July 12, 2023 - Resumo:
Pesquisadores demonstraram que um procedimento cirúrgico de transplante (chamado 'trauma de agulha') desencadeia uma resposta imune profunda e causa a morte da maioria dos neurônios dopaminérgicos enxertados. Eles também descobriram que o co-transplante de terapia celular neuronal com células T reguladoras hospedeiras resultou na supressão efetiva do trauma da agulha e melhora significativa na sobrevivência e recuperação dos enxertos. Essas descobertas sugerem um caminho para o uso 'realista' da terapia celular para tratar doenças neurodegenerativas.
A terapia celular é promissora como um novo tratamento para a doença de Parkinson, mas, em muitos ensaios até o momento, a maioria das células de dopamina transplantadas não conseguiu sobreviver, levantando um obstáculo fundamental. Avanços recentes liderados por pesquisadores do Mass General Brigham podem mudar isso. Os investigadores usaram células T reguladoras para complementar a terapia com células neuronais e diminuir os efeitos adversos do procedimento cirúrgico em modelos de roedores. Os resultados da equipe, que inclui investigadores do McLean Hospital e do Massachusetts General Hospital, foram publicados na Nature.
"Temos investigado terapias personalizadas baseadas em células-tronco que reprogramam as células do próprio paciente para tratar o Parkinson", disse o autor correspondente Kwang-Soo Kim, PhD, do Laboratório de Neurobiologia Molecular do Hospital McLean. "Fizemos um grande avanço usando células imunológicas para melhorar a entrega, sobrevivência e recuperação de terapias com células neuronais. Nossas descobertas mostram que o poder e a flexibilidade da terapia celular podem ser modificados e aprimorados para se tornar uma modalidade realista para tratar condições como o Parkinson. "
Nos Estados Unidos, apenas a doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo mais comum do que a doença de Parkinson, caracterizada pela perda de neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo. O padrão atual de tratamento é a terapia de reposição de dopamina, que aborda apenas sintomas como tremores ou rigidez com efeitos colaterais substanciais.
Desde a década de 1980, as terapias celulares enfrentaram uma barreira significativa: baixa sobrevida do enxerto. Os pesquisadores propuseram diversos mecanismos para explicar a morte celular e adicionaram várias modificações para melhorar a sobrevivência celular. Três anos atrás, a equipe de Kim demonstrou que a terapia celular personalizada poderia ser usada para substituir os neurônios dopaminérgicos na primeira terapia celular personalizada em um paciente esporádico com doença de Parkinson. No entanto, seus resultados foram restritos a um único paciente e a sobrevida limitada do enxerto permaneceu um desafio fundamental.
Em seu estudo atual, Kim e colegas levantaram a hipótese de que as células T reguladoras – que mantêm a homeostase imunológica, contêm inflamação e previnem a rejeição imunológica – poderiam ser co-transplantadas com os neurônios para mitigar o trauma da agulha e melhorar a sobrevivência celular e a recuperação da doença. Para testar isso, os pesquisadores primeiro transplantaram neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo em modelos de camundongos e ratos previamente validados da doença de Parkinson. Eles observaram como o procedimento cirúrgico resultou em inflamação aguda e uma resposta imune adversa no tecido cerebral, que eles denominaram "trauma de agulha".
Em seguida, eles co-transplantaram células T reguladoras com os neurônios dopaminérgicos. Eles mediram a sobrevivência dos neurônios enxertados ao longo de duas semanas. Após cinco meses, eles reavaliaram esse achado e observaram a recuperação da área enxertada.
"Inicialmente, apenas uma ou duas semanas após o transplante, a maioria dos neurônios dopaminérgicos morreu, tornando a terapia celular malsucedida", disse Kim. "Mas quando adicionamos células T reguladoras ao transplante, a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos enxertados aumentou. Além disso, a recuperação do comportamento foi mais rápida e robusta".
Células T reguladoras não apenas melhoraram a sobrevivência de neurônios dopaminérgicos enxertados, mas também suprimiram significativamente o crescimento de células não dopaminérgicas, incluindo células inflamatórias reativas, em cérebros hospedeiros.
"Esta descoberta é muito significativa porque um risco potencial associado ao transplante de células é muitas vezes o crescimento de células indesejáveis e potencialmente prejudiciais", disse Kim. "O critério mais importante para a terapia celular é a segurança."
O trauma da agulha induziu morte significativa de células cerebrais. No entanto, as células T reguladoras foram capazes de suprimir a morte, juntamente com a neuroinflamação adversa e células imunes periféricas indesejadas que entram no local da lesão.
"O trauma de agulha é uma questão universal em terapias celulares no sistema nervoso, não apenas para neurônios dopaminérgicos ou doença de Parkinson", disse Bob Carter, MD, PhD, chefe de neurocirurgia do Mass General Hospital e co-autor do atual papel. "Nossos princípios podem ser amplamente aplicados a qualquer terapia celular para outras doenças (neuro)degenerativas, como Alzheimer, ALS ou Huntington".
As limitações do estudo incluem ser restrito a modelos de roedores. Kim diz que os próximos passos são entender a segurança desses transplantes, exatamente como as células T reguladoras melhoram a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos e como otimizar sua função.
Recentemente, o Mass General Brigham lançou seu Gene and Cell Therapy Institute para ajudar a traduzir as descobertas científicas feitas por pesquisadores como Kim nos primeiros ensaios clínicos em humanos e, finalmente, em tratamentos que mudam a vida dos pacientes. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sciencedaily.
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