May 13, 2021 - Quase tudo o que se sabe sobre a genética da doença de Parkinson (DP) está relacionado à suscetibilidade - o risco de uma pessoa desenvolver a doença no futuro. Mas para pacientes e voluntários inscritos em ensaios clínicos, um melhor conhecimento de como a doença progride é muito necessário. Um novo estudo realizado por investigadores do Brigham and Women's Hospital publicado na Nature Genetics revela a arquitetura genética de progressão e prognóstico, identificando cinco localizações genéticas (loci) associadas à progressão. A equipe também desenvolveu o primeiro escore de risco para prever a progressão da DP ao longo do tempo para demência (PDD), um dos principais determinantes da qualidade de vida.
"Os
pacientes que vêm me ver na clínica estão preocupados com seu
futuro, ao invés de seus fatores de risco passados", disse o
autor correspondente, Clemens Scherzer, MD, diretor do Centro de
Pesquisa Avançada de Parkinson no Brigham e diretor do Brigham
Programa de Neurologia de Precisão. "Eles querem saber como
estarão no futuro e precisam de medicamentos projetados para impedir
que a doença progrida rapidamente. Esta é a questão central em
nosso estudo: quais genes determinam se um paciente terá um curso
agressivo ou benigno, e quais as variantes influenciam quem
desenvolverá demência? "
Como parte de uma
iniciativa internacional, Scherzer e colegas realizaram um estudo de
sobrevivência de todo o genoma (GWSS) de 11,2 milhões de variantes
genéticas em 3.821 pacientes com DP em 31.578 visitas de estudo
longitudinal conduzidas ao longo de 12 anos.
A equipe
encontrou cinco pontos de progressão no genoma onde as variantes
genéticas foram associadas com o tempo desde o início da DP até a
progressão para demência. Estes incluíram três novos loci: RIMS2,
um gene envolvido no encaixe da vesícula sináptica; TMEM108; e
WWOX. Os pesquisadores também confirmaram a importância de GBA e
APOE4 como loci de progressão para DP. As variantes RIMS2 tiveram um
efeito mais de 2,5 vezes mais forte no prognóstico cognitivo do que
GBA e APOE4.
Os autores observam que as análises de
populações maiores estudadas ao longo do tempo serão necessárias
para detectar outras variantes com tamanhos de efeito pequenos e para
entender melhor a sobreposição e diferenças nos contribuintes
genéticos para suscetibilidade, progressão e demências.
Surpreendentemente, os loci de progressão GWSS divergem dos loci de
suscetibilidade previamente identificados, sugerindo que os gatilhos
genéticos responsáveis por iniciar a doença e os condutores
genéticos que avançam progressivamente a doença podem ser muito
diferentes.
"Esta é uma maneira diferente de pensar
sobre a doença e o desenvolvimento de medicamentos", disse
Scherzer. "Os medicamentos modificadores da doença que visam os
condutores genéticos da progressão da doença devem ser os alvos
principais para transformar progressores rápidos em progressores
lentos e melhorar a vida dos pacientes." Original em inglês,
tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Technologynetworks, in The Genetic Architecture of How Parkinson's Disease Progresses Is Revealed.
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