Os tratamentos atuais aumentam a dopamina, mas não alteram a progressão do Parkinson
Uma ilustração de células em uma placa de Petri.
June 5, 2023 - A proteína Rit2 elimina as formas tóxicas da proteína alfa-sinucleína das células nervosas, onde se manifesta como um sintoma característico da doença de Parkinson, revela um estudo.
Visar o Rit2 pode representar uma estratégia eficaz para combater a perda de células nervosas em formas familiares e esporádicas da doença, observaram seus pesquisadores.
“Identificamos agora um novo chamado alvo molecular – uma proteína envolvida nos processos típicos da doença – com o qual podemos interferir para reduzir o risco de doença”, co-líder do estudo Mattia Volta, PhD, neurocientista do Institute for Biomedicine, Eurac Research em Bolzano, Itália, em um comunicado à imprensa.
O estudo, “A pequena GTPase Rit2 modula a atividade da LRRK2 quinase, é necessária para a função lisossômica e protege contra a neuropatologia da alfa-sinucleína”, foi publicado na npj Parkinson's Disease.
No Parkinson, acredita-se que aglomerados tóxicos de alfa-sinucleína contribuam para a perda progressiva de neurônios dopaminérgicos, as células nervosas do cérebro que produzem a molécula sinalizadora dopamina. Eventualmente, os níveis de dopamina tornam-se anormalmente baixos, desencadeando o aparecimento de sintomas motores.
Os tratamentos atuais são projetados principalmente para aliviar os sintomas motores aumentando a dopamina, mas são incapazes de afetar a agregação de alfa-sinucleína ou alterar a progressão da doença.
“Infelizmente, nesta fase, nenhum tratamento está disponível, podemos apenas aliviar os sintomas”, disse Volta. “Portanto, qualquer coisa que ajude a prevenir e detectar a doença em um estágio inicial é crucial.”
A maioria dos casos de Parkinson é esporádica e causada por uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Entre as mutações genéticas associadas ao Parkinson, aquelas no gene LRRK2 foram associadas ao Parkinson familiar e esporádico.
Vários relatórios indicam que o mutante LRRK2 prejudica a autofagia, um processo fortemente regulado que é responsável pela degradação de resíduos celulares, incluindo proteínas agregadas. Neurônios dopaminérgicos com autofagia prejudicada podem não ser capazes de limpar adequadamente aglomerados de alfa-sinucleína, resultando em acúmulo tóxico e morte celular.
O risco de Parkinson também foi associado a variantes no gene RIT2, causando uma deficiência de uma enzima envolvida na função das células nervosas (Rit2). Como Rit2 e LRRK2 funcionam através da mesma via de sinalização, pesquisadores na Itália, em colaboração com cientistas no Canadá, levantaram a hipótese de que uma conexão foi compartilhada via autofagia.
Visando a proteína Rit2
Experimentos iniciais confirmaram que a atividade do gene RIT2 era 2,2 vezes menor em neurônios dopaminérgicos isolados de pacientes com Parkinson esporádico.
Resultados semelhantes foram observados em células portadoras de uma mutação LRRK2 chamada G2019S, a causa genética mais comum de Parkinson, sugerindo “um possível papel para Rit2 tanto na biologia familiar quanto na [doença de Parkinson esporádica]”, escreveram os pesquisadores.
As células G2019S-LRRK2 foram marcadas por defeitos funcionais e estruturais nos lisossomos, os componentes celulares onde ocorre a degradação autofágica. A superprodução de Rit2 resgatou esses defeitos e reduziu os aglomerados tóxicos de alfa-sinucleína sem afetar as células saudáveis ou os níveis totais de alfa-sinucleína e LRRK2.
“Primeiro, vimos em testes como o acúmulo de alfa-sinucleína diminuiu quando aumentamos a expressão do gene RIT2”, disse Volta.
A mutação causadora da doença G2019S é conhecida por aumentar a atividade da enzima LRRK2 três a quatro vezes. Os pesquisadores descobriram que o Rit2 interagia diretamente e diminuía a atividade do G2019S-LRRK2 na célula.
Os efeitos da expressão de Rit2 foram então testados em um modelo de camundongo com Parkinson. Os camundongos foram modificados para formar aglomerados prejudiciais de alfa-sinucleína em neurônios dopaminérgicos, desencadeando sintomas motores.
A co-expressão de Rit2 no cérebro enfraqueceu muito a perda de neurônios dopaminérgicos, preservou significativamente os neurônios maduros, reduziu os aglomerados de alfa-sinucleína e suprimiu a superativação de LRRK2. A superexpressão de Rit2 também promoveu fortemente a atividade motora em camundongos.
“Lá vimos que o aumento da expressão de RIT2 protegeu os neurônios do acúmulo de alfa-sinucleína patológica e da morte celular”, disse Volta. “Isso também confirmou nossos resultados em um organismo completo e complexo.”
As células sem Rit2 mostraram defeitos semelhantes nas células G2019S-LRRK2, indicando que “a perda de Rit2 afeta a funcionalidade [autofagia] e é necessária para a atividade lisossômica”, observaram os pesquisadores.
Volta disse que os pesquisadores removeram o gene e viram que “a célula realmente perdeu o controle sobre os processos que mantêm as proteínas, incluindo a alfa-sinucleína, sob controle”.
“Demonstramos que o Rit2 atua tanto nos processos relacionados à autofagia quanto na depuração [da alfa-sinucleína]”, concluíram os pesquisadores. “Nossos resultados sugerem Rit2, através da modulação da atividade de LRRK2, como um novo alvo para neuroproteção na [doença de Parkinson] e um modulador da [autofagia]”. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson's News Today.
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