LRP1 é um receptor neuronal para captação e disseminação de α-sinucleína

02 September 2022 - Resumo

Fundo
A agregação e disseminação da proteína α-sinucleína (α-Syn) e a toxicidade neuronal relacionada são as principais características patológicas da doença de Parkinson (DP) e da demência por corpos de Lewy (LBD). Estudos mostraram que espécies patológicas de α-Syn e tau podem se espalhar de maneira semelhante a príons entre os neurônios, embora essas duas proteínas tenham papéis patológicos distintos e contribuam para diferentes doenças neurodegenerativas. É relatado que a proteína 1 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LRP1) regula a disseminação de proteínas tau; no entanto, os mecanismos reguladores moleculares de captação e disseminação de α-Syn, e se também é regulado por LRP1, permanecem pouco compreendidos. (...)

Resultados
Descobrimos que a absorção de α-Syn monomérica e oligomérica foi significativamente reduzida em iPSNs com LRP1-KO em comparação com os controles WT. A absorção de PFFs de α-Syn também foi inibida em iPSNs LRP1-KO, embora em uma extensão muito menor em comparação com monômeros e oligômeros de α-Syn. O bloqueio de resíduos de lisina em α-Syn diminuiu efetivamente a captação de α-Syn em iPSNs e o terminal N de α-Syn foi crítico para a captação de α-Syn mediada por LRP1. Finalmente, nos camundongos Lrp1-nKO, a disseminação de α-Syn foi significativamente reduzida em comparação com os irmãos da mesma ninhada WT.

Conclusões
Identificamos LRP1 como um regulador chave da captação neuronal de α-Syn, bem como um importante mediador da disseminação de α-Syn no cérebro. Este estudo fornece novos conhecimentos sobre o papel fisiológico e patológico de LRP1 no tráfico de α-Syn e patologia, oferecendo insights para o tratamento de sinucleinopatias. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Springer.

A forma como dormimos pode 'prever' quando vamos morrer, diz estudo

O aumento nas interrupções do sono é um “forte indicador de previsão de mortalidade”, de acordo com uma nova revisão de estudos.

02/09/2022 - Relatos de uma noite mal dormida entre os jovens estão ligados à quebra de rotina, aumento de dispositivos eletrônicos e piora da saúde mental, explicam especialistas.

Relatos de uma noite mal dormida entre os jovens estão ligados à quebra de rotina, aumento de dispositivos eletrônicos e piora da saúde mental, explicam especialistas.

O que você faria se pudesse prever o momento da sua morte? O assunto soa um pouco mórbido, mas estamos falando de ciência em saúde. Uma pesquisa publicada na revista Digital Medicine revelou que a qualidade do nosso sono e forma como dormimos pode indicar o surgimento de doenças do futuro.

Os pesquisadores avaliaram 12.000 estudos com enfoque em características de indivíduos durante o sono. Os resultados incluíram movimento do queixo e das pernas, respiração e batimentos cardíacos.

Os cientistas da Universidade de Stanford desenvolveram um sistema com inteligência artificial para prever a "idade do sono" de uma pessoa e identificar variações que podem estar diretamente ligadas à mortalidade.

A idade do sono seria a 'idade estimada de uma pessoa' refletida na qualidade do sono e da saúde do indivíduo. Pesquisas anteriores revelam que o sono é uma das primeiras a ser afetada quando a pessoa apresenta algum tipo de distúrbio.

Pacientes com doença de Parkinson, por exemplo, na maioria dos casos, agem de maneira violenta em seus sonhos cerca de cinco a 10 anos antes que outros sintomas da doença se manifestem.

O novo estudo descobriu que o sono fragmentado, quando as pessoas acordam brevemente várias vezes à noite sem se lembrar, é um 'forte preditor' de mortalidade.

Esse tipo de interrupção é diferente de quando uma pessoa percebe que está acordando, como relatado em distúrbios do sono, como insônia e apneia do sono.

No entanto, os cientistas dizem que ainda não é possível afirmar como a fragmentação do sono se relaciona ao risco de morte.

“Determinar por que a fragmentação do sono é tão prejudicial à saúde é algo que planejamos estudar no futuro”, disse Emmanuel Mignot, pesquisador.

Os pesquisadores previram a mortalidade com base na suposição de que a idade do sono mais avançada é um indicador de um problema de saúde. A maior idade do sono refletiu-se principalmente no "aumento da fragmentação do sono", o que sugere o surgimento de alguma doença no futuro. Fonte: Último Segundo.

Teste de toque de dedo do pé avalia risco de queda em pacientes com Parkinson

Pesquisadores criaram um teste de toque dos dedos dos pés utilizando palmilhas inteligentes capazes de avaliar com segurança o risco de queda dos pacientes de Parkinson. Crédito: Texas A&M Engineering

AUGUST 29, 2022 - De cada 200 pessoas, três vivem com a doença de Parkinson. Doença progressiva que afeta o sistema nervoso central e atualmente não tem cura, a doença de Parkinson pode causar problemas de mobilidade, aumentando o risco de queda dos pacientes.

