Infecções virais podem precipitar a neurodegeneração? Ou seja, uma infecção viral pode ser um gatilho para o parkinson. É o que pretende, em resumo, este estudo...
SEPTEMBER 01, 2020 - A atual pandemia de COVID-19 oferece uma oportunidade única para investigar a hipótese de que infecções virais podem precipitar a neurodegeneração. A síndrome respiratória aguda grave coronavírus 1 (SARS-CoV-1), um homólogo patogênico da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), invade o cérebro através da ACE2,1 e a SARS-CoV-2 também pode ser neurotrópica. O SARS-CoV-2 também entra nas células através do receptor ACE2, 1 que é amplamente expresso no SNC, incluindo no estriado, 2 onde o vírus pode precipitar ou acelerar a neurodegeneração.3, 4 O SARS-CoV-2 pode infiltrar-se no SNC diretamente através dos nervos olfatório ou vago, ou hematogênica. Essa infecção pode, por sua vez, levar à agregação citotóxica de proteínas, incluindo α-sinucleína. Esta hipótese é apoiada por evidências em modelos animais de que infecções virais podem desencadear α-sinucleinopatias no SNC.5
Suspeitamos que as populações neuronais não são igualmente suscetíveis à degeneração e que os neurônios dopaminérgicos são seletivamente vulneráveis por causa de suas propriedades intrínsecas. Por exemplo, altas demandas bioenergéticas de axônios altamente arborizados e proteostase prejudicada resultante de grande tamanho de axônio podem promover agregação de α-sinucleína e resultar em vulnerabilidade seletiva a fatores autônomos não celulares que promovem a propagação de α-sinucleína, como neuroinflamação e neurotoxinas ambientais.
A α-sinucleína pode funcionar como um fator antiviral nativo dentro dos neurônios, conforme mostrado por uma expressão neuronal aumentada de α-sinucleína após a infecção aguda do vírus do Nilo Ocidental.6 O vírus do Nilo Ocidental e o SARS-CoV-1 são ambos envelopados, de fita simples, positivos vírus sense de RNA com entrada viral análoga e mecanismos de replicação.1, 6 Portanto, a suprarregulação semelhante de α-sinucleína pode ocorrer com infecção por SARS-CoV-2. As consequências desse processo patológico podem ser ainda mais exacerbadas por uma resposta inflamatória periférica, como ocorre na COVID-19. Um modelo de roedor de infecção de influenza H5N1 periférica mostrou ativação microglial do SNC persistente e fosforilação anormal de α-sinucleína, associada a uma perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta.7 Postulamos que o acúmulo de α-sinucleína antiviral após infecção por SARS-CoV-2 pode agravar a vulnerabilidade autônoma da célula pré-existente e levar à propagação de α-sinucleína e neurodegeneração generalizada. Estudos longitudinais prospectivos em sobreviventes de COVID-19 podem ajudar a apoiar essa hipótese.
A infecção por SARS-CoV-2 também pode interferir na depuração da α-sinucleína. Outros vírus neurotrópicos, como a gripe H1N1, podem obstruir a depuração de proteínas para manter os níveis ideais de proteínas virais, tornando as células hospedeiras infectadas incapazes de contrabalançar o acúmulo de α-sinucleína.8 As proteínas SARS-CoV-2 são capazes de se ligar a moléculas de tráfego de proteínas humanas.9 Um tal proteína em particular, ORF8, está especificamente envolvida na regulação do retículo endoplasmático.9 Se o SARS-CoV-2 puder prejudicar a proteostase através da ligação de ORF8 e causar tráfego desregulado de proteínas do retículo endoplasmático, então α-sinucleína pode agregar-se de forma incontrolável.
Finalmente, o estresse bioenergético da neuroinvasão SARS-CoV-2 pode ser intransponível para certas populações neuronais. Os neurônios dopaminérgicos nigroestriatais exibem altos requisitos de energia celular para alimentar a fosforilação oxidativa basal elevada na mitocôndria, alta densidade terminal de axônio e extensa arborização axonal. Considerando esse grande uso de energia metabólica, se as reservas adicionais de energia celular não estiverem disponíveis, o estresse celular da infecção por COVID-19 pode levar esses neurônios vulneráveis além do limiar da neurodegeneração.
AJS relata taxas pessoais de AbbVie, Voyager e Neurocrine Biosciences, fora do trabalho enviado. Ele recebe uma remuneração como editor-chefe da revista Movement Disorders. Todos os outros autores declaram não haver interesses conflitantes. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: The Lancet, VOLUME 19, ISSUE 9, P719.
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