Apr 6 2023 - Parkinson's linked to higher levels of pheomelanin in brain: Could it be a biomarker or treatment target?
A terapia oral demonstrou anteriormente aliviar os movimentos involuntários resultantes da levodopa
5 de abril de 2023 -
Dipraglurant, uma terapia oral experimental da Addex Therapeutics,
aliviou os sintomas motores e não motores associados à doença de
Parkinson em modelos de roedores, mostrou um estudo.
Além de
ser rapidamente absorvido na corrente sanguínea, o dipraglurant
demonstrou efeitos antiparkinsonianos e reduziu os comportamentos
associados à ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo
em camundongos e ratos.
Foi demonstrado anteriormente que
alivia com segurança os movimentos involuntários resultantes da
levodopa - conhecida como discinesia induzida por levodopa (LID) - em
um ensaio clínico de Fase 2 (NCT01336088).
“Com base nesses
resultados e estudos pré-clínicos e clínicos conduzidos pela
Addex, acreditamos que o dipraglurant pode ajudar a lidar com o
impacto desses sintomas negativos e ajudar os pacientes [com
Parkinson] a viver com melhor qualidade de vida”, disse Tim Dyer,
CEO da Addex, em um comunicado de imprensa da empresa. “Agora
estamos avaliando o melhor e mais eficiente caminho a seguir com o
desenvolvimento futuro do dipraglurant em múltiplas aplicações
terapêuticas potenciais”.
O estudo, “Efeito do Receptor
Metabotrópico de Glutamato Tipo 5 Negativo Alostérico Modulador
Dipraglurant nos Sintomas Motores e Não Motores da Doença de
Parkinson”, foi publicado na Cells.
Acredita-se que a perda
marcante de células nervosas produtoras de dopamina no Parkinson
conduz à sinalização excessiva de glutamato, um importante
mensageiro químico do cérebro. As ações do glutamato no receptor
metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) foram particularmente
associadas aos sintomas motores e não motores de Parkinson e ao
LID.
Dipraglurant é uma pequena molécula oral que suprime a
atividade mGluR5. Como um modulador alostérico negativo, no entanto,
em vez de simplesmente desligar o mGluR5, ele fornece um controle
mais sutil e seguro sobre a atividade da proteína.
Addex
originalmente projetou o dipraglurant para prevenir LID em pacientes
usando terapias de reposição de dopamina. Os dados de um estudo
anterior de Fase 2 controlado por placebo com 76 pacientes com LID
moderada a grave mostraram que ele aliviou com segurança o LID sem
exacerbar outros sintomas.
A terapia recebeu a designação de
medicamento órfão nos EUA em 2016 para o tratamento de LID
associada a Parkinson.
Após um adiamento devido à pandemia
de COVID-19, um estudo principal de Fase 2/3 (NCT04857359) foi
lançado em 2021 para avaliar ainda mais o dipraglurant para LID. O
julgamento foi encerrado no ano passado devido ao recrutamento lento
e altos custos, no entanto.
A Addex iniciou discussões com
parceiros em potencial sobre o reinício do desenvolvimento da Fase 2
do dipraglurant para LID ou outras indicações.
Dado o papel
potencial do glutamato e mGluR5 em outras manifestações motoras e
não motoras de Parkinson, a empresa acredita que sua molécula
experimental pode ter benefícios que vão além do LID.
Efeitos
do dipraglurant nos sintomas motores e não motores
No estudo
atual, os pesquisadores da Addex avaliaram a capacidade do
dipraglurant de aliviar sintomas motores, bem como sintomas não
motores, como ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo
em vários modelos de roedores.
Os resultados mostraram que o
dipraglurant oral foi rapidamente absorvido na corrente sanguínea e
prontamente passou para o cérebro a partir da corrente sanguínea.
O
tratamento reduziu as deficiências motoras em um modelo de rato com
doença de Parkinson. Esses efeitos dose-dependentes foram
comparáveis a outro modulador alostérico negativo de mGluR5 usado
para fins de pesquisa chamado MTEP.
Em vários modelos de
camundongos e ratos com sintomas psiquiátricos, o dipraglurant
também reduziu os sinais de ansiedade de maneira dependente da dose,
mostrou efeitos anticompulsivos comparáveis a um medicamento
aprovado para ansiedade chamado clordiazepóxido e demonstrou efeitos
antidepressivos.