Uma equipe de pesquisadores da Texas A&M University desenvolveu um teste de toque do dedo do pé para pacientes com doença de Parkinson que reúne informações de palmilhas de sapatos inteligentes e transfere dados para um simples aplicativo de telefone. Os resultados do teste podem ajudar a determinar o risco de queda de um paciente, fornecendo informações como progressão dos sintomas e sugestões de tratamento.

Este estudo foi publicado no IEEE Sensors Letters.

"Desenvolvemos uma palmilha leve, fácil de instalar e auto-alimentada que você pode colocar em qualquer tipo de sapato, bem como um teste de correlação que pode determinar com precisão o risco de queda", disse o Dr. Ya Wang, professor associado do J. Mike Walker '66 Departamento de Engenharia Mecânica. “Para pessoas que vivem em áreas rurais ou subdesenvolvidas ou pessoas que podem não se sentir à vontade para fazer um teste de caminhada, nossa tecnologia apresenta uma solução para monitorar a progressão da doença”.

A doença de Parkinson pode ter uma ampla gama de sintomas, como tremores, rigidez muscular ou equilíbrio e coordenação degradantes. Os sintomas podem diferir de paciente para paciente, dificultando o diagnóstico e o tratamento e, muitas vezes, resultando em extensas consultas médicas e medicamentos.

"Existem sintomas que você pode observar a olho nu, como pacientes dando passos menores ou desequilíbrio", disse Wang. "No entanto, muitos não podem ser vistos usando os testes atuais e a tecnologia disponível. Essa incapacidade de caracterizar com precisão os sintomas tem um custo físico, mas também pode causar sofrimento psicológico decorrente da dor e da imobilidade".

A doença de Parkinson pode ser diagnosticada por profissionais usando uma combinação de testes de caminhada e toque nos dedos dos pés, onde os movimentos do paciente são observados de perto. Os sintomas são analisados ​​usando a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS).

No entanto, esse método apresenta riscos para pacientes com dificuldades de mobilidade, tanto no deslocamento até o consultório médico quanto durante a realização do exame. Além disso, isso não considera os sintomas sutis que não são visuais ou podem não aparecer durante os testes de caminhada.

As palmilhas inteligentes coletam dados do teste de toque dos dedos e transferem as informações para um aplicativo de telefone. Crédito: Texas A&M Engineering

"Experiências com pacientes mostram que, quando você os pede para andar, eles geralmente ficam muito nervosos, causando diferenças em relação à caminhada normal", disse Wang. “Isso pode ser uma fonte de confusão ao diagnosticar comportamentos de caminhada e requer um longo período de dados”.

Para combater esse problema, os pesquisadores desenvolveram um teste de toque do dedo do pé que usa tecnologias inteligentes capazes de compilar quantidades significativas de dados, descobrindo informações que podem ajudar a diagnosticar pacientes, caracterizar seus sintomas e, ao longo do tempo, mostrar a progressão da doença.

O teste começa inserindo uma palmilha vestível que pode ser colocada dentro de qualquer sapato. À medida que o paciente completa uma série de padrões de toque, a palmilha inteligente coleta e transfere dados em tempo real para um aplicativo de telefone acessível. Quanto mais testes um paciente completa, mais elaborados e precisos os dados se tornam.

"A partir de apenas um toque, o aplicativo pode dizer se um sintoma está sendo gerenciado adequadamente e se o gerenciamento, como fisioterapia ou medicação, é eficaz", disse Wang. “Se o manejo não for adequado ou eficaz, o aplicativo pode sugerir uma consulta médica, recomendar um aumento ou diminuição da dosagem e/ou frequência do medicamento ou fornecer informações sobre se novos medicamentos e tratamentos anteriores funcionaram ou não”.

A principal descoberta do estudo é que os testes de dedo do pé podem produzir resultados, quase tão precisos quanto o teste de caminhada, que indicam o risco de queda do paciente de acordo com a escala UPDRS.

Como o teste pode ser concluído em casa com menos recursos e as informações coletadas estão prontamente disponíveis para o paciente, ele fornece um caminho para que aqueles com doença de Parkinson recebam cuidados médicos essenciais a custos baratos por meio de um processo mais seguro e menos oneroso.

"Estamos fornecendo uma maneira para os pacientes compreenderem facilmente como seus sintomas e medicamentos estão correlacionados, ao mesmo tempo em que descrevemos os riscos em uma plataforma fácil de usar", disse Wang. "No futuro, queremos usar essa tecnologia para desenvolver medidas preventivas instaladas nos sensores para ajudar a garantir sua segurança". Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Techxplore.

'Teste de Cinpanemab no início da doença de Parkinson' e 'Teste de prasinezumab no estágio inicial da doença de Parkinson'

September 1, 2022 - A α-sinucleína agregada demonstrou desempenhar um papel importante na patogênese da doença de Parkinson. Aqui, relatamos os resultados de dois ensaios de fase 2 investigando anticorpos de ligação à α-sinucleína como potencial tratamento modificador da doença de Parkinson.

