Um novo estudo realizado por pesquisadores da UHN e U of T examinou como prevenir o acúmulo no cérebro de uma proteína que contribui para a doença de Parkinson (foto de Christian Wiediger via Unsplash)
250423 - Uma equipe de pesquisadores do Krembil Brain Institute (KBI) e da Universidade de Toronto identificou uma interação proteína-proteína que contribui para a doença de Parkinson.
Em um estudo publicado na Nature Communications, os cientistas da KBI Lorraine Kalia e Suneil Kalia e o pesquisador da U of T Philip M. Kim examinaram uma proteína chamada alfa-sinucleína (a-syn) que se acumula no cérebro de pacientes com Parkinson e leva à morte celular. .
Muitas pesquisas estão atualmente focadas em limpar a-syn com anticorpos ou usar pequenas moléculas para evitar que a-syn se agregue. Em seu estudo, os pesquisadores adotaram uma abordagem alternativa, procurando interações proteína-proteína que podem estar promovendo o acúmulo de a-syn na doença de Parkinson.
As interações proteína-proteína governam a maior parte do funcionamento interno da célula, incluindo a quebra de proteínas causadoras de doenças. Inibir certas interações surgiu como uma abordagem promissora para tratar doenças como derrame e câncer.
“Identificar uma interação específica que contribui para uma doença e, em seguida, encontrar maneiras de interrompê-la pode ser um processo meticuloso e incrivelmente lento”, diz Lorraine Kalia, que também é neurologista da equipe da University Health Network, cientista da U of T's Tanz Center for Research in Neurodegenerative Diseases e professor assistente na divisão de neurologia e no departamento de medicina laboratorial e patobiologia da Faculdade de Medicina de Temerty.
“Todos nós começamos um pouco céticos de que teríamos algo útil no final e, portanto, o fato de termos algo que justifica mais trabalho é muito mais do que prevíamos.”
Kim, que é professor no Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research da U of T e no departamento de genética molecular da Faculdade de Medicina de Temerty, observa que a equipe adotou uma abordagem que esperava acelerar a descoberta de possíveis terapias.
“Desenvolvemos uma plataforma para rastrear moléculas chamadas motivos peptídicos – sequências curtas de aminoácidos que podem interromper as interações proteína-proteína – por sua capacidade de proteger as células de a-syn”, diz Kim. “Uma vez que identificamos os peptídeos candidatos, determinamos quais interações proteína-proteína eles visam”.
Por meio dessa abordagem, a equipe identificou um peptídeo que reduziu os níveis de a-syn nas células, interrompendo a interação entre a-syn e uma subunidade de proteína da maquinaria celular chamada “complexo de classificação endossomal necessário para o transporte III” (ESCRT-III).
“ESCRT-III é um componente de uma via que as células usam para quebrar proteínas, chamada via endolisossomal. Descobrimos que a-syn interage com uma proteína dentro de ESCRT-III – CHMP2B – para inibir essa via, evitando assim sua própria destruição”, diz Lorraine Kalia.
“Ficamos impressionados com o funcionamento da plataforma. Mas acho que o mais interessante é que, ao fazer esse tipo de triagem, conseguimos encontrar uma interação que não havia sido caracterizada anteriormente e também encontramos um caminho que ainda não foi direcionado para a terapêutica”.
Uma vez que o grupo identificou essa interação, eles confirmaram que poderiam usar seu peptídeo para interrompê-la – impedindo que a-syn escapasse das vias naturais de depuração da célula, observa Suneil Kalia, que ocupa a Cadeira R.R. Tasker em Neurocirurgia Estereotáxica e Funcional na UHN e é um professor associado na divisão de neurocirurgia na Faculdade de Medicina de Temerty.
“Testamos o peptídeo em vários modelos experimentais da doença de Parkinson e descobrimos consistentemente que ele restaurou a função endolisossomal, promoveu a depuração de a-syn e preveniu a morte celular”, diz ele.
Esses achados indicam que a interação a-syn-CHMP2B é um potencial alvo terapêutico para a doença, bem como outras condições que envolvem o acúmulo de a-syn, como a demência com corpos de Lewy (outra doença associada a depósitos anormais de a- sin no cérebro).
Os próximos passos para esta pesquisa são esclarecer exatamente como a-syn e CHMP2B interagem para interromper a atividade endolisossomal. Estudos em andamento também estão determinando a melhor abordagem para fornecer terapias potenciais ao cérebro.
“Esta pesquisa ainda está em seus estágios iniciais – mais trabalho é definitivamente necessário para traduzir este peptídeo em uma terapêutica viável”, adverte Lorraine Kalia. “No entanto, nossas descobertas são muito empolgantes porque sugerem um novo caminho para o desenvolvimento de tratamentos para a doença de Parkinson e outras condições neurodegenerativas”.
Este estudo também destaca o valor das colaborações multidisciplinares na pesquisa em saúde.
“Simplesmente não poderíamos ter conduzido este estudo em um silo. A via endolisossomal é pouco explorada, por isso não era um lugar óbvio para procurar possíveis interações proteína-proteína relacionadas à doença. A plataforma de triagem do Dr. Kim foi fundamental para nos apontar na direção certa ”, ressalta Suneil Kalia.
“É realmente extraordinário ver esta plataforma – que inicialmente usamos para encontrar possíveis terapias para o câncer – gerando avanços na pesquisa do cérebro. Os caminhos que as células usam para se manterem saudáveis são fundamentalmente muito semelhantes entre os tecidos, então os insights que obtemos sobre um sistema orgânico ou doença podem ter implicações importantes em outros contextos”, diz Kim.
“É uma ciência e metas realmente novas que não foram o foco do desenvolvimento de medicamentos para o Parkinson”, acrescenta Lorraine Kalia. “Esperamos que isso mude o panorama do tratamento dessa doença, que precisa tanto de novas terapias.”
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research, Parkinson's UK, Canada Foundation for Innovation, Ontario Research Fund, Krembil Research Institute e UHN Foundation. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Utoronto.
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