Friday, October 6, 2023 - Resumo e introdução
Resumo O papel crítico da alfa-sinucleína na doença de Parkinson representa uma descoberta fundamental. Algum progresso foi feito nos últimos anos na identificação de terapias modificadoras da doença para a doença de Parkinson que têm como alvo a alfa-sinucleína. No entanto, estes tratamentos ainda não demonstraram eficácia clara em retardar a progressão desta doença. Existem várias explicações para este problema. A patogénese da doença de Parkinson é complexa e ainda não totalmente esclarecida e a heterogeneidade da doença, com diversas susceptibilidades genéticas e factores de risco e diferentes cursos clínicos, acrescenta ainda mais complexidade. Assim, uma compreensão profunda das funções fisiológicas e fisiopatológicas da alfa-sinucleína é crucial. Nesta revisão, descrevemos primeiro os modelos celulares e animais desenvolvidos nos últimos anos para estudar os papéis fisiológicos e patológicos desta proteína, incluindo técnicas transgênicas, uso de vetores virais e injeções intracerebrais de fibrilas de alfa-sinucleína. Em seguida, fornecemos evidências de que essas ferramentas são cruciais para modelar a patogênese da doença de Parkinson, causando mau enrolamento e agregação de proteínas, disfunção sináptica, comprometimento da plasticidade cerebral e disseminação célula-a-célula de espécies de alfa-sinucleína. Em particular, focamos na possibilidade de dissecar os efeitos pré e pós-sinápticos da alfa-sinucleína em condições fisiológicas e patológicas. Finalmente, mostramos como a vulnerabilidade de tipos específicos de células neuronais pode facilitar disfunções sistêmicas levando a múltiplas alterações na rede. Estas alterações funcionais estão subjacentes a diversas manifestações motoras e não motoras da doença de Parkinson que ocorrem antes da neurodegeneração evidente. No entanto, entendemos agora que o direcionamento terapêutico da alfa-sinucleína em pacientes com doença de Parkinson requer cautela, uma vez que esta proteína exerce importantes funções sinápticas fisiológicas. Além disso, as interações da alfa-sinucleína com outras moléculas podem induzir efeitos prejudiciais sinérgicos. Assim, visar apenas a alfa-sinucleína pode não ser suficiente. As terapias combinadas devem ser consideradas no futuro. Introdução Mutações no gene que codifica a alfa-sinucleína (α-syn) causam a doença de Parkinson (DP).[1] Esta descoberta de um defeito genético que leva à DP abriu novos caminhos para a investigação da base molecular da doença,[2] e agora está claro que esta proteína também desempenha um papel crítico nas formas esporádicas da DP. Algum progresso foi feito nos últimos anos na identificação de terapias modificadoras da doença para DP que têm como alvo α-syn.[3] No entanto, estes tratamentos ainda não atingiram totalmente o objectivo exigido, incluindo um efeito modificador da doença.[4–6] Existem várias explicações para esta falha. Primeiro, a patogênese da DP é complexa e ainda não totalmente esclarecida. Assim, o alvo ideal e a janela de tempo para o tratamento são desconhecidos. Em segundo lugar, a heterogeneidade da doença, com diversas susceptibilidades genéticas e factores de risco e diferentes cursos clínicos, acrescenta ainda mais complexidade. Outro obstáculo para uma terapia eficaz de modificação da doença relacionada com α-syn pode ser a falta de especificidade destas abordagens na distinção entre os efeitos prejudiciais da proteína e as suas funções fisiológicas. A necessidade de dissecar esses aspectos está surgindo, juntamente com o conceito de proteinopenia versus proteinopatia, em relação ao papel da α-syn na DP.[7] Nesta revisão, explicamos como essas funções estão interligadas no nível sináptico. Embora a função fisiológica da α-syn ainda não tenha sido totalmente elucidada, esta proteína é enriquecida em compartimentos pré-sinápticos, onde pode se associar a vesículas e membranas.[8] A sinapse também é o cenário no qual a α-syn patológica exerce seus primeiros efeitos prejudiciais, evitando o agrupamento de vesículas e alterando as respostas pós-sinápticas aos transmissores, que por sua vez causam comprometimento da plasticidade sináptica.[9] Esta cascata de eventos anormais precoces pode ser responsável por uma disfunção da rede antes da ocorrência de neurodegeneração evidente. Avaliaremos novos avanços na compreensão das alterações sinápticas moduladas por α-syn que ocorrem antes da morte neuronal e como elas influenciam a plasticidade sináptica nos gânglios da base e outras redes cerebrais. Além disso, discutiremos como e por que essas novas descobertas apoiam a ideia de que quaisquer novas abordagens terapêuticas devem ter como alvo a sinaptopatia e indicar que estudos futuros em múltiplos tipos e circuitos de neurônios são obrigatórios. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medscape.
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