O primeiro, conduzido por Lang et al., investigou o Cinpanemab, um anticorpo monoclonal de origem humana direcionado à α-sinucleína extracelular versus placebo. Este estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 52 semanas, recrutou 357 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial. Os participantes foram aleatoriamente designados para receber placebo ou cinpanemab na dose de 250mg, 1250mg ou 3500mg, administrados por via intravenosa a cada quatro semanas. O estudo foi seguido por um período de extensão com tratamento ativo e cego para a dose (por um período total de até 112 semanas). Este estudo não demonstrou qualquer benefício do tratamento com cinpanemab em relação ao placebo no que diz respeito à progressão da função motora e não motora, realização de atividades da vida diária, qualidade de vida ou biomarcadores de imagem (DaT-SPECT).

O segundo ensaio, conduzido por Pagano et al., investigou o prasinezumab, um anticorpo monoclonal humanizado que se liga à α-sinucleína agregada em seu terminal C. Este estudo relata os resultados das duas primeiras partes (cada uma realizada ao longo de 52 semanas) do estudo de fase 2 do Anticorpo Anti α-Sinucleína na Doença de Parkinson Inicial (PASADENA), avaliando a eficácia e segurança de doses baixas (1500mg) ou alta dose (4500mg) de prasinezumab, administrado por via intravenosa a cada quatro semanas, em 306 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial. A primeira parte foi duplo-cega e controlada por placebo, enquanto a segunda foi uma extensão cega em que todos os indivíduos receberam tratamento ativo. A Parte 3 é uma extensão contínua de rótulo aberto de cinco anos. Os resultados dessas duas primeiras partes do estudo não mostraram nenhum benefício do tratamento com prasinezumabe em relação ao placebo na progressão da doença em um ano avaliada pelo escore MDS-UPDRS e na imagem SPECT com 123I-ioflupano.

Embora esses dois ensaios não tenham relatado nenhum benefício dos anticorpos de ligação à α-sinucleína na limitação da progressão clínica dos pacientes, mais estudos maiores são necessários para investigar um potencial papel modificador da doença dessas moléculas em pacientes com doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eanpages.

Manejo da disfagia e gastroparesia na doença de Parkinson na prática clínica do mundo real - Equilibrando abordagens farmacológicas e não farmacológicas

2022 Aug 11 - Resumo

Problemas gastrointestinais (GI) são comumente experimentados por pacientes com doença de Parkinson (DP). Aqueles que afetam o trato GI inferior, como a constipação, são os problemas gastrointestinais mais frequentemente relatados entre os pacientes com DP. Problemas do trato GI superior, como disfunção da deglutição (disfagia) e retardo do esvaziamento gástrico (gastroparesia), também são comuns na DP, mas são menos reconhecidos por pacientes e médicos e, portanto, muitas vezes negligenciados. Esses problemas gastrointestinais também podem ser percebidos pela equipe de saúde como menos prioritários do que o manejo dos sintomas motores da DP. No entanto, se não tratada, tanto a disfagia quanto a gastroparesia podem ter um impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes com DP e na eficácia das medicações orais para DP, com consequências negativas para o controle motor. O manejo holístico da DP deve, portanto, incluir o manejo oportuno e eficaz dos problemas do trato GI superior, utilizando abordagens não farmacológicas e farmacológicas. Essa abordagem dupla é fundamental, pois muitas estratégias farmacológicas têm eficácia limitada nesse cenário, portanto, as abordagens não farmacológicas geralmente são a melhor opção. Embora uma abordagem multidisciplinar para o gerenciamento de problemas gastrointestinais na DP seja ideal, as restrições de recursos podem significar que isso nem sempre é viável. Na prática do 'mundo real', neurologistas e equipes de tratamento de DP geralmente precisam fazer avaliações iniciais e recomendações de tratamento ou encaminhamento para seus pacientes com DP que estão enfrentando esses problemas. Para fornecer orientação nesses casos, este artigo revisa as evidências publicadas para o manejo diagnóstico e terapêutico da disfagia e gastroparesia, incluindo recomendações para encaminhamento oportuno e apropriado para especialistas GI quando necessário e orientação sobre o desenvolvimento de um plano de manejo eficaz. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

Reações adversas e efeitos colaterais do Xadago

010922 - Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos adversos, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Safinamida está associado com uma meia vida longa (24-26 horas) e, por conseguinte, mesmo depois de uma interrupção abrupta, os seus efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) persistem durante alguns dias. As análises dos dados de eventos adversos não detectaram quaisquer sintomas sugestivos de retirada com a descontinuação precoce, por exemplo, fotofobia, hiperacusia, irritabilidade, ansiedade, insônia, dores de cabeça, tonturas, ou sintomas semelhantes aos da gripe. O tratamento da Doença de Parkinson inclui adição de outra medicação, isso mascara o aparecimento de sintomas de abstinência. Não há análises específicas disponíveis para avaliar rebote pelas razões acima expostas; o número limitado de doentes que foram avaliados após a interrupção não detectou quaisquer efeito rebote.

