ser promissor para LID, bem como sintomas motores e psiquiátricos primários de Parkinson, de acordo com os pesquisadores, e tem o potencial de permitir que as doses de terapias padrão de substituição de dopamina sejam reduzidas.

“Essas descobertas se somam a esse crescente corpo de evidências pré-clínicas e clínicas sobre o amplo potencial terapêutico dos inibidores de mGlu5 em uma variedade de distúrbios psiquiátricos e neurológicos”, disse Mikhail Kalinichev, PhD, chefe de ciência translacional da Addex. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.

Conectividade de rede funcional dinâmica alterada na discinesia induzida por levodopa da doença de Parkinson

13 October 2022 - Resumo

Mira
O objetivo deste estudo foi esclarecer a atividade neural dinâmica da discinesia induzida por levodopa (LID - levodopa-induced dyskinesia) na doença de Parkinson (DP).

Métodos
Usando a análise de conectividade de rede funcional dinâmica (dFNC - dynamic functional network connectivity), avaliamos 41 pacientes com DP com LID (grupo LID) e 34 pacientes com DP sem LID (grupo sem LID). A análise de componentes espaciais independentes do grupo e a abordagem de janela deslizante foram empregadas. Além disso, aplicamos um algoritmo de agrupamento k-means em matrizes de conectividade funcional (FC - functional connectivity) em janelas para identificar padrões recorrentes de FC (ou seja, estados).

Resultados
O número ótimo de estados foi determinado em cinco, o chamado Estado 1, 2, 3, 4 e 5. Na fase ON, em comparação com o grupo No-LID, o grupo LID ocorreu com mais frequência e permaneceu mais tempo no estado fortemente conectado 1, caracterizada por fortes conexões positivas entre a rede visual (VIS) e a rede sensório-motora (SMN). Na passagem da fase OFF para ON, o grupo LID ocorreu com menor frequência no Estado 3 e no Estado 4. Enquanto isso, o grupo LID permaneceu mais tempo no Estado 2 e menor no Estado 3. O grupo sem LID ocorreu com maior frequência no Estado 5 e com menor frequência no Estado 3. Além disso, a análise de correlação demonstrou que a gravidade da discinesia estava associada à frequência de ocorrência e tempo de permanência no Estado 2, dominado pelo córtex frontal inferior na rede executiva cognitiva (CEN).

Conclusão
Usando a análise dFNC, descobrimos que a discinesia pode estar relacionada à inibição disfuncional do CEN nas alças motoras e excitação excessiva de VIS e SMN, o que forneceu evidências das mudanças na dinâmica cerebral associadas à ocorrência de discinesia (segue...). Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Wiley.

Medicamento trata Parkinson inicialmente, e depois piora a doença

15/02/2022 - Tratamento que piora a doença

Outra equipe está produzindo tomates ricos em L-Dopa, o medicamento contra Parkinson avaliado neste estudo. [Imagem: Phil Robinson]

Pesquisadores descobriram uma possível razão pela qual a L-dopa, o medicamento de primeira linha para lidar com a doença de Parkinson, perde eficácia à medida que o tratamento progride.

Mais do que isso, o medicamento pode ter efeitos colaterais dramáticos, incluindo discinesia, movimentos musculares involuntários e erráticos do rosto, braços, pernas e tronco do paciente.

"Paradoxalmente, a mesmíssima terapia que melhorou a qualidade de vida de dezenas de milhares de pacientes de Parkinson é aquela que contribui para o rápido declínio da qualidade de vida ao longo do tempo," explica o Dr. Amal Alachkar, da Universidade da Califórnia em Irvine (EUA). "A L-dopa demonstrou acelerar a progressão da doença através de mecanismos neurais que não são muito bem compreendidos."

A L-dopa e outros tratamentos farmacológicos para Parkinson foram projetados para substituir a dopamina perdida pela degeneração das células nervosas no cérebro. Embora a dopamina não possa atravessar a barreira hematoencefálica, que permite que substâncias como água e oxigênio passem para o cérebro, a L-dopa pode, e é usada para tratar os sintomas motores da doença.

No entanto, 99% da L-dopa é metabolizada fora do cérebro, por isso ela é administrada em combinação com um inibidor enzimático para aumentar a quantidade da dose que chega ao cérebro para 5 a 10%, e prevenir efeitos colaterais, como náuseas e problemas cardíacos.

Medicamento misterioso

A equipe do Dr. Alachkar estudou agora em detalhes as características da ligação molecular da L-dopa e dos compostos no cérebro relacionados com a dopamina.

