Aug 31 2022 - À medida que as preocupações com a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) diminuem em grande parte do mundo, surgem novas preocupações sobre as consequências a longo prazo da infecção pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Entre eles está a preocupação de que os distúrbios do movimento, particularmente o parkinsonismo, possam aumentar sua prevalência.
Estudo: Vírus, parkinsonismo e doença de Parkinson: passado, presente e futuro. Crédito da imagem: sruilk/Shutterstock
Introdução
Os distúrbios do movimento após uma doença viral estão entre os tipos mais comuns de distúrbios secundários do movimento, manifestando-se mais frequentemente como distonia em crianças e parkinsonismo em adultos. Por exemplo, a encefalite letárgica e o parkinsonismo pós-encefalítico surgiram após a pandemia de gripe espanhola (influenza A H1N1) há cem anos.
A doença de Parkinson (DP) também foi observada após infecção por influenza, herpes simples e hepatite B e C. A fisiopatologia da DP secundária é desconhecida, mas pode ser devido a danos imediatos ou tardios aos neurônios.
Parkinsonismo para e pós-infeccioso
No primeiro cenário, o parkinsonismo para-infeccioso se instala dentro de 15 dias após a infecção. Isso pode ser causado pela invasão das vias nigroestriatais por um vírus neurotrópico que invade e se replica dentro dos neurônios, eventualmente causando sua destruição. Esses vírus podem entrar no sistema nervoso central (SNC) ao longo dos nervos, rompendo a barreira hematoencefálica (BBB) ou através da barreira sangue-líquido cefalorraquidiano (BCSFB).
Alternativamente, danos indiretos podem ser causados por inflamação com ativação microglial. Isso leva à produção de produtos químicos inflamatórios e ativação de células T. A elevação resultante nos níveis de citocinas causa lesão vascular, reduzindo a oferta de oxigênio ao tecido neuronal, causando dano cerebral hipóxico.
O parkinsonismo tardio ou pós-infeccioso pode ocorrer via autoimunidade, desencadeada por ativação imune generalizada ou direcionamento aberrante de um antígeno específico do hospedeiro pelo sistema imune do hospedeiro. Tais respostas podem resultar de mimetismo molecular, como no herpes simplex, onde os antígenos do hospedeiro e do vírus compartilham estruturas semelhantes, resultando na ativação de células T e B contra ambos.
Outro mecanismo possível é a ativação do espectador. Aqui, as células T ativadas por vírus atacam células infectadas expressando peptídeos virais, causando a liberação de citocinas como óxido nítrico (NO), fator de necrose tumoral (TNF) ou linfotoxina (LT). Estes matam não apenas a célula infectada, mas também as células saudáveis próximas – denominadas morte do espectador.
Paralelamente, a resposta imune começa a atingir não apenas os peptídeos originais (epítopos) no alvo antigênico, mas também peptídeos adjacentes, ou mesmo epítopos em outros antígenos. Essa “disseminação de epítopos” resulta em uma resposta inflamatória mais ampla.
Finalmente, a infecção crônica no hospedeiro leva tanto à disseminação do epítopo quanto ao desencadeamento independente das células B e T, causando autoimunidade, ativação imunológica prolongada e inflamação crônica. O dano neurológico é mais provável neste cenário.
Exemplos
Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
Estima-se que o HIV infectou quase 40 milhões de pessoas, propensas a infecções oportunistas com risco de vida, a menos que sejam adequadamente tratadas e mantidas com terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART). Isso é caracterizado pela destruição de células T CD4 especificamente, e os níveis desses linfócitos são proporcionais à carga viral.
O envolvimento precoce do SNC é relatado, com o vírus entrando no cérebro através de células brancas infectadas (o "cavalo de Tróia") ou como partículas virais livres dentro de células endoteliais infectadas. O vírus então infecta os neurônios, bem como as células gliais de suporte.
Com o HIV, o parkinsonismo aparece precocemente, não responde ao tratamento padrão e tem características incomuns, especialmente tremores posturais proeminentes precoces. Lesões marcadas nos gânglios da base podem causar parkinsonismo e outras características da encefalopatia relacionada ao HIV. A rigidez acinética é frequentemente precipitada por antagonistas da dopamina.
Com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), o paciente com parkinsonismo muitas vezes também mostra sinais de demência, convulsões e danos à substância branca, bem como aos nervos periféricos. O prognóstico é ruim devido a uma degeneração nigral distinta e grave.
Vírus do Nilo Ocidental (WNV)
O WNV causou vários surtos nos últimos 20 anos, causando febre leve após um período de incubação de 2 dias a 2 semanas. Em 1% dos pacientes, manifestam-se sintomas neurológicos agudos, como meningite ou encefalite, paralisia flácida aguda e múltiplos distúrbios do movimento. Esses pacientes geralmente são idosos, viciados em álcool ou têm histórico de transplantes de órgãos.
A rota pela qual o vírus entra no cérebro humano é desconhecida, mas pode ser através de uma BHE interrompida em resposta a citocinas inflamatórias induzidas por vírus produzidas perifericamente. O transporte axonal retrógrado ou transporte de células endoteliais do vírus também é possível.
A infecção viral leva à morte neuronal. A destruição bilateral de núcleos profundos de substância cinzenta, especialmente a substância negra, para a qual o vírus é especificamente neurotrópico, é provavelmente responsável pelo parkinsonismo em alguns pacientes. Embora a maioria dos sintomas geralmente se resolva espontaneamente, o tremor pode persistir em um em cada dez casos, levando à incapacidade.
