Seis variantes identificadas em estudos genômicos
Uma ilustração de uma fita de DNA destaca sua forma de dupla hélice.
14 de junho de 2024 - Seis variantes genéticas associadas à mortalidade e progressão motora foram descobertas em pessoas com doença de Parkinson.
Esses fatores genéticos recém-detectados que influenciaram a progressão da doença eram em grande parte diferentes daqueles que aumentaram o risco de Parkinson, descobriram os pesquisadores.
"Este trabalho nos ajudará a entender melhor a biologia da progressão [de Parkinson] e desenvolver novos tratamentos modificadores da doença", escreveram no estudo "Genoma amplo determinantes da mortalidade e progressão motora na doença de Parkinson", publicado no npj Parkinson's Disease.
Embora a causa da doença de Parkinson permaneça obscura, sabe-se que a genética desempenha um papel.
Estudos anteriores de associação genômica ampla (GWAS) - que encontraram alterações genéticas únicas em locais específicos do genoma associados a uma doença - identificaram 90 variantes ligadas a um risco de Parkinson. Ainda assim, poucas variantes foram associadas à progressão da doença. É "importante estudar a genética e a biologia da progressão da doença" porque "permitirá o desenvolvimento de potenciais tratamentos modificadores da doença", escreveu a equipe, baseada na Europa e nos EUA.
Estudos em larga escala coletaram dados ao longo de vários anos
Os pesquisadores realizaram dois GWASs para identificar variantes genéticas associadas à progressão para mortalidade e um estágio de Hoehn e Yahr de 3 ou maior. O estágio 3 representa independência física, apesar de comprometimento leve a moderado em ambos os lados do corpo, com alguma instabilidade postural. Estágios mais altos indicam pior incapacidade.
Dados de 6.766 pacientes com Parkinson foram coletados em um tempo médio de seguimento de 4,2 anos a 15,7 anos.
Dos 5.744 pacientes na análise de mortalidade, 1.846 (32,1%) indivíduos morreram. Em todo o genoma desses pacientes, a equipe procurou mudanças genéticas únicas chamadas polimorfismos de nucleotídeo único, ou SNPs, associados a uma progressão para a mortalidade.
O SNP associado à mortalidade mais significativo (rs429358) foi ligado ao épsilon 4 da APOE, uma das três versões do gene APOE, que codifica a apolipoproteína E, uma proteína que facilita o transporte de lipídios semelhantes a gordura na corrente sanguínea. O efeito desse SNP sobre a mortalidade de Parkinson foi mais forte em mulheres do que em homens. Também estava em desequilíbrio de ligação com outros 12 SNPs, o que significa que esses marcadores genéticos provavelmente foram herdados juntos.
As variantes na APOE têm sido associadas a um declínio cognitivo mais rápido e a um maior risco de comprometimento cognitivo em pacientes com Parkinson, e são o fator de risco genético mais forte para a doença de Alzheimer.
Outro SNP (rs4726467) significativamente associado à mortalidade foi no gene TBXAS1, com cinco SNPs adicionais em desequilíbrio de ligação. Esse gene carrega instruções para tromboxano A sintase 1, uma enzima envolvida na produção de lipídios semelhantes a gordura. Este SNP pareceu reduzir a atividade do TBXAS1 no sangue, mas não em outros tecidos, ou afetar sua atividade em regiões cerebrais.
Apenas um SNP relacionado à mortalidade (rs35749011) foi encontrado no gene GBA1, um conhecido fator de risco genético para Parkinson.
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Entre os 3.331 indivíduos analisados quanto à progressão, 753 (22,6%) atingiram o desfecho de progressão motora para o estágio de Hoehn e Yahr de 3 ou maior. Esse desfecho foi associado a quatro SNPs dentro ou próximos aos genes MORN1 (rs115217673), ASNS (rs145274312), PDE5A (rs113120976) e XPO1 (rs141421624).
O SNP superior para MORN1, que codifica uma proteína de função desconhecida, não pareceu afetar sua atividade em diferentes tecidos, semelhante ao SNP superior mais próximo do gene ASNS. Este gene fornece instruções para asparagina sintetase, uma enzima que produz asparagina, um bloco de construção de proteínas.
O terceiro SNP mais significativo foi o mais próximo do gene PDE5A, que reduziu a atividade de outro gene chamado USP53 no sangue, mas não em outros tecidos. O quarto SNP superior, e nove SNPs associados, abrangeram vários genes: XPO1, USP34, KIAA1841 e C2orf74, embora apenas o SNP superior ligado a XPO1 destes tenha atingido significância. Este SNP alterou outros genes no sangue e aumentou a atividade de C2orf74 no cérebro.
"Conduzimos dois GWASs em grande escala da progressão [do Parkinson], incluindo o primeiro GWAS da mortalidade [do Parkinson]", concluiu a equipe. "Identificamos seis sinais significativos em todo o genoma, incluindo TBXAS1."
Os pesquisadores disseram que seu trabalho "nos ajudará a entender melhor a biologia da progressão [do Parkinson] e desenvolver novos tratamentos modificadores da doença, embora tenham notado a necessidade de mais estudos "para entender as ligações entre essas variantes genômicas e a biologia subjacente da doença". Fonte: https://parkinsonsnewstoday.com/news/genetic-variants-tied-mortality-motor-progression-parkinsons/
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