Um anticorpo monoclonal pode tratar a doença de Parkinson?

August 3, 2022 - Cinpanemab, um anticorpo monoclonal derivado de humanos para α-sinucleína, falha no estudo randomizado de Parkinson.

As terapias direcionadas à α-sinucleína agregada na doença de Parkinson (DP) têm sido de grande interesse como um potencial modificador terapêutico e da doença. O cinpanemab é um anticorpo monoclonal direcionado ao terminal N derivado de humanos que se liga à α-sinucleína. Os pesquisadores realizaram um estudo de fase 2, multicêntrico, duplo-cego, de 52 semanas, focado em 357 pacientes com DP inicial que foram randomizados 2:1:2:2 para receber placebo ou doses de cinpanemab de 250 mg, 1.250 mg ou 3.500 mg, entregues mensalmente. Houve também um período de extensão de tratamento ativo e cego para a dose por até 112 semanas no total. Em 110 dos 118 participantes testados, foi encontrada α-sinucleína indutora de agregação no fluido espinhal. O desfecho primário foi a mudança da linha de base na pontuação total da Escala de Avaliação da Doença de Parkinson da Movement Disorder Society United (MDS-UPDRS) nas semanas 52 e 72.

O estudo foi encerrado na semana 72 com base na falta de eficácia. Em 52 semanas, as alterações no escore MDS-UPDRS foram de 10,8 pontos no grupo controle, 10,5 pontos com 250 mg de cinpanemab, 11,3 pontos com 1250 mg e 10,9 pontos com 3500 mg. Os desfechos secundários, incluindo imagens DaT-SPECT na semana 52, não foram reveladores. Os eventos adversos comuns com cinpanemab incluíram dor de cabeça, nasofaringite e quedas.

COMENTÁRIO
O tratamento com anticorpos para a doença de Parkinson, conforme fornecido neste estudo, pode ser tarde demais para ser eficaz ou não atingir o alvo certo. A formação de oligômeros de α-sinucleína é provavelmente um evento precoce e, portanto, pode não ser um alvo ideal. Os pontos fortes deste estudo foram a inclusão de DP precoce não tratada e a confirmação da agregação de α-sinucleína em muitos participantes. Os dados, no entanto, foram claros que direcionar a α-sinucleína extracelular com um anticorpo direcionado ao N-terminal não retardou a progressão da doença. O campo continua precisando de uma nova abordagem terapêutica “fora da caixa” para abordar a progressão da DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Jwatch.

Dois ataques e anticorpos monoclonais estão fora de Parkinson precoce?

— A falha de dois agentes em dois ensaios de fase II pode significar o fim de uma via de tratamento

August 3, 2022 - Uma renderização de computador de anticorpos monoclonais.
Ensaios de fase II projetados de forma semelhante de dois produtos biológicos direcionados à alfa-sinucleína frustraram as esperanças de drogas de anticorpos monoclonais modificadores da doença no estágio inicial da doença de Parkinson.

No estudo SPARK, o cinpanemab não atingiu nenhum dos endpoints primários para alteração na soma das pontuações nas partes I, II e III da revisão patrocinada pela Movement Disorder Society da pontuação total da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS), relatou Tien Dam, MD, do desenvolvedor de medicamentos Biogen em Cambridge, Massachusetts, e colegas.

Nenhuma mudança significativa ocorreu da linha de base até a semana 52 (alteração vs placebo: -0,3 pontos de 236 possíveis no grupo de 250 mg, 0,5 pontos no grupo de 1.250 mg e 0,1 ponto no grupo de 3.500 mg) ou em semana 72 (diferença no início do cinpanemab na linha de base vs semana 52: -0,9, 0,6 e -0,8 pontos, respectivamente).

No estudo PASADENA, o prasinezumabe também não alterou significativamente o mesmo desfecho da linha de base até a semana 52 (alteração vs placebo: -2,0 pontos no grupo de 1.500 mg e -0,6 pontos no grupo de 4.500 mg), relatou Gennaro Pagano, MD , PhD, do Roche Innovation Center Basel, na Suíça, e colegas. Uma coorte de início tardio produziu resultados igualmente negativos.

O efeito não foi significativo em geral para as medidas de imagem, concluíram ambos os grupos nos estudos publicados juntos no New England Journal of Medicine.

Os resultados foram "mais do que decepcionantes e certamente não têm implicações para a prática atual", observou Alan Whone, PhD, da Universidade de Bristol e Southmead Hospital em Bristol, Inglaterra, em um editorial de acompanhamento.

“Os dados negativos aparentemente não impediram o patrocinador do PASADENA de iniciar um estudo de fase 2b, embora pareça provável que a evidência agregada marque o fim do caminho para anticorpos monoclonais no tratamento da doença de Parkinson inicial”, escreveu ele.

A Biogen anunciou que estava descontinuando o desenvolvimento de cinpanemab.

Ambos os agentes investigacionais têm como alvo a forma agregada da proteína alfa-sinucleína, considerada a principal culpada na patogênese da doença de Parkinson. Ambos são um anticorpo monoclonal humanizado que se liga seletivamente à alfa-sinucleína agregada, que o prasinezumab agarra no C-terminal da proteína e o cinpanemab no N-terminal.

O prasinezumab teve um benefício significativo em um desfecho secundário - progressão mais lenta com a dose mais baixa na parte III do MDS-UPDRS, refletindo o exame motor conduzido pelo médico, observou o grupo de Pagano.

Whone advertiu que os desfechos secundários não foram corrigidos para comparações múltiplas, "e, portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada deles".

"Ainda assim, isso não deve descartar as possibilidades de que o sucesso ainda possa ser alcançado com os mesmos ou semelhantes agentes na doença de Parkinson prodrômica ou em formas genéticas do distúrbio ou que mecanismos alternativos para afetar a alfa-sinucleína agregada possam ser benéficos", escreveu ele.

Uma questão maior que Whone levantou é se a "lamentável falta de realização" dos agentes modificadores da doença para a doença de Parkinson se deve a pesquisas pré-clínicas enganosas, projetos de ensaios clínicos atuais que entregam erros do tipo II ou ambos.

"Para PASADENA e o estudo SPARK, parece que a primeira explicação é mais provável, mas a última continua sendo possível; se for verdade, isso pode implicar que as medidas de resultado devem ser mais sofisticadas e passar para a era digital", escreveu ele.

O SPARK incluiu 357 pacientes com doença de Parkinson inicial randomizados para placebo IV ou cinpanemab na dose de 250 mg, 1.250 mg ou 3.500 mg a cada 4 semanas por 52 semanas, seguido por um período de extensão sem dose de tratamento ativo por até 112 semanas .

O estudo PASADENA envolveu 316 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial randomizados para receber placebo IV ou prasinezumabe na dose de 1.500 mg ou 4.500 mg a cada 4 semanas por 52 semanas. A parte 2 do estudo envolveu uma coorte de início tardio recebendo placebo nas primeiras 52 semanas que mudou para prasinezumabe na dose de 1.500 ou 4.500 mg das semanas 56 a 104.

Ambos os ensaios envolveram pacientes na América do Norte e na Europa, com a adição de Israel no SPARK.

Apesar dos resultados negativos, escreveu Whone, "se alguém quiser tentar novamente do zero - e ainda é possível que haja um atraso temporal entre a eliminação da alfa-sinucleína agregada e a preservação neuronal e que uma duração consideravelmente maior do teste pode ser mais bem sucedido - ambos os agentes pareciam ser relativamente seguros e não suscitaram preocupações de imunogenicidade". Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medpagetoday.