quinta-feira, 13 de maio de 2021

A arquitetura genética de como a doença de Parkinson progride é revelada

May 13, 2021 - Quase tudo o que se sabe sobre a genética da doença de Parkinson (DP) está relacionado à suscetibilidade - o risco de uma pessoa desenvolver a doença no futuro. Mas para pacientes e voluntários inscritos em ensaios clínicos, um melhor conhecimento de como a doença progride é muito necessário. Um novo estudo realizado por investigadores do Brigham and Women's Hospital publicado na Nature Genetics revela a arquitetura genética de progressão e prognóstico, identificando cinco localizações genéticas (loci) associadas à progressão. A equipe também desenvolveu o primeiro escore de risco para prever a progressão da DP ao longo do tempo para demência (PDD), um dos principais determinantes da qualidade de vida.


"Os pacientes que vêm me ver na clínica estão preocupados com seu futuro, ao invés de seus fatores de risco passados", disse o autor correspondente, Clemens Scherzer, MD, diretor do Centro de Pesquisa Avançada de Parkinson no Brigham e diretor do Brigham Programa de Neurologia de Precisão. "Eles querem saber como estarão no futuro e precisam de medicamentos projetados para impedir que a doença progrida rapidamente. Esta é a questão central em nosso estudo: quais genes determinam se um paciente terá um curso agressivo ou benigno, e quais as variantes influenciam quem desenvolverá demência? "

Como parte de uma iniciativa internacional, Scherzer e colegas realizaram um estudo de sobrevivência de todo o genoma (GWSS) de 11,2 milhões de variantes genéticas em 3.821 pacientes com DP em 31.578 visitas de estudo longitudinal conduzidas ao longo de 12 anos.

A equipe encontrou cinco pontos de progressão no genoma onde as variantes genéticas foram associadas com o tempo desde o início da DP até a progressão para demência. Estes incluíram três novos loci: RIMS2, um gene envolvido no encaixe da vesícula sináptica; TMEM108; e WWOX. Os pesquisadores também confirmaram a importância de GBA e APOE4 como loci de progressão para DP. As variantes RIMS2 tiveram um efeito mais de 2,5 vezes mais forte no prognóstico cognitivo do que GBA e APOE4.

Os autores observam que as análises de populações maiores estudadas ao longo do tempo serão necessárias para detectar outras variantes com tamanhos de efeito pequenos e para entender melhor a sobreposição e diferenças nos contribuintes genéticos para suscetibilidade, progressão e demências. Surpreendentemente, os loci de progressão GWSS divergem dos loci de suscetibilidade previamente identificados, sugerindo que os gatilhos genéticos responsáveis ​​por iniciar a doença e os condutores genéticos que avançam progressivamente a doença podem ser muito diferentes.

"Esta é uma maneira diferente de pensar sobre a doença e o desenvolvimento de medicamentos", disse Scherzer. "Os medicamentos modificadores da doença que visam os condutores genéticos da progressão da doença devem ser os alvos principais para transformar progressores rápidos em progressores lentos e melhorar a vida dos pacientes." Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Technologynetworks, in The Genetic Architecture of How Parkinson's Disease Progresses Is Revealed.

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