Não resultou em deficiências motoras
indesejadas em camundongos ou ratos em qualquer dose testada. Em
contraste, os animais tratados com medicamentos anti-ansiedade
aprovados mostraram atividade motora significativamente suprimida e
coordenação prejudicada.
Os resultados indicam que o
dipraglurant pode ser promissor para LID, bem como sintomas motores e
psiquiátricos primários de Parkinson, de acordo com os
pesquisadores, e tem o potencial de permitir que as doses de terapias
padrão de substituição de dopamina sejam reduzidas.
“Essas
descobertas se somam a esse crescente corpo de evidências
pré-clínicas e clínicas sobre o amplo potencial terapêutico dos
inibidores de mGlu5 em uma variedade de distúrbios psiquiátricos e
neurológicos”, disse Mikhail Kalinichev, PhD, chefe de ciência
translacional da Addex. Original em inglês, tradução Google,
revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.
Achados mais evidentes em homens e apoiam a imagem DAT no rastreamento da progressão
April 5, 2023 - Quanto maior a
perda da proteína do transportador de dopamina (DAT) em uma região
do cérebro significativamente afetada pela doença de Parkinson –
o corpo estriado – mais graves são os sintomas motores e não
motores dos pacientes ao longo do tempo, principalmente nos homens,
relatou um estudo.
Os níveis de DAT foram avaliados com
imagens DAT, uma técnica de varredura normalmente usada para
diagnosticar o Parkinson.
Os resultados do estudo oferecem
“novas evidências para o uso clínico da ligação DAT como um
marcador de imagem da progressão [do Parkinson]”, escreveram os
pesquisadores.
O estudo, “Associações da ligação do
transportador de dopamina estriatal com sintomas motores e não
motores no início da doença de Parkinson”, foi publicado na
Clinical and Translational Science.
Uma perda progressiva de
neurônios produtores de dopamina, ou dopaminérgicos, em uma região
do cérebro chamada substância negra marca o Parkinson. Esses
neurônios dopaminérgicos se estendem até o corpo estriado, onde
liberam a dopamina química sinalizadora para modular as habilidades
motoras e outras.
A imagem DAT permite que os cientistas
visualizem os neurônios produtores de dopamina no cérebro. Um
marcador radioativo é injetado na corrente sanguínea e se liga ao
DAT, que reside nos neurônios dopaminérgicos e ajuda a transportar
a substância química para dentro e para fora das células. Uma
técnica de imagem que detecta a radiação é usada para “ver”
as células.
O grau de ligação DAT no corpo estriado,
refletindo a liberação de dopamina da substância negra, demonstrou
estar correlacionado com a presença ou ausência de certos sintomas
motores e não motores de Parkinson.
No entanto, a relação
entre a ligação DAT estriatal e os sintomas de Parkinson ao longo
do tempo permanece incerta.
Pesquisadores na China examinaram
dados de imagem DAT coletados para 352 pacientes com Parkinson (idade
média de 62 anos) e 167 pessoas sem essa doença (idade média de
61,6). Todos estavam participando da Iniciativa de Marcadores de
Progressão de Parkinson (PPMI), um grande estudo internacional que
coleta dados clínicos, genéticos, de neuroimagem e outros dados de
pessoas com e sem Parkinson ao longo do tempo.
O grupo de
Parkinson ainda não estava em nenhum tratamento da doença quando
entrou no PPMI e as medidas iniciais - ou de linha de base - foram
tomadas, observaram os cientistas.
“Nosso estudo teve como
objetivo definir a… correlação entre as características clínicas
da DP [doença de Parkinson] e a ligação do DAT na DP no estágio
inicial”, escreveram os pesquisadores.
Os resultados dos
dados iniciais mostraram que os pacientes com Parkinson tinham
habilidades motoras e cognitivas piores, bem como uma carga maior de
sintomas não motores e menor ligação de DAT no corpo
estriado.
Entre os pacientes, a pior função motora, avaliada
pela Escala de Hoehn e Yahr e pela Escala Unificada de Avaliação da
Doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento
(MDS-UPDRS), foi associada a menor ligação do DAT estriatal.
