Oportunidades e desafios da alfa-sinucleína como um potencial biomarcador para a doença de Parkinson e outras sinucleinopatias

22 July 2022 - Resumo - A doença de Parkinson (DP), a segunda doença neurodegenerativa progressiva mais comum, desenvolve-se e progride por 10 a 15 anos antes que os sintomas diagnósticos clínicos da doença se manifestem. Além disso, vários aspectos da patologia da DP se sobrepõem a outras doenças neurodegenerativas (NDDs) ligadas à agregação de alfa-sinucleína (aSyn), também chamadas de sinucleinopatias. Portanto, há uma necessidade urgente de descobrir e validar marcadores diagnósticos e prognósticos precoces que reflitam a fisiopatologia da doença, progressão, gravidade e diferenças potenciais nos mecanismos da doença entre DP e outros NDDs. A estreita associação entre aSyn e o desenvolvimento de patologia em sinucleinopatias, juntamente com a identificação de espécies de aSyn em fluidos biológicos, levou a um crescente interesse em espécies de aSyn como potenciais biomarcadores para diagnóstico precoce de DP e diferenciá-lo de outras sinucleinopatias. Nesta revisão, nós (1) fornecemos uma visão geral do progresso em direção ao mapeamento da distribuição de espécies aSyn no cérebro, tecidos periféricos e fluidos biológicos; (2) apresentar análise comparativa e crítica de estudos anteriores que mediram aSyn total, bem como outras espécies, como formas modificadas e agregadas de aSyn em diferentes fluidos biológicos; e (3) destacar lacunas e desafios conceituais e técnicos que podem dificultar o desenvolvimento e validação de biomarcadores aSyn confiáveis; e (4) delinear uma série de recomendações para enfrentar esses desafios. Finalmente, propomos uma abordagem combinada de biomarcadores baseada na integração de características bioquímicas, de agregação e estrutura de aSyn, além de outros biomarcadores de neurodegeneração. Acreditamos que capturar a diversidade de espécies de aSyn é essencial para desenvolver ensaios e diagnósticos robustos para detecção precoce, estratificação de pacientes, monitoramento da progressão da doença e diferenciação entre sinucleinopatias. Isso pode transformar o design e a implementação de ensaios clínicos, acelerar o desenvolvimento de novas terapias e melhorar as decisões clínicas e as estratégias de tratamento.

Introdução
A doença de Parkinson (DP) é uma das doenças neurodegenerativas (NDDs) mais progressivas, com uma taxa de prevalência mundial de ~1-4% em pessoas com mais de 60 anos1. Espera-se que a incidência da DP aumente como resultado da maior expectativa de vida2. A DP é caracterizada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos e pela deposição de alfa-sinucleína agregada (aSyn) em inclusões intracelulares que se acumulam na forma de corpos de Lewy (LBs) nos corpos celulares e neuritos de Lewy (LNs) nos axônios e dendritos3. Até o momento, o diagnóstico clínico da DP tem sido baseado em características motoras, juntamente com sintomas não motores, como características psiquiátricas e autonômicas e distúrbios do sono4,5,6,7. A detecção da patologia aSyn no cérebro post-mortem continua a ser o principal meio de chegar a um diagnóstico conclusivo, muitas vezes revelando que casos significativos de DP foram diagnosticados erroneamente8. Como o diagnóstico de DP se baseia em sintomas clínicos que se manifestam apenas após uma perda substancial e irreversível de neurônios dopaminérgicos na substância negra (SN), há uma necessidade urgente de identificar biomarcadores específicos de DP que permitam o diagnóstico no início e/ou estágios iniciais da doença9. Além disso, dada a sobreposição clínica e neuropatológica entre DP e outras sinucleinopatias (por exemplo, demência com corpos de Lewy (DLB) e atrofia de múltiplos sistemas (MSA)), há também a necessidade de biomarcadores que permitam a diferenciação entre sinucleinopatias. A descoberta de marcadores diagnósticos e prognósticos precoces que refletem a fisiopatologia, progressão e gravidade da doença e refletem diferenças potenciais nos mecanismos da doença são de suma importância e são uma grande promessa para melhorar o desenho de ensaios clínicos e o desenvolvimento de novas ferramentas e terapias de diagnóstico específicas da doença para DP e outras sinucleinopatias. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.