Os efeitos adversos que se seguem foram notificados em pacientes em fase intermediária a avançada da doença de Parkinson (pacientes que tomam safinamida como adjuvante da levodopa administrada isolada ou com outros medicamentos para a doença de Parkinson):

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Insônia, dificuldade em efetuar movimentos voluntários (discinesia), sonolência, tonturas, dor de cabeça, agravamento da doença de Parkinson, catarata, queda da pressão arterial ao levantar-se, náuseas e quedas. Apesar de potencialmente melhorar o aparecimento da discinesia, o safinamida pode potencialmente aumentar estes movimentos involuntários consequentes do tratamento da doença de Parkinson. Estes movimentos podem ser sutis ou bastante óbvios e nem sempre são percebidos pelo paciente.

Ela pode aparecer com o uso do safinamida junto com levodopa ou outros medicamentos para o tratamento da doença de Parkinson.

Discinesia foi a reação adversa mais comum reportada com safinamida quando utilizada em combinação com levodopa somente ou em combinação com outros tratamentos para a doença de Parkinson.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção urinária, carcinoma de células basais (um câncer nas células responsáveis por regenerar a pele), anemia, baixa contagem de glóbulos brancos, anomalia dos glóbulos vermelhos, diminuição do apetite, elevado teor de gordura no sangue, aumento do apetite, elevado teor de açúcar no sangue, alucinações (visão de coisas que não existem), hipercolesterolemia (aumento do nível de colesterol no sangue), depressão (sensação de tristeza), sonhos anormais, ansiedade (medo e preocupação), estado de confusão, oscilações de humor, aumento do interesse sexual, pensamento e percepção anormal, agitação, perturbação do sono, parestesia (dormência), distúrbio de equilíbrio, hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade ao toque), contração muscular anormal sustentada, desconforto da cabeça, disartria (dificuldade em falar), desmaios, problemas de memória, visão borrada, ponto cego na visão, visão dupla, aversão à luz, distúrbio da retina (distúrbios da camada sensível à luz por trás do olho), conjuntivite ( inflamação da região branca dos olhos), aumento da pressão dos olhos, sensação de que o ambiente está girando, palpitações (sensação dos batimentos do coração), taquicardia (batimento cardíaco rápido), arritmia (batimento cardíaco irregular), bradicardia sinusal (batimento cardíaco lento), pressão arterial alta, pressão arterial baixa, veias que se tornam dilatadas e tortuosas, tosse, dificuldade de respirar, coriza nasal, prisão de ventre, azia, vômitos, boca seca, diarréia, dor abdominal, gastrite (sensação de queimação no estômago), gases, distensão abdominal (aumento no tamanho da barriga), excesso de saliva, estomatite oral (aftas na boca), doença de refluxo gastroesofágico (incapacidade do estômago de conter o suco gástrico que pode causar queimação), hiperidrose (aumento do suor em regiões do corpo como palma das mãos), coceira generalizada, sensibilidade à luz, vermelhidão da pele, dor lombar, dor nas articulações, cãibras (espasmo muscular), rigidez muscular, dor nas pernas ou braços, fraqueza muscular, sensação de peso, aumento da frequência em urinar à noite, dor ao urinar, nos homens dificuldade em ter ereções, cansaço, sensação de fraqueza, marcha instável, edema periférico (inchaço dos pés ou das mãos), dor, sensação de calor, perda de peso, ganho de peso, testes sanguíneos anormais (aumento da creatina-fosfoquinase), elevado teor de gordura no sangue, aumento de açúcar no sangue, aumento de uréia no sangue, aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento do bicarbonato no sangue, aumento da creatinina no sangue, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (aumento do espaço entre as ondas do eletrocardiograma que pode provocar arritmias), teste da função hepática anormal, testes de urina anormais, diminuição da pressão arterial, aumento da pressão arterial, teste ocular anormal, fratura do pé.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): broncopneumonia, pioderma (lesões infectadas da pele que incluem mas não se limitam a espinhas e furúnculos), nasofaringite (inflamação do nariz e da garganta), infecção na pele, rinite (reação alérgica no nariz), infecção dentária, infecção viral, pólipos cutâneos (massas não cancerosas da pele normalmente pequenas), nevo melanocítico (pequena massa enegrecida na pele), anomalias dos glóbulos brancos, queratose seborreica (espessamento da pele com aumento da produção de oleosidade no local), papiloma da pele (nódulos macios, da cor da pele ou ligeiramente mais escuros), eosinofilia (aumento da contagem de eosinófilos no sangue), linfopenia (redução da contagem de linfócitos no sangue), diminuição do tempo de protrombina, aumento da temperatura corporal, perda de peso grave e fraqueza, aumento de potássio no sangue, desejos incontroláveis, alterações da consciência, desorientação, percepção errada das imagens, comportamento impulsivo, redução do interesse em sexo, pensamentos dos quais não consegue abstrair, sentir que está sendo perseguido, ejaculação prematura, vontade incontrolável de dormir, medo de situações sociais, pensamentos suicidas, coordenação anormal, distração fácil, perda do paladar, reflexos fracos/lentos, dor que irradia nas pernas, desejo contínuo de mover as pernas, sedação, anomalias oculares (ambliopia – alterações na qualidade da visão – e cromatopsia – percepção errada das cores), diminuição progressiva da visão devido a diabetes, vermelhidão ocular, hemorragia ocular, dor ocular, inchaço da pálpebra, dificuldade de enxergar de perto, ceratite (inflamação na córnea), aumento da produção de lágrimas, cegueira noturna, inchaço do nervo ótico, vista cansada, estrabismo (olhar cruzado que impossibilita olhar com os dois olhos para o mesmo ponto), infarto do miocárdio (ataque cardíaco – lesão do músculo do coração por entupimento das suas artérias), espasmo arterial, estreitamento dos vasos sanguíneos, pressão arterial alta grave, sensação de aperto no peito, dificuldade em falar, dificuldade em engolir/dor ao engolir, espasmo orofaríngeo (contração involuntária da musculura da boca e faringe), úlcera péptica (erosão da parede do estômago por desequilíbrio na acidez), regurgitação, hemorragia no estômago, icterícia (acúmulo de substância que deixa a pele amarelada), queda de cabelo, formação de bolhas, alergia cutânea, condições cutâneas, hematomas, pele descamada, suores noturnos, dor cutânea, descoloração da pele, psoríase (lesão descamativa e avermelhada da pele), dermatite seborreica (lesão irritativa da pele que descama e solta flocos de pele), inflamação das articulações da coluna vertebral devido a distúrbio autoimune, dor nas partes laterais do tronco, inchaço das articulações, dor musculoesquelética, dor muscular, dor no pescoço, osteoartrite (dor nas articulações), cisto na articulação, desejo incontrolável de urinar, aumento da frequência em urinar, eliminação de pus na urina, hesitação urinária, aumento benigno no tamanho da próstata, distúrbio mamário, dor mamária, diminuição do efeito do medicamento, intolerância medicamentosa, sensação de frio, mal estar, febre, secura da pele, dos olhos e boca, testes sanguíneas anormais (diminuição do cálcio no sangue, diminuição do potássio no sangue e diminuição do colesterol no sangue, diminuição do hematócrito e hemoglobina, diminuição da contagem de linfócitos, diminuição da contagem de plaquetas, aumento das lipoproteínas de muito baixa densidade), sopro no coração, testes cardíacos anormais, hematomas/inchaço após uma lesão, bloqueio de um vaso sanguíneo devido a gordura, lesão na cabeça, lesão na boca, lesão esquelética, compulsão por jogo.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 31 de Agosto de 2022. Fonte: Consultaremedios. 

