January 1, 2024 - A redução da α-sinucleína, que é central para a patogênese da doença de Parkinson e outras α-sinucleinopatias, pode ser realizada através da ligação e degradação seletiva do seu mRNA correspondente. Como a α-sinucleína é uma proteína intrinsecamente desordenada, ela é frequentemente chamada de “indrogável” porque não possui bolsas às quais pequenas moléculas possam se ligar.
Pesquisadores do laboratório de Matthew Disney, PhD, no campus do Scripps Research Institute, na Flórida, converteram a pequena molécula de ligação ao RNA em uma quimera direcionada à ribonuclease (RiboTAC), aumentando significativamente sua potência, mantendo a seletividade no transcriptoma e no proteoma. Este estudo dá credibilidade à afirmação de que pequenas moléculas podem atingir elementos estruturais de RNA humano e conferir controle semelhante ao riboswitch à tradução, usando pequenas moléculas entregues exogenamente.
O artigo, “Diminuindo os níveis de proteína α-sinucleína intrinsecamente desordenados, visando seu mRNA estruturado com uma quimera direcionada à ribonuclease” foi publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Atacando Parkinson com RiboTACs
Na doença de Parkinson e outras α-sinucleinopatias, a α-sinucleína se desdobra, oligomeriza e forma fibrilas que se espalham pelos neurônios, se reúnem em corpos de Lewy e neurites de Lewy e propagam a degeneração neural. Um factor importante que promove a fibrilização da α-sinucleína é a sua concentração, uma vez que indivíduos com multiplicação do locus do gene SNCA desenvolvem doença de Parkinson hereditária dominante com efeito de dosagem genética.
Os co-autores principais Yuquan Tonga e Peiyuan Zhang examinaram um grupo de compostos focados em RNA semelhantes a drogas para ver como eles se ligariam ao 5′ UTR do mRNA de SNCA. Esta abordagem produziu Sinucleozid-2.0, uma pequena molécula semelhante a uma droga que diminui os níveis de α-sinucleína ao inibir a montagem dos ribossomos no mRNA de SNCA.
Esta pequena molécula de ligação ao RNA foi convertida em um RiboTAC para degradar o mRNA do SNCA celular. Estudos de RNA-seq e proteômica demonstraram que o RiboTAC degradou seletivamente o mRNA do SNCA para reduzir seus níveis de proteína, proporcionando uma melhoria de cinco vezes nos efeitos citoprotetores do que o Sinucleozid-2.0.
Além da patogênese causada pela α-sinucleína, são observadas alterações em todo o transcriptoma na expressão do RNA no Parkinson. Syn-RiboTAC também resgatou a expressão de ~50% dos genes que foram anormalmente expressos em neurônios dopaminérgicos diferenciados de células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pacientes com doença de Parkinson (iPSCs).
O caso dos RiboTACs
Crucialmente, ao contrário de pequenas moléculas com mecanismos de ação de ligação, os RiboTACs não precisam se ligar a sítios funcionais para produzir atividade. Em vez disso, eles podem se ligar a locais biologicamente inertes e fazer com que nucleases endógenas os degradem.
Além disso, é bem sabido que as modalidades de oligonucleotídeos - muitas das quais receberam aprovação da FDA - são os meios mais amplamente utilizados para provocar efeitos funcionais para erradicar RNAs causadores de doenças. Esses compostos de grande peso molecular, no entanto, são tipicamente medicamentos injetados com baixa penetração no cérebro e distribuição limitada nos tecidos.
A degradação direcionada do RNA usando moléculas heterobifuncionais, como RiboTACs, poderia ser ainda mais avançada para fornecer moléculas com distribuição tecidual mais ampla que também poderiam ser desenvolvidas em medicamentos bioativos por via oral. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Genengnews.
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