O estudo demonstrou que a L-dopa e a proteína siderocalina se combinam na presença de ferro para criar um complexo que pode causar uma sobrecarga celular de ferro, levando a um desequilíbrio entre radicais livres e antioxidantes.

E não apenas isso, a combinação causa neuroinflamação no cérebro, desencadeando a discinesia, flutuações no mobilidade e episódios de congelamento do movimento.

À medida que a doença de Parkinson progride, doses mais baixas de L-dopa induzem esses efeitos colaterais negativos, enquanto a dose necessária para aliviar os sintomas da doença aumenta, resultando em uma janela terapêutica estreita.

"Esta pequena molécula de L-dopa é certamente misteriosa," disse Alachkar. "Estamos interessados em desvendar os mistérios da L-dopa e, em particular, entender como ela age como um agente terapêutico mágico e, ao mesmo tempo, contribui para a progressão da doença. A formação do complexo L-dopa-siderocalina pode desempenhar um papel na diminuição da eficácia [do medicamento] ao reduzir a quantidade de L-dopa livre disponível para a síntese de dopamina no cérebro." Fonte: Diário da Saúde.

Discinesias induzidas por levodopa na doença de Parkinson aumentam os níveis de metabólitos de óxido nítrico no líquido cefalorraquidiano

23 December 2021 - Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease increase cerebrospinal fluid nitric oxide metabolites’ levels.

Composto se mostra promissor para minimizar movimentos erráticos em pacientes com Parkinson

December 1, 2021 - Resumo:

Um novo estudo do Texas Biomedical Research Institute (Texas Biomed) e colaboradores identificou um candidato promissor a uma droga para minimizar os movimentos musculares erráticos e descontrolados, chamados discinesia, associados à doença de Parkinson.

A pequena molécula, chamada PD13R, reduziu a discinesia em mais de 85% no modelo animal de sagui com doença de Parkinson. E os animais dormiam muito melhor tomando este composto em comparação com outro medicamento frequentemente prescrito para discinesia. Os resultados foram publicados na revista Experimental Neurology.

A discinesia é um efeito colateral comum em pacientes com doença de Parkinson. Não é um sintoma da doença em si, mas geralmente surge cerca de cinco anos após tomar levodopa, o principal medicamento usado para restaurar o equilíbrio, reduzir os tremores e controlar outros problemas de controle motor que os pacientes experimentam.

"Levodopa é incrível, funciona como mágica, mas tem efeitos colaterais. Se pudermos eliminar esses efeitos colaterais, isso pode mudar a vida dos pacientes com Parkinson", disse Marcel Daadi, PhD, professor associado da Texas Biomed e principal autor do artigo.

Projetar medicamentos para o Parkinson e gerir seus efeitos colaterais é notoriamente difícil. Isso se deve em parte à natureza progressiva da doença à medida que os neurônios se deterioram e porque envolve o neurotransmissor dopamina. Existem cinco tipos de receptores de dopamina, todos com funções diferentes, mas com estruturas muito semelhantes. Encontrar um composto que interaja apenas com o receptor desejado é um grande desafio.

Para tentar identificar um composto que se liga apenas ao receptor de dopamina # 3 (D3), Daadi se uniu ao Southwest Research Institute. O software de descoberta de drogas da SwRI, RhodiumTM, identificou o PD13R como um candidato provável e previu como ele se ligaria ao D3. Daadi procurou químicos medicinais da Temple University para sintetizar o composto, que atualmente estão trabalhando nessa classe de compostos por suas propriedades antipsicóticas.

Daadi e sua equipe da Texas Biomed exploraram o quão bem o composto direcionou o receptor D3 em comparação com outros receptores de dopamina em testes de cultura de células. Eles descobriram que ele tinha uma seletividade 1.486 vezes maior para D3 do que para D2, que é a estrutura mais semelhante.

A equipe então administrou PD13R ao modelo animal de sagui com Parkinson. Como os pacientes humanos, os primatas não humanos desenvolveram discinesia após receber levodopa. Quando tratada com PD13R, a discinesia caiu drasticamente.

“Ficamos muito entusiasmados em ver o efeito antidiscinético robusto da droga”, explica Daadi.

Os animais usavam monitores de atividade e, com o PD13R, sua atividade era baixa à noite, quando dormiam normalmente. Em contraste, quando administrado um medicamento diferente atualmente no mercado para discinesia, sua atividade noturna foi significativamente alta, sugerindo que o PD13R pode ser uma boa opção de tratamento sem esse efeito colateral.