As relações entre religiosidade e doença de Parkinson

QUARTA, 31/08/2022 - Em 'Visões do Futuro', Álvaro Machado Dias repercute estudo no qual se conclui que pessoas religiosas têm até 10x menor probabilidade de apresentar Parkinson. Por outro lado, quem manifestou a doença apresentou queda na intensidade de sua religiosidade. O comentarista explica que o Parkinson afeta ao mesmo tempo os gânglios chamados 'circuitos da religiosidade' e aqueles relacionados ao comportamento motor. Fonte: CBN.

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As evidências atualmente disponíveis sobre parkinsonismo induzido por vírus

Aug 31 2022 - À medida que as preocupações com a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) diminuem em grande parte do mundo, surgem novas preocupações sobre as consequências a longo prazo da infecção pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Entre eles está a preocupação de que os distúrbios do movimento, particularmente o parkinsonismo, possam aumentar sua prevalência.

Estudo: Vírus, parkinsonismo e doença de Parkinson: passado, presente e futuro. Crédito da imagem: sruilk/Shutterstock

Uma nova revisão publicada no Journal of Neural Transmission tenta resumir tudo o que se sabe sobre a relação entre doenças virais e distúrbios parkinsonianos para facilitar mais pesquisas.

Introdução
Os distúrbios do movimento após uma doença viral estão entre os tipos mais comuns de distúrbios secundários do movimento, manifestando-se mais frequentemente como distonia em crianças e parkinsonismo em adultos. Por exemplo, a encefalite letárgica e o parkinsonismo pós-encefalítico surgiram após a pandemia de gripe espanhola (influenza A H1N1) há cem anos.

A doença de Parkinson (DP) também foi observada após infecção por influenza, herpes simples e hepatite B e C. A fisiopatologia da DP secundária é desconhecida, mas pode ser devido a danos imediatos ou tardios aos neurônios.

Parkinsonismo para e pós-infeccioso
No primeiro cenário, o parkinsonismo para-infeccioso se instala dentro de 15 dias após a infecção. Isso pode ser causado pela invasão das vias nigroestriatais por um vírus neurotrópico que invade e se replica dentro dos neurônios, eventualmente causando sua destruição. Esses vírus podem entrar no sistema nervoso central (SNC) ao longo dos nervos, rompendo a barreira hematoencefálica (BBB) ​​ou através da barreira sangue-líquido cefalorraquidiano (BCSFB).

Alternativamente, danos indiretos podem ser causados ​​por inflamação com ativação microglial. Isso leva à produção de produtos químicos inflamatórios e ativação de células T. A elevação resultante nos níveis de citocinas causa lesão vascular, reduzindo a oferta de oxigênio ao tecido neuronal, causando dano cerebral hipóxico.

