Avanços na compreensão da função da alfa-sinucleína: implicações para a doença de Parkinson

15 May 2023 - Advances in understanding of the function of alpha-synuclein: implications for Parkinson’s disease.

Resumo

O papel crítico da alfa-sinucleína na doença de Parkinson representa uma descoberta fundamental. Algum progresso foi feito nos últimos anos na identificação de terapias modificadoras da doença para a doença de Parkinson que visam a alfa-sinucleína. No entanto, esses tratamentos ainda não mostraram claramente eficácia em retardar a progressão da doença de Parkinson. Existem várias explicações para esse problema. A patogénese da doença de Parkinson é complexa e ainda não totalmente esclarecida e a heterogeneidade da doença, com suscetibilidade genética diversa e fatores de risco e diferentes cursos clínicos, acrescenta ainda mais complexidade. Assim, uma compreensão profunda das funções fisiológicas e fisiopatológicas da alfa-sinucleína é crucial.

Nesta revisão, primeiro descrevemos os modelos celulares e animais desenvolvidos nos últimos anos para estudar o papel fisiológico e patológico desta proteína, incluindo técnicas transgênicas, uso de vetores virais e injeções intracerebrais de fibrilas de alfa-sinucleína. Em seguida, fornecemos evidências de que essas ferramentas são cruciais para modelar a patogênese da doença de Parkinson, causando dobramento e agregação de proteínas, disfunção sináptica, comprometimento da plasticidade cerebral e disseminação célula a célula de espécies de alfa-sinucleína. Em particular, nos concentramos na possibilidade de dissecar os efeitos pré e pós-sinápticos da alfa-sinucleína, tanto em condições fisiológicas quanto patológicas. Finalmente, mostramos como a vulnerabilidade de tipos específicos de células neuronais pode facilitar disfunções sistêmicas levando a múltiplas alterações de rede.

Essas alterações funcionais estão subjacentes a diversas manifestações motoras e não motoras da doença de Parkinson, ocorrendo antes da neurodegeneração evidente. No entanto, agora entendemos que o direcionamento terapêutico da alfa-sinucleína em pacientes com doença de Parkinson requer cautela, uma vez que essa proteína exerce importantes funções sinápticas fisiológicas. Além disso, as interações da alfa-sinucleína com outras moléculas podem induzir efeitos prejudiciais sinérgicos. Assim, direcionar apenas a alfa-sinucleína pode não ser suficiente. Terapias combinadas devem ser consideradas no futuro.