Daadi e sua equipe planejam continuar com os estudos de segurança e eficácia exigidos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA antes que os testes clínicos em humanos possam começar. "Estou muito esperançoso de que possamos mover isso para os ensaios clínicos de Fase 1 dentro de dois anos", disse Daadi.

Esta investigação utilizou recursos que foram apoiados pelo subsídio P51 OD011133 do Southwest National Primate Research Center do Office of Research Infrastructure Programs, National Institutes of Health. Este trabalho foi financiado pelo Fundo da Família Worth, Fundação de Caridade Perry e Ruby Stevens, Fundação Robert J. Jr. e Helen C. Kleberg, Fundo da Família Marmion, Fundação de Pesquisa Médica William e Ella Owens, Instituto Nacional do Envelhecimento R56 AG059284. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Science Daily.

Droga candidata a medicamento descoberta pelo Vanderbilt lab, para a doença de Parkinson, entra em ensaios clínicos

Oct. 6, 2021 - Vanderbilt-discovered drug candidate for Parkinson’s disease enters clinical trials

Estudo associa amplamente o exoma à discinesia induzida por levodopa na doença de Parkinson

01 October 2021 - Exome-wide association study of levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease.

O que é Exoma.

Sonic: conheça a proteína descoberta para potencial tratamento de Parkinson

24 de Setembro de 2021 - Liderado por pesquisadores da Universidade da Cidade de Nova York (CUNY), um novo estudo parece ter encontrado uma forma inédita — e ainda inicial — para o tratamento de Parkinson. Após testes com o tratamento experimental em animais, os cientistas esperam que, no futuro, a qualidade de vida dos pacientes com esse distúrbio do sistema nervoso central possa melhorar. O curioso é que a proteína chave para a terapia recebeu o nome de Sonic the Hedgehog. Sim, uma homenagem ao ouriço azul eternizado no mundo dos games.

Dispositivo rastreia remotamente a atividade cerebral de pessoas com Parkinson

Onda de Parkinson intriga os EUA e a causa pode estar em produtos de limpeza

Como a tecnologia está envolvida no futuro do combate à doença de Parkinson

Segundo os cientistas do estudo, o remédio Levodopa (L-dopa) é considerado uma das melhores alternativas, hoje, para o tratamento de Parkinson. Só que, após alguns anos de uso contínuo, uma parcela significativa de pacientes pode relatar um efeito colateral debilitante, que é conhecido como discinesia induzida por L-dopa (LID).

Concentração da proteína Sonic pode ser a chave para um melhor tratamento contra o Mal de Parkinson (Imagem: Reprodução/Raman Oza/Pixabay)

A LID desencadeia movimentos involuntários nos membros, na face e no tronco dos pacientes. Por sua vez, a medicina já desenvolveu um tratamento que "controla" ou alivia esse problema: a estimulação cerebral profunda. Só que este procedimento é bastante invasivo e não pode ser aplicado em todos os pacientes. Agora, respostas melhores para esse desdobramento da terapia são investigadas.

Estudando a proteína Sonic contra o Parkinson

É neste cenário desafiador que a proteína Sonic the Hedgehog (Shh) pode fazer a diferença na vida dos pacientes com Parkinson, segundo os autores do estudo desenvolvido em modelos animais. Na pesquisa com camundongos, foi possível observar que substâncias que aumentam a concentração da Shh fortalecem a proteção do sistema contra o aparecimento da LID.

"Fornecemos uma nova visão sobre os mecanismos subjacentes por trás da formação de LID e fornecemos uma solução terapêutica potencial", afirma Lauren Malave, pesquisadora da CUNY e principal autora do estudo.

Vale observar que os pesquisadores ainda estão distantes de transformarem essa descoberta em um remédio amplamente disponível. Se estudos futuros continuarem a mostrar este mesmo benefício terapêutico, é possível que, em breve, um tratamento melhor e mais acessível esteja disponível para essa condição neurológica.

Para acessar o estudo completo sobre a proteína Sonic, publicado na revista científica Communications Biology, clique aqui. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Canaltech.

E não é novidade, pois em 4 de dezembro de 2007 e 5 de julho de 2010, publicamos estas postagens em nosso blog. 14 anos atrás.

Uma pena que os sites de referência não mantém suas postagens ao longo do tempo, perde-se a história.

Não fica documentada materialmente, um problema para os futuros paleontólogos...

Tratamento com NLX-122 em pacientes com doença de Parkinson com distúrbio do movimento

07022021 - NLX-122 treatment in Parkinson’s disease patients with movement disorder.

Aqui sobre NLX-112.