Menos
ligação DAT também foi evidente em pacientes com rigidez muscular
e congelamento da marcha, ou incapacidade de levantar o pé e dar um
passo.
Todas essas associações eram geralmente verdadeiras
para homens, mas não para mulheres, com Parkinson.
Entre as
pessoas sem Parkinson, menor ligação DAT também foi evidente
naqueles com maior tremor e problemas com olfato (disfunção
olfativa).
Perda significativa de ligação de proteínas no
estriado observada ao longo do tempo
Um total de 266 pacientes
tinham dados de até dois anos e 232 tinham dados de até quatro
anos. As análises desses dados de longo prazo indicaram uma redução
significativa na ligação do estriado DAT ao longo de quatro
anos.
O distúrbio comportamental do sono REM (RBD) mais
grave, um distúrbio do sono comum nesta doença, nas medidas
iniciais previu maiores declínios na ligação DAT ao longo de
quatro anos.
Durante esse período, maiores aumentos nas
pontuações no MDS-UPDRS e suas subescalas, refletindo o agravamento
das deficiências não motoras e motoras, foram associados a maiores
declínios na ligação do DAT para todo o grupo de pacientes com
Parkinson, com associações particulares observadas entre os
homens.
Da mesma forma, à medida que as medidas de ansiedade
pioraram, a ligação DAT diminuiu.
Os achados foram
frequentemente semelhantes em duas sub-regiões do estriado - o
caudado e o putâmen - ao estriado como um todo, mas a ligação DAT
no caudado mostrou ligações mais fortes com sintomas motores e não
motores do que o putâmen.
Essas descobertas, em geral, apóiam
o uso de imagens DAT estriatais para monitorar a progressão de
Parkinson, escreveram os pesquisadores.
As limitações do
estudo incluíam que esse grupo de pacientes era mais jovem e menos
incapacitado do que a população geral de Parkinson na coleta
inicial de dados e o fato de que inicialmente não estavam usando
terapias de reposição de dopamina, embora tenham começado mais
tarde.
“Mais estudos são necessários para esclarecer as associações entre diferentes ligações regionais de dopamina com características clínicas específicas”, concluiu a equipe. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.
Legislação tem apoio bipartidário no Capitólio
April 6, 2023 - Com apoio bipartidário, o Plano Nacional para Acabar com a Lei de Parkinson foi reintroduzido nos EUA, Câmara e Senado. A legislação visa unir o governo federal em um esforço coordenado com o setor privado para curar e prevenir a doença neurodegenerativa.
Considerada a
primeira legislação dedicada a acabar com a doença de Parkinson, a
medida também busca mitigar a carga financeira e de saúde imposta
pela doença de Parkinson às famílias dos EUA, ao mesmo tempo em
que reduz gradualmente os gastos do governo com o distúrbio.
A
legislação foi introduzida no Senado por Chris Murphy, D-Conn. e
Shelley Moore Capito, R-W.Va., e na Câmara pelos deputados Gus
Bilirakis, R-Fla. e Paul Tonko, D-N.Y..
“Qualquer pessoa
que vive com Parkinson ou cuida de um ente querido afetado pela
doença entende o preço devastador que isso causa”, disse Murphy
em um comunicado à imprensa. “Precisamos de um plano nacional para
acabar com o Parkinson, e isso requer uma colaboração séria entre
os setores público e privado. Essa legislação garantiria que o
governo federal esteja fazendo todo o possível para encontrar uma
cura e apoiar os pacientes e suas famílias”.
Deborah W.
Brooks, CEO e cofundadora da Michael J. Fox Foundation for
Parkinson's Research (MJFF), disse: “O pipeline de pesquisa de
Parkinson está repleto de possibilidades e esperança. Estamos
aprendendo mais sobre o Parkinson do que nunca e sabemos que
precisaremos da colaboração entre setores, inclusive no Capitólio,
para inaugurar uma nova geração de tratamentos e curas”.
O
plano proposto deve ser dirigido pelo Secretário de Saúde e
Serviços Humanos dos EUA e pede a criação de um conselho
consultivo composto por agências federais que apoiam a pesquisa,
cuidados e serviços de Parkinson. Também incluiria pacientes,
cuidadores e outros especialistas não federais de Parkinson
nomeados.