O parkinsonismo tardio ou pós-infeccioso pode ocorrer via autoimunidade, desencadeada por ativação imune generalizada ou direcionamento aberrante de um antígeno específico do hospedeiro pelo sistema imune do hospedeiro. Tais respostas podem resultar de mimetismo molecular, como no herpes simplex, onde os antígenos do hospedeiro e do vírus compartilham estruturas semelhantes, resultando na ativação de células T e B contra ambos.

Outro mecanismo possível é a ativação do espectador. Aqui, as células T ativadas por vírus atacam células infectadas expressando peptídeos virais, causando a liberação de citocinas como óxido nítrico (NO), fator de necrose tumoral (TNF) ou linfotoxina (LT). Estes matam não apenas a célula infectada, mas também as células saudáveis ​​​​próximas – denominadas morte do espectador.

Paralelamente, a resposta imune começa a atingir não apenas os peptídeos originais (epítopos) no alvo antigênico, mas também peptídeos adjacentes, ou mesmo epítopos em outros antígenos. Essa “disseminação de epítopos” resulta em uma resposta inflamatória mais ampla.

Finalmente, a infecção crônica no hospedeiro leva tanto à disseminação do epítopo quanto ao desencadeamento independente das células B e T, causando autoimunidade, ativação imunológica prolongada e inflamação crônica. O dano neurológico é mais provável neste cenário.

Exemplos
Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
Estima-se que o HIV infectou quase 40 milhões de pessoas, propensas a infecções oportunistas com risco de vida, a menos que sejam adequadamente tratadas e mantidas com terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART). Isso é caracterizado pela destruição de células T CD4 especificamente, e os níveis desses linfócitos são proporcionais à carga viral.

O envolvimento precoce do SNC é relatado, com o vírus entrando no cérebro através de células brancas infectadas (o "cavalo de Tróia") ou como partículas virais livres dentro de células endoteliais infectadas. O vírus então infecta os neurônios, bem como as células gliais de suporte.

Com o HIV, o parkinsonismo aparece precocemente, não responde ao tratamento padrão e tem características incomuns, especialmente tremores posturais proeminentes precoces. Lesões marcadas nos gânglios da base podem causar parkinsonismo e outras características da encefalopatia relacionada ao HIV. A rigidez acinética é frequentemente precipitada por antagonistas da dopamina.

Com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), o paciente com parkinsonismo muitas vezes também mostra sinais de demência, convulsões e danos à substância branca, bem como aos nervos periféricos. O prognóstico é ruim devido a uma degeneração nigral distinta e grave.

Vírus do Nilo Ocidental (WNV)
O WNV causou vários surtos nos últimos 20 anos, causando febre leve após um período de incubação de 2 dias a 2 semanas. Em 1% dos pacientes, manifestam-se sintomas neurológicos agudos, como meningite ou encefalite, paralisia flácida aguda e múltiplos distúrbios do movimento. Esses pacientes geralmente são idosos, viciados em álcool ou têm histórico de transplantes de órgãos.

A rota pela qual o vírus entra no cérebro humano é desconhecida, mas pode ser através de uma BHE interrompida em resposta a citocinas inflamatórias induzidas por vírus produzidas perifericamente. O transporte axonal retrógrado ou transporte de células endoteliais do vírus também é possível.

A infecção viral leva à morte neuronal. A destruição bilateral de núcleos profundos de substância cinzenta, especialmente a substância negra, para a qual o vírus é especificamente neurotrópico, é provavelmente responsável pelo parkinsonismo em alguns pacientes. Embora a maioria dos sintomas geralmente se resolva espontaneamente, o tremor pode persistir em um em cada dez casos, levando à incapacidade.

Vírus da encefalite B japonesa (JEV)
Ao contrário de outros flavivírus, o JEV causa danos neurológicos, incluindo distúrbios do movimento, paralisia flácida ou convulsões, em muitos casos, resultando em incapacidade vitalícia. Depois que a criança é picada pelo vetor do mosquito Culex, o vírus entra na circulação e infecta o SNC através das células endoteliais da vasculatura do SNC ou através de uma BHE inflamada rompida.

A lesão direta e inflamatória causa apoptose neuronal em neurônios dopaminérgicos de várias regiões do cérebro, incluindo o tálamo, gânglios da base, mesencéfalo e cerebelo. A transmissão da dopamina e da norepinefrina é interrompida, causando os distúrbios de movimento característicos associados ao JEV cerca de 2-6 semanas após a fase encefalítica aguda.

O parkinsonismo relacionado ao JEV inclui bradicinesia, rigidez, face mascarada e hipotonia, a maioria dos quais se resolve dentro de 3 semanas, exceto alguns pacientes que manifestam perda permanente do volume da voz.

Gripe
O parkinsonismo pós-encefalítico (PEP) ou encefalite letárgica (EL) é um misterioso fenômeno pós-infeccioso. Inicialmente, apresentou-se como uma epidemia de comprometimento neurológico, com manifestações multiformes, incluindo sintomas semelhantes aos da gripe, sonolência, problemas com movimentos oculares e distúrbios do movimento na maioria dos casos. No entanto, quase qualquer tipo de sintoma neurológico pode ocorrer.

