May 24 2023 - Por muito tempo, os pesquisadores
levantaram a hipótese de que as endotoxinas lipopolissacarídicas
(LPS) liberadas da membrana externa de bactérias Gram-negativas, por
exemplo, Bacteroides fragilis residentes no intestino e Escherichia
coli, contribuem para a patogênese da doença de Parkinson (DP).
Em
um artigo recente publicado na revista Movement Disorders, os
pesquisadores revisaram essa hipótese, descrevendo as evidências
que sustentam essa teoria e suas limitações para testar se as
endotoxinas do LPS realmente contribuem substancialmente para a
patogênese da DP.
Study: The Endotoxin Hypothesis of
Parkinson's Study: The Endotoxin Hypothesis of Parkinson's Disease.
Crédito da imagem: Kateryna Kon / Shutterstock
Além das bactérias residentes no intestino, as infecções bacterianas, como a periodontite (doença da gengiva), aumentam o LPS inflamatório encontrado no sangue e no cérebro e o risco de DP. A dieta também afeta os níveis circulantes de LPS, especialmente refeições com alto teor de gordura que desencadeiam endotoxemia metabólica.
No entanto, a principal causa do aumento dos níveis de LPS no sangue é o aumento da permeabilidade intestinal. No intestino, as endotoxinas são relativamente benignas; no entanto, quando translocados para a corrente sanguínea, eles promovem a agregação de α-sinucleína para desencadear inflamação sistêmica e cerebral que exacerba a perda neuronal.
Curiosamente, uma vez que a DP é uma doença neurodegenerativa biologicamente heterogênea, as endotoxinas elevadas de LPS no soro podem ser particularmente relevantes para a patogênese da doença em apenas um subgrupo de pacientes com DP. Consequentemente, os sintomas gastrointestinais (GI) iniciais na DP também não são universais, com apenas cerca de 30% dos pacientes com DP de início recente relatando constipação.
Sobre este estudo
Neste estudo, cerca de 25% dos pacientes com DP apresentaram níveis de endotoxina mais elevados do que qualquer um dos controles; no entanto, 70% dos pacientes com DP apresentaram níveis normais de endotoxina sérica. Seu conjunto de amostras compreendia apenas 41 pacientes com DP e controles (pequeno conjunto de amostras). Portanto, seria interessante monitorar os níveis séricos de LPS de pacientes com DP ao longo de dias, meses e anos e verificar se eles se elevam transitoriamente ou permanentemente em relação à progressão da DP.
Em seguida, os autores levantaram os desafios técnicos na quantificação de LPS usando amostras de sangue humano. Neste estudo, eles usaram o ensaio de lisado de amebócito Limulus (LAL) e encontraram um nível médio de LPS ~ 60% maior no soro de pacientes com DP. Este teste quantifica a atividade biológica de amostras contendo LPS em unidades de endotoxina (EU) para induzir a coagulação sanguínea do caranguejo-ferradura Limulus. Variando com a fonte LPS, um EU equivale aproximadamente a 100 pg LPS.
No entanto, uma vez que as concentrações sanguíneas de LPS são tão baixas, a maioria dos ensaios comerciais falha na detecção de LPS. Além disso, a meia-vida do LPS no sangue é curta. Assim, os pesquisadores enfatizaram o uso de plasma (não soro) para quantificação de LPS em pacientes com DP usando tubos de coleta com baixas concentrações de heparina.
Além disso, os pesquisadores destacaram que a exposição acidental e a injeção de LPS em humanos saudáveis podem induzir vários sintomas não motores observados em pacientes com DP. A base fisiopatológica da DP é multifatorial, levantando a possibilidade de que os sintomas da doença induzidos por LPS não sejam únicos. Experimentos em camundongos demonstraram que a endotoxina periférica aumenta a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e a absorção de α-sinucleína no cérebro dos camundongos. Essa observação ajudou os pesquisadores a chegar a uma hipótese de duplo impacto para a DP: níveis aumentados de endotoxina LPS combinados com α-sinucleína agregável conduzem à perda neuronal relacionada à DP.
Em segundo lugar, os autores observaram que a microglia, macrófagos cerebrais que medeiam a imunidade inata e a inflamação, tornam-se ativadas na substância negra de pacientes com DP. Mesmo em voluntários humanos saudáveis, a injeção intravenosa de LPS induziu uma ativação microglial robusta na maioria das áreas do cérebro em pouco tempo. Durante condições hipóxicas (e na presença de interferon-gama), o LPS induziu a sintase do óxido nítrico (iNOS) na glia para matar os neurônios.
Além disso, eles identificaram a base genética de como a endotoxina LPS ativou o gene SNCA que expressa a α-sinucleína que desencadeou a neuropatologia. A hipótese da endotoxina, portanto, pode ser relevante para as formas idiopática e genética da DP.
Conclusão
Para concluir, se a hipótese da endotoxina se mantiver, os pesquisadores destacaram a necessidade de avaliar muitas estratégias terapêuticas direcionadas à DP em ensaios clínicos. Primeiro, as terapias devem manipular o perfil bacteriano intestinal para reduzir as espécies produtoras de endotoxinas e tentar reduzir a permeabilidade intestinal. Técnicas como transplante de microbiota fecal (FMT) e uso de anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem ajudar a atingir esses objetivos.
Para proteger os animais da sepse Gram-negativa, eles devem ser vacinados apenas com LPS desintoxicado para induzir anticorpos anti-LPS. Drogas que reduzem a expressão e a atividade do receptor LPS TLR4, por exemplo, candesartana, podem ser uma intervenção válida. Da mesma forma, o bloqueio do receptor 3 do complemento e do receptor P2Y6 poderia dificultar a resposta microglial ao LPS.
Mais importante ainda, os ensaios que testam múltiplas variantes da hipótese da endotoxina requerem a seleção do paciente de acordo com seus níveis basais de endotoxina. Além disso, esses estudos devem quantificar o LPS e seus marcadores longitudinalmente em grandes coortes de DP e prodrômicos. No entanto, os mecanismos relacionados à endotoxina LPS parecem altamente relevantes em um subconjunto de pacientes com DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical.
Nenhum comentário:
Postar um comentário