Especificamente, o conselho buscaria garantir a
coordenação entre os entes federais envolvidos com a gestão,
tratamento e cura do Parkinson e avaliar os programas federais
existentes relacionados à doença.
O conselho seria
encarregado de criar um plano nacional, que vigoraria até 2035, para
prevenir e curar o distúrbio e diminuir o impacto financeiro do
Parkinson nos pacientes e no governo federal. Também seria
necessário relatar o progresso do plano ao Congresso.
“Muitos
habitantes da Virgínia Ocidental são afetados pela doença de
Parkinson”, disse Capito, “quer estejam vivendo com a doença ou
cuidando de alguém afetado por ela, a doença de Parkinson cobra um
preço terrível ao bem-estar físico, mental, emocional e econômico.
de todos os envolvidos”, disse ela. “A [Lei] é uma legislação
de bom senso que estabelecerá uma resposta robusta para enfrentar a
doença e nos levará a novos tratamentos e uma cura”.
Espera-se
que os custos subam
Pensa-se que o Parkinson afeta mais de 1
milhão de residentes nos EUA. Até 90.000 pessoas são
diagnosticadas a cada ano com Parkinson, o que custa US$ 52 bilhões
anualmente. Até 2037, espera-se que esse gasto anual chegue a US$ 80
bilhões. O governo federal cobre metade do custo anual do
Parkinson.
“Esta questão é muito importante para mim, pois
vi um familiar próximo lutar contra o Parkinson”, disse Bilirakis,
acrescentando que “a falta de opções de tratamento deixa
pacientes, famílias e contribuintes americanos em um dilema
terrível. Devemos mudar nossa abordagem para obter melhores
resultados, que é exatamente o que nossa legislação fará.”
O
Plano Nacional para Acabar com a Lei de Parkinson foi apresentado
originalmente na Câmara e no Senado no ano passado.
“Nossa
comunidade de Parkinson de defensores de base e parceiros
comunitários nos Estados Unidos que se uniram em direção a um
objetivo comum agradecem a liderança dos senadores Capito e Murphy e
dos representantes Bilirakis e Tonko na reintrodução do Plano
Nacional para Acabar com a Lei de Parkinson,” Brooks do MJFF
disse.
“Este projeto de lei histórico promoveria a
colaboração entre os setores público e privado para melhores
tratamentos e acesso a cuidados de qualidade de que todas as pessoas
e famílias afetadas por esta doença precisam urgentemente”,
acrescentou. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson News Today.
040423 - Os sintomas do parkinson para mim se traduzem num envelhecimento precoce. Já não tenho mais alongamento que me permita calçar os sapatos confortavelmente, me impede de falar, de abrir os olhos e de caminhar tranquilamente. Vestir uma calça sem ter que me apoiar em algo já é uma miragem. Enfm, é como se envelhecêssemos numa taxa acelerada. E muito apreciaria não ser acometido de demência.
A cura está cada vez mais próxima por óbvio. Proximidade esta bem longínqua. Só não se tem os caminhos, se através do eixo intestino-cérebro, a biota intestinal, por anticorpos monoclonais, ou ainda pela alfa sinucleína. A composição de todos estes caminhos, será o mais provável, e pelo visto, não será nesta encarnação. Entrementes as big farms faturam a nossas custas com medicamentos que só controlam por um certo tempo os sintomas motores. Em resumo: estamos mal arranjados... E nem a tão propalada e sábia IA (inteligência artificial) é capaz de nos dar uma resposta satisfatória à pergunta: QUANDO HAVERÁ A CURA DO PARKINSON?
Melhorias estatisticamente significativas em várias medidas de teste quantitativo de memória episódica, atenção e viés emocional depressivo foram observadas em pacientes tratados com clenbuterol e nadolol.
Apr 2, 2023 - Apresentado na conferência Alzheimer's
Disease and Parkinson's Disease (AD/PD'23), realizada de 28 de março
a 1º de abril de 2023, novas descobertas mostraram que uma
combinação de CST-103, também conhecido como clenbuterol, e
CST-107, conhecido como nadolol, melhorou o desempenho em testes de
cognição e foi bem tolerado entre pacientes com DP com distúrbio
comportamental do sono REM (RBD).