O dano subjacente parece ser atrofia cerebral difusa, perda neuronal acentuada e gliose, afetando a substância negra, com emaranhados neurofibrilares.

Muitos tipos de vírus influenza A invadem o sistema nervoso após uma infecção sistêmica para infectar a substância negra e o hipocampo. Isso resulta em inflamação do SNC com agregados de proteínas e degeneração na parte compacta dopaminérgica da substância negra. Embora isso normalmente resolva, a ativação microglial permanente e a neuroinflamação parecem persistir, sugerindo um processo autoimune.

O intervalo da doença à PEP se estende por meses a anos, sendo a rigidez acinética a apresentação mais comum. Alguns casos responderam à levodopa.

Outros parkinsonismos pós-virais
Coxsackie, encefalite equina ocidental, vírus Ebstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV), poliovírus e herpes simples também estão associados ao parkinsonismo. Enquanto isso, outros vírus foram associados a um maior risco de sintomas parkinsonianos.

Além da PEP, o H1N1 pode causar a formação de agregados de α-sinucleína, inibindo a formação do autofagossomo, contribuindo para o dobramento incorreto da proteína. O epítopo da α-sinucleína parece estar envolvido na maioria das encefalopatias pós-virais, provavelmente através da supressão de mecanismos autofágicos que normalmente eliminam restos proteicos tóxicos e previnem a neurodegeneração.

Vários estudos mostraram um risco maior de DP idiopática após o diagnóstico de influenza, apoiando um papel contribuinte do vírus.

A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) também está associada a um risco aumentado de DP, embora a ligação não seja clara, e o risco de DP pode ser devido a doença hepática em vez de lesão viral. Isso é corroborado pelo fato de que a esteato-hepatite não alcoólica também é um fator de risco para DP.

Outras pesquisas mostraram danos inflamatórios graves após a infecção pelo HCV, possivelmente desencadeando a DP. A interrupção dopaminérgica pelo funcionamento alterado do transportador é outra possibilidade.

Com o EBV, também, replicação viral, ruptura de BBB, inflamação e lesão neuronal foram implicados, enquanto alguns sugerem autoimunidade como o mecanismo fisiopatológico.

Parkinsonismo e COVID-19

Pessoas com DP (PWP) muitas vezes apresentam limitações respiratórias devido à rigidez da musculatura da parede torácica, dificultando a respiração livre, assim como pela postura anormal e reflexo de tosse enfraquecido. Isso os torna mais vulneráveis ​​a doenças graves se contraírem SARS-CoV-2. De fato, até 40% dos pacientes idosos com DP morrem da doença, especialmente aqueles com história mais longa da doença e aqueles que necessitam de ventilação ou outros dispositivos durante o tratamento.

A COVID-19 também está relacionada à piora pós-COVID-19 das funções musculares na PWP, além da piora aguda descrita acima. Eles podem ter que aumentar sua dosagem de medicação anti-PD e relatar confusão mental, fadiga, pior função de memória e comprometimento do sono.

Alguns casos de parkinsonismo que surgem após uma infecção por SARS-CoV-2 foram documentados sem histórico familiar anterior. A maioria tinha encefalopatia precedendo esta característica, com alguns respondendo aos agonistas dopaminérgicos. Hipóxia, desmielinização osmótica desencadeada por hiperglicemia e acidente vascular cerebral nos gânglios da base foram identificados em outros casos, enquanto alguns casos ocorreram enquanto já estavam em uso de neurolépticos. Estes podem explicar o parkinsonismo secundário.

“No entanto, com mais de 5.300 casos confirmados de COVID-19 por 100.000 em todo o mundo (em fevereiro de 2022) (Worldmeter.info 2021) e uma incidência anual de cerca de 15 casos de DP por 100.000 (Tysnes e Storstein 2017), antecipando uma onda de parkinsonismo baseada apenas nos atuais 20 casos publicados parece bastante prematuro e suscetível a viés.” É necessária mais vigilância para detectar esses casos precocemente e fornecer tratamento oportuno nos próximos anos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical. 

Prevendo o declínio cognitivo na doença de Parkinson usando o aprendizado supervisionado baseado em FDG PET

August 30, 2022 - FUNDO. O comprometimento cognitivo é um sintoma comum da Doença de Parkinson (DP), que aumenta o risco e gravidade à medida que a doença progride. A fase em que os pacientes apresentam déficit cognitivo em testes neuropsicológicos, mas funcionamento social e ocupacional diário não é afetado é denominado comprometimento cognitivo leve (MCI). Atualmente, uma não atendida necessidade clínica é prever com precisão o risco de progressão do estágio MCI para PDD que afeta negativamente a qualidade de vida do paciente e incorre em maior custo para a sociedade e seus cuidadores. (...)

RESULTADOS. O alto desempenho da classificação foi confirmado com validação cruzada de 10 vezes (sensibilidade de 87% e 85% especificidade). O hiperplano do modelo SVM resultante foi caracterizado topograficamente por hipometabolismo nos lobos temporal e parietal posteriores e […] Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: J Clin Invest.

