Estudo com ratos esclarece o acúmulo de alfa-sinucleína no intestino

Os pesquisadores exploram por que as vesículas extracelulares se acumulam no trato gastrointestinal

October 27, 2023 - Uma pesquisa recente em ratos revelou possíveis mecanismos pelos quais a proteína alfa-sinucleína é transportada das células sanguíneas em circulação para o trato gastrointestinal (GI), onde se pensa que a proteína viaja para o cérebro para causar a doença de Parkinson.

Descobriu-se que transportadores celulares chamados vesículas extracelulares (VEs) liberadas de glóbulos vermelhos (RBCs) em camundongos contêm alfa-sinucleína. Sua injeção na corrente sanguínea levou ao acúmulo da proteína no trato gastrointestinal, incluindo perto das terminações das células nervosas que se comunicam com o cérebro.

Mudanças na permeabilidade intestinal, mediadas por alterações no microbioma – o conjunto de microrganismos que residem no trato digestivo – podem explicar parcialmente por que os VEs se acumulam em certas áreas do intestino.

“Ao demonstrar o transporte de [alfa-sinucleína] através de RBC-VEs para o [trato GI]… esta pesquisa destaca um mecanismo potencial pelo qual RBC [alfa-sinucleína] pode impactar a iniciação e/ou progressão [de Parkinson]”, os pesquisadores escreveram.

O estudo, “α-sinucleína eritrocítica e o microbioma intestinal: inflamação do eixo intestino-cérebro na doença de Parkinson”, foi publicado na revista Movement Disorders.

No Parkinson, uma versão mal dobrada da alfa-sinucleína acumula-se toxicamente no cérebro. Esses aglomerados tóxicos (agregados) demonstram uma capacidade única de propagação ou disseminação de uma área para outra, um processo considerado fundamental para a neurodegeneração progressiva que caracteriza a doença.

Acredita-se que os VEs, que transportam carga célula a célula para facilitar a comunicação celular, sejam uma forma de propagação dos agregados de alfa-sinucleína. Os Estudo com ratos esclarece o acúmulo de alfa-sinucleína no intestino VEs podem transportar a proteína tóxica de um local para outro no cérebro.

A alfa-sinucleína no intestino pode se espalhar para o cérebro

Aglomerados de alfa-sinucleína também podem ser observados em tecidos fora do cérebro, incluindo o trato gastrointestinal. Foi proposto que o acúmulo precoce de alfa-sinucleína no intestino pode contribuir para sua disseminação para o cérebro, possivelmente através de sua absorção pelas fibras nervosas que inervam o intestino (nervo vagal).

No entanto, não se sabe de onde vem a alfa-sinucleína tóxica no trato gastrointestinal.

No estudo recente, os cientistas investigaram a possibilidade de que os VE dos glóbulos vermelhos em circulação, que são conhecidos por conterem elevados níveis de alfa-sinucleína, possam contribuir para a acumulação da proteína no intestino.

Em camundongos saudáveis, a alfa-sinucleína foi encontrada em todo o trato GI, mas a proteína não foi observada no trato GI de camundongos sem SNCA, o gene responsável pela produção de alfa-sinucleína.

A injeção de alfa-sinucleína diretamente na corrente sanguínea de camundongos saudáveis não causou aumento da proteína no trato gastrointestinal. Mas quando os RBC-VEs, que continham alfa-sinucleína, foram injetados, a alfa-sinucleína foi transportada rapidamente do sangue para órgãos por todo o corpo, inclusive nos intestinos.

Quando camundongos sem SNCA - e que não produziam sua própria alfa-sinucleína - foram injetados com RBC-VEs de um modelo de camundongo com Parkinson ou de pacientes com Parkinson, a proteína foi encontrada no trato GI, “demonstrando ainda que [alfa-sinucleína] pode ser trazido para o [trato GI] através de RBC-VEs”, observaram os pesquisadores.

Em camundongos saudáveis, os RBC-EVs injetados puderam viajar posteriormente para as terminações do nervo vago no trato gastrointestinal, o que também foi observado em camundongos sem SNCA. Estudos de laboratório indicaram que as células nervosas são capazes de absorver e internalizar as vesículas sanguíneas, apoiando um mecanismo potencial pelo qual a alfa-sinucleína no intestino pode levar ao seu acúmulo no cérebro.

Permeabilidade da barreira intestinal-vascular

Certas áreas do trato gastrointestinal pareciam observar um maior acúmulo de alfa-sinucleína. Os investigadores descobriram que isto provavelmente estava relacionado com uma maior permeabilidade na barreira celular que separa o intestino da corrente sanguínea, chamada barreira intestinal-vascular, ou GVB.

A permeabilidade intestinal pode ser influenciada pela constelação de bactérias, vírus e fungos que povoam o intestino, conhecida como microbioma intestinal.

Na verdade, o microbioma mostrou algumas alterações num modelo de rato com Parkinson, incluindo uma abundância de bactérias que produzem um metabolito chamado butirato. Quando os ratos foram tratados com butirato durante um mês, o intestino tornou-se menos permeável e os VEs de hemácias não foram absorvidos tão facilmente no trato gastrointestinal.

Além disso, as evidências sugerem que a alfa-sinucleína no próprio intestino também aumenta a permeabilidade.

“Em resumo, identificamos uma nova fonte de [alfa-sinucleína] intestinal”, escreveram os pesquisadores, observando que é possível que a proteína também venha de outras fontes ainda não investigadas.

Ainda assim, “o mecanismo preciso subjacente à disseminação da [alfa-sinucleína] para [o cérebro e a medula espinhal] continua a ser investigado em estudos futuros”, escreveu a equipe. Embora o nervo vago seja uma possibilidade, também é possível que a alfa-sinucleína chegue ao cérebro através da circulação geral. “Mais pesquisas são necessárias para determinar os mecanismos específicos pelos quais os RBC-Estudo com ratos esclarece o acúmulo de alfa-sinucleína no intestino VEs atingem as estruturas neurais.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.