A CuraSen, fabricante do
medicamento para ambos os candidatos, também apresentou dados
positivos para o CST-2032, outro agonista beta-2 adrenérgico
(ß2-AR), em voluntários saudáveis e pacientes com comprometimento
cognitivo leve (MCI). A empresa já iniciou um estudo exploratório
de fase 2a com CST-2032/CST-107 e planeja iniciar um estudo de fase 2
com clenbuterol/nadolol ainda este ano.
O estudo de prova de
conceito de fase 2 inscreveu 25 pacientes com DP e RBD cegos para
CST-103 oral ou placebo por 2 semanas, com cognição avaliada por
várias medidas, incluindo a bateria automatizada de testes
neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB). Locus coeruleus (LC)
integridade, uma fonte primária de prosencéfalo noradrenalina e um
dos primeiros sinais de patologia em doenças neurodegenerativas, foi
quantificada usando neuromelanina-MRI. CST-107, um antagonista ß2
com absorção insignificante pelo sistema nervoso central, foi
coadministrado com CST-103 para inibir os efeitos periféricos
conhecidos dos agonistas ß2-AR.
Os resultados mostraram que
na ressonância magnética de neuromelanina, realizada em 18 dos 25
indivíduos, a mediana da integridade do CL observada em pacientes
com DP e RBD estava abaixo daquelas de controles saudáveis pareados
por idade medidos anteriormente. Após 1, 7 ou 14 dias de dosagem com
CST-103/CST-107, vários domínios cognitivos testemunharam melhora,
principalmente, aumentos estatisticamente significativos em relação
ao placebo foram observados no número de palavras lembradas
imediatamente (1,12 palavras; P = 0,003 ) e 45 minutos (1,72
palavras; P = 0,003) após a apresentação de uma lista de palavras
de 18 itens.
"Pela primeira vez, conseguimos mostrar
melhores resultados na cognição e humor com agonismo adrenérgico
em pacientes com doença neurodegenerativa, restaurando com segurança
um estímulo ao cérebro que foi perdido no início do processo
patológico", Anthony Ford, PhD, diretor executivo, CuraSen
Therapeutics, disse em um comunicado. “Com seu forte perfil de
segurança e tamanhos de efeito impressionantes em domínios-chave,
esperamos testar este tratamento combinado de ação rápida em um
estudo de longo prazo em pacientes com Parkinson ainda este ano”.
O
Clenbuterol é um medicamento estabelecido que tem sido usado em
pneumologia há anos, enquanto o CST-2032 foi descoberto e
desenvolvido no CuraSen, com propriedades que fornecem a capacidade
de diferenciar e reduzir o risco dos 2 produtos em populações
distintas de pacientes neurodegenerativos e medidas de resultados. O
outro estudo, um ensaio de fase 1, incluiu 79 voluntários saudáveis
e pacientes com MCI para avaliar a segurança, farmacocinética e
efeitos de CST-2032/nadolol na cognição e perfusão cerebral.
No
estudo, doses orais únicas ou múltiplas de CST-2032 ou placebo
foram administradas em coortes de adultos saudáveis com idades entre
18 e 50 anos (n = 67), 55 e 75 anos (n = 8) ou aqueles com MCI (n =
4). Ao todo, a terapia foi considerada segura e bem tolerada, com
eventos adversos relatados de natureza leve a moderada e
transitórios. Aumentos na frequência cardíaca e EAs comuns típicos
para agonistas ß2 foram relatados e inibidos quando CST-107 foi
adicionado.
Achados adicionais mostraram que o CST-2032, não
o CST-107, distribuiu-se eficientemente no SNC com base nas
concentrações do líquido cefalorraquidiano, consistente com
tendências de aumento da perfusão cerebral regional e benefício
cognitivo em participantes saudáveis mais velhos. Especificamente, a
perfusão cerebral regional foi aumentada em 31% no hipocampo de
pacientes com MCI, e adultos mais velhos saudáveis viram 8,8 menos
erros ajustados em Aprendizagem Associada Pareada e 24,25 ms mais
rápido no tempo médio de resposta no Índice de Tempo de Reação
após 3 mg CST-2032. Original em inglês, tradução Google, revisão
Hugo. Fonte: Neurologylive.