Pesquisadores descobrem onde e por que as proteínas funcionam mal na doença de Parkinson

August 30, 2022 - Resumo:

Os cientistas descobriram como um acúmulo de proteína prejudicial começa a acontecer dentro dos neurônios na doença de Parkinson, causando a morte das células nervosas. Ao analisar como, onde e por que esse acúmulo acontece, o trabalho fornece uma visão única de um processo biológico fundamental que leva à doença de Parkinson.

Cientistas do Francis Crick Institute, UCL e da Universidade de Edimburgo descobriram como um acúmulo de proteína prejudicial começa a acontecer dentro dos neurônios na doença de Parkinson, causando a morte das células nervosas. Ao analisar como, onde e por que esse acúmulo acontece, o trabalho fornece uma visão única de um processo biológico fundamental que leva à doença de Parkinson.

O Parkinson é uma doença neurodegenerativa progressiva que causa tremores, lentidão dos movimentos, rigidez e pode progredir para causar problemas cognitivos graves. Afeta cerca de 145.000 pessoas no Reino Unido, com esse número esperado para aumentar à medida que mais pessoas vivem mais.

O Parkinson é causado por uma perda de neurônios em partes específicas do cérebro. Nas células nervosas afetadas, uma proteína chamada alfa-sinucleína se dobra e se aglomera em estruturas prejudiciais. Os mecanismos por trás disso ainda não são totalmente compreendidos.

Em seu artigo, publicado na Nature Neuroscience hoje (30 de agosto), os pesquisadores desenvolveram uma nova abordagem sensível para estudar o que acontece com a alfa-sinucleína durante os estágios iniciais da doença.

Usando neurônios derivados de células doadas por pessoas com formas herdadas de Parkinson, bem como de indivíduos saudáveis, a equipe conseguiu visualizar onde, por que e como essa proteína começa a se dobrar e se aglomerar dentro das células nervosas.

A equipe interdisciplinar de neurologistas, químicos e biólogos estruturais descobriu que a alfa-sinucleína entra em contato com as membranas, ou revestimentos, de estruturas dentro das células nervosas. Quando entra em contato com a membrana da mitocôndria, parte da célula responsável pela geração de energia, isso desencadeia o dobramento incorreto e a aglomeração da alfa-sinucleína.

Os aglomerados de proteína então se acumulam pesadamente na superfície das mitocôndrias danificando sua superfície, causando buracos na membrana e interferindo na capacidade das mitocôndrias de criar energia. Eventualmente, isso leva as mitocôndrias a liberar sinais que causam a morte do neurônio.

Embora existam vários subtipos de Parkinson, essa proteína é conhecida por se dobrar e se agrupar em todos os tipos. Quando os neurônios estão saudáveis, as proteínas mal dobradas são constantemente limpas e removidas da célula. Pensa-se que, à medida que as pessoas envelhecem, o processo de remoção desta proteína prejudicial pode abrandar.

Sonia Gandhi, autora principal e líder do grupo sênior do Crick, e professora de neurologia no UCL Queen Square Institute of Neurology, diz: este processo dentro da célula humana.

"Nosso estudo fornece informações sobre o que está acontecendo nos estágios iniciais, quando as proteínas começam a se dobrar, e como elas afetam a saúde da célula. Isso fornece uma peça importante do quebra-cabeça para entender os mecanismos biológicos que conduzem ao Parkinson".

Andrey Abramov, co-autor principal e professor do UCL Queen Square Institute of Neurology acrescenta: "Sabemos há algum tempo que as mitocôndrias são anormais na doença de Parkinson, mas não ficou claro o porquê. induzir danos mitocondriais e causar a morte celular."

Minee Choi, primeiro autor e pesquisador sênior de pós-doutorado no Crick, diz: "Nosso estudo usou neurônios derivados de células retiradas de pessoas com Parkinson, o que significa que os neurônios com os quais trabalhamos tinham a mesma composição e características genéticas das células doentes. em pacientes. Isso significa que podemos estar mais confiantes de que nosso trabalho reflete o que está acontecendo nos neurônios do corpo."

Matthew Horrocks, co-autor principal e professor sênior de Química Biofísica da Universidade de Edimburgo, acrescenta: danos em amostras biológicas extremamente complexas. Nossas descobertas lançam luz sobre os primeiros eventos da doença de Parkinson, processos que só são visíveis usando abordagens de detecção extremamente sensíveis."

O novo método inovador desenvolvido pelos pesquisadores também pode ser usado para estudar como as proteínas se dobram incorretamente em outras doenças neurodegenerativas e tipos de células, incluindo células gliais que estão envolvidas em doenças neurodegenerativas.

A equipe continuará seu trabalho estudando como o dobramento incorreto de proteínas dentro das células afeta a função e a saúde da célula. Usando sua nova abordagem, eles poderão testar novas terapias que visam reduzir o dobramento incorreto de proteínas e ver se essas terapias podem devolver a saúde de uma célula doente. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sciencedaily.