07 Junho 2024 - Resumo
Existem 90 variantes de risco genético significativas independentes para a doença de Parkinson (DP), mas atualmente apenas cinco loci nomeados para progressão da DP. É provável que a biologia da progressão da DP seja de importância central na definição de mecanismos que podem ser usados para desenvolver novos tratamentos. Estudamos 6766 pacientes com DP, ao longo de 15.340 visitas com seguimento médio entre 4,2 e 15,7 anos e realizamos estudos de sobrevida genômica para o tempo até um desfecho de progressão motora, definido por atingir o estágio 3 de Hoehn e Yahr ou maior, e morte (mortalidade). Houve um efeito robusto do alelo ε4 da APOE sobre a mortalidade na DP. Também identificamos um locus dentro do gene TBXAS1 que codifica tromboxano A sintase 1 associado à mortalidade na DP. Também relatamos 4 loci independentes associados à progressão motora em MORN1, ASNS, PDE5A e XPO1 ou próximos a eles. Apenas a variante de risco E326K da doença de não Gaucher causadora da DP GBA1, das variantes de risco de DP conhecidas, foi associada à mortalidade na DP. Mais trabalhos são necessários para entender as ligações entre essas variantes genômicas e a biologia subjacente da doença. No entanto, estes podem representar novos candidatos para a modificação da doença na DP.
Introdução
A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa progressiva para a qual não existem tratamentos medicamentosos para parar ou retardar a progressão da doença. Estudos de associação de caso-controle em larga escala (GWASs) genoma largo da DP identificaram 90 variantes independentes associadas ao risco de doença1. No entanto, também é importante estudar a genética e a biologia da progressão da doença. Isso permitirá o desenvolvimento de potenciais tratamentos modificadores da doença. Já existe um punhado de GWAS que visam identificar variantes genéticas associadas à progressão na DP. Estes nomearam loci em SLC44A1 (codificando a proteína -1 do transportador de colina, envolvida na síntese de membrana) para progressão para Hoehn e Yahr (H&Y) estágio 3 ou superior2, APOE para progressão cognitiva3, LRP1B (que codifica um receptor de lipoproteína de baixa densidade que está envolvido no tráfico de proteínas precursoras de amiloide) para progressão para demência 4e RIMS2 (que codifica a proteína RIMS2 com interação RAB3, envolvida na liberação de neurotransmissores) para progressão para demência da DP5. Além disso, muitos estudos de genes candidatos relataram que variantes em GBA1, APOE e MAPT estão associadas à taxa de progressão motora e cognitiva da DP6.
A progressão da DP pode ser determinada pela suscetibilidade celular diferencial, relacionada à função mitocondrial ou proteostase, disseminação diferencial célula-célula da patologia ou novas vias e mecanismos. Os fatores de risco determinados a partir de estudos caso-controle indicam vias etiológicas e orientam futuros estudos preventivos, mas estes podem diferir dos fatores de risco que determinam a progressão da doença. Atualmente, os estudos de tratamento modificador da doença concentram-se na intervenção em pacientes recém-diagnosticados, relacionada à progressão da doença após o diagnóstico. O trabalho em coortes longitudinais em grande escala nos últimos dez anos permitiu o estudo colaborativo de grandes conjuntos de dados clínico-genéticos. Aqui realizamos duas GWASs de progressão: progressão para mortalidade e H&Y estágio 3 ou maior (H&Y3+). Foram analisados dados de 6766 pacientes com DP com mais de 15.340 consultas e seguimento médio variando entre 4,2 e 15,7 anos. (segue ...) Fonte: Nature.
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