Vírus da encefalite B japonesa (JEV)
Ao contrário de outros flavivírus, o JEV causa danos neurológicos, incluindo distúrbios do movimento, paralisia flácida ou convulsões, em muitos casos, resultando em incapacidade vitalícia. Depois que a criança é picada pelo vetor do mosquito Culex, o vírus entra na circulação e infecta o SNC através das células endoteliais da vasculatura do SNC ou através de uma BHE inflamada rompida.
A lesão direta e inflamatória causa apoptose neuronal em neurônios dopaminérgicos de várias regiões do cérebro, incluindo o tálamo, gânglios da base, mesencéfalo e cerebelo. A transmissão da dopamina e da norepinefrina é interrompida, causando os distúrbios de movimento característicos associados ao JEV cerca de 2-6 semanas após a fase encefalítica aguda.
O parkinsonismo relacionado ao JEV inclui bradicinesia, rigidez, face mascarada e hipotonia, a maioria dos quais se resolve dentro de 3 semanas, exceto alguns pacientes que manifestam perda permanente do volume da voz.
Gripe
O parkinsonismo pós-encefalítico (PEP) ou encefalite letárgica (EL) é um misterioso fenômeno pós-infeccioso. Inicialmente, apresentou-se como uma epidemia de comprometimento neurológico, com manifestações multiformes, incluindo sintomas semelhantes aos da gripe, sonolência, problemas com movimentos oculares e distúrbios do movimento na maioria dos casos. No entanto, quase qualquer tipo de sintoma neurológico pode ocorrer.
O dano subjacente parece ser atrofia cerebral difusa, perda neuronal acentuada e gliose, afetando a substância negra, com emaranhados neurofibrilares.
Muitos tipos de vírus influenza A invadem o sistema nervoso após uma infecção sistêmica para infectar a substância negra e o hipocampo. Isso resulta em inflamação do SNC com agregados de proteínas e degeneração na parte compacta dopaminérgica da substância negra. Embora isso normalmente resolva, a ativação microglial permanente e a neuroinflamação parecem persistir, sugerindo um processo autoimune.
O intervalo da doença à PEP se estende por meses a anos, sendo a rigidez acinética a apresentação mais comum. Alguns casos responderam à levodopa.
Outros parkinsonismos pós-virais
Coxsackie, encefalite equina ocidental, vírus Ebstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV), poliovírus e herpes simples também estão associados ao parkinsonismo. Enquanto isso, outros vírus foram associados a um maior risco de sintomas parkinsonianos.
Além da PEP, o H1N1 pode causar a formação de agregados de α-sinucleína, inibindo a formação do autofagossomo, contribuindo para o dobramento incorreto da proteína. O epítopo da α-sinucleína parece estar envolvido na maioria das encefalopatias pós-virais, provavelmente através da supressão de mecanismos autofágicos que normalmente eliminam restos proteicos tóxicos e previnem a neurodegeneração.
Vários estudos mostraram um risco maior de DP idiopática após o diagnóstico de influenza, apoiando um papel contribuinte do vírus.
A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) também está associada a um risco aumentado de DP, embora a ligação não seja clara, e o risco de DP pode ser devido a doença hepática em vez de lesão viral. Isso é corroborado pelo fato de que a esteato-hepatite não alcoólica também é um fator de risco para DP.
Outras pesquisas mostraram danos inflamatórios graves após a infecção pelo HCV, possivelmente desencadeando a DP. A interrupção dopaminérgica pelo funcionamento alterado do transportador é outra possibilidade.
Com o EBV, também, replicação viral, ruptura de BBB, inflamação e lesão neuronal foram implicados, enquanto alguns sugerem autoimunidade como o mecanismo fisiopatológico.
Parkinsonismo e COVID-19
Pessoas com DP (PWP) muitas vezes apresentam limitações respiratórias devido à rigidez da musculatura da parede torácica, dificultando a respiração livre, assim como pela postura anormal e reflexo de tosse enfraquecido. Isso os torna mais vulneráveis a doenças graves se contraírem SARS-CoV-2. De fato, até 40% dos pacientes idosos com DP morrem da doença, especialmente aqueles com história mais longa da doença e aqueles que necessitam de ventilação ou outros dispositivos durante o tratamento.
A
COVID-19 também está relacionada à piora pós-COVID-19 das funções
musculares na PWP, além da piora aguda descrita acima. Eles podem
ter que aumentar sua dosagem de medicação anti-PD e relatar
confusão mental, fadiga, pior função de memória e comprometimento
do sono.
Alguns casos de parkinsonismo que surgem após uma
infecção por SARS-CoV-2 foram documentados sem histórico familiar
anterior. A maioria tinha encefalopatia precedendo esta
característica, com alguns respondendo aos agonistas dopaminérgicos.
Hipóxia, desmielinização osmótica desencadeada por hiperglicemia
e acidente vascular cerebral nos gânglios da base foram
identificados em outros casos, enquanto alguns casos ocorreram
enquanto já estavam em uso de neurolépticos. Estes podem explicar o
parkinsonismo secundário.
“No entanto, com mais de 5.300 casos confirmados de COVID-19 por 100.000 em todo o mundo (em fevereiro de 2022) (Worldmeter.info 2021) e uma incidência anual de cerca de 15 casos de DP por 100.000 (Tysnes e Storstein 2017), antecipando uma onda de parkinsonismo baseada apenas nos atuais 20 casos publicados parece bastante prematuro e suscetível a viés.” É necessária mais vigilância para detectar esses casos precocemente e fornecer tratamento oportuno nos próximos anos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical.
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