Nova terapia que visa e destrói os emaranhados de tau: um tratamento promissor para a doença de Alzheimer

13 de setembro de 2024 - Nova terapia que visa e destrói os emaranhados de tau: um tratamento promissor para a doença de Alzheimer

Novo painel de testes baseados em células pode ajudar a rastrear possíveis tratamentos

Os ensaios da Ncardia são baseados em células-tronco derivadas de humanos doadas

13 de setembro de 2024 - A Ncardia lançou um painel de ensaios baseados em células prontos para uso para simplificar a triagem e seleção de candidatos a tratamento para doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson.

Os ensaios são baseados em células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de humanos (iPSCs), um tipo de célula-tronco que pode gerar quase todos os tipos de células. O processo envolve a coleta de células de doadores ou pacientes saudáveis e a reprogramação em um estado semelhante a células-tronco no laboratório.

Em seguida, usando pistas químicas ou biológicas específicas, as iPSCs podem ser diferenciadas em diferentes tipos de células, incluindo neurônios dopaminérgicos ou as células nervosas danificadas e perdidas no Parkinson, que podem ser usadas para avaliar novos medicamentos.

Isso pode aumentar o sucesso de novas terapias em estágios posteriores do desenvolvimento clínico, de acordo com a empresa.

'Grande passo à frente na aceleração da descoberta de medicamentos'

"Nosso novo painel de ensaios representa um grande passo à frente na aceleração da descoberta de medicamentos", disse Jeroen de Groot, PhD, CEO da divisão da Ncardia, em um comunicado à imprensa. "Ao oferecer ensaios que já estão padronizados, eliminamos grande parte do trabalho preliminar, dando aos pesquisadores mais tempo para se concentrar no que é mais importante – progredir rápido e com confiança com seus candidatos mais promissores."

O novo painel permite triagem de alto rendimento, ou em larga escala, em qualquer estágio da descoberta de medicamentos, de acordo com a empresa. Além disso, pode ser aplicado a terapias tão diversas como pequenas moléculas, terapias gênicas ou de RNA e biológicas, que é um tipo de tratamento que utiliza substâncias feitas de organismos vivos. A empresa diz que apenas uma otimização mínima é necessária para configurar os testes para atender às necessidades de cada projeto.

As leituras disponíveis para a doença de Parkinson incluem avaliações da agregação de alfa-sinucleína, que é uma característica marcante do Parkinson, e fosforilação (que acelera a formação de agregados), bem como o crescimento de neuritos. Neurites são projeções necessárias para a função e comunicação normal das células nervosas.

Outras medidas incluem a avaliação da atividade neuronal, a atividade do proteassoma, uma estrutura celular onde as proteínas mal dobradas são degradadas e a liberação de citocinas, que são moléculas que medeiam as respostas imunes e inflamatórias.

Além do modelo de neurônios dopaminérgicos, a empresa também fornece um modelo chamado Ncyte Neural Mix, onde neurônios e astrócitos (as células cerebrais que desempenham um papel de suporte) são gerados simultaneamente a partir de iPSCs para formar redes neuronais.

"Nosso compromisso compartilhado aqui é liderar a integração de tecnologias iPSC humanas no processo de descoberta de medicamentos", disse Shushant Jain, PhD, diretor de tecnologia de descoberta da Ncardia. "Uma parte crítica disso é fornecer aos nossos clientes dados oportunos e relevantes de eficácia e toxicidade sobre seus candidatos a medicamentos. É por isso que os novos painéis incluem leituras de expressão gênica e proteica [atividade], agregação de proteínas ... saúde e função neuronal e a liberação da cadeia leve do neurofilamento (NF-L), que é um importante biomarcador para a neurodegeneração. Fonte: Parkinsons News Today.

Medicamento para Parkinson pode causar efeitos semelhantes ao abuso de drogas

O levodopa, medicamento usado no tratamento de Parkinson, pode gerar complicações semelhantes ao abuso de drogas. Entenda como!

13/09/2024 - A principal causa da doença de Parkinson é a degeneração das células da substância negra, região do cérebro que produz dopamina, um neurotransmissor que controla os movimentos do corpo. Por isso, o tratamento é quase todo focado em repor esse elemento faltante. No entanto, também tem gerado alguns efeitos colaterais indesejados.

Na maioria dos casos, a reposição do neurotransmissor, também conhecido como “hormônio da felicidade”, ocorre através do uso do medicamento levodopa. O problema é que ele pode causar complicações psiquiátricas semelhantes ao abuso de drogas. Pesquisadores do Karolinska Institutet descobriram como exatamente isso acontece em um novo estudo.

Remédio para Parkinson – efeitos z

Cerca de 5% dos pacientes que utilizam levodopa no tratamento do Parkinson podem desenvolver um problema chamado síndrome de desregulação da dopamina (DDS), que ocorre de forma semelhante ao que acontece com o abuso de drogas.

Os pacientes com DDS acabam fazendo um uso excessivo do remédio. Eles sentem que não estão recebendo a dose correta e acabam tomando mais do que o necessário. Isso pode levar a problemas extras, como movimentos involuntários.

Como o levodopa afeta o cérebro?

Um experimento com camundongos com Parkinson que também desenvolveram DDS revelou como o levodopa causa a complicação.

O efeito viciante do medicamento vem da sua capacidade de hiperativar um grupo de neurônios localizados no sistema de recompensa.

Esses neurônios são responsáveis por expressar o receptor de dopamina D1 (D1R) nos gânglios da base – estruturas cerebrais que ajudam a controlar os movimentos musculares e a postura.

A ativação anormal deles leva à desregulação de proteínas específicas envolvidas na função neuronal.

Como resultado, alguns pacientes podem sentir que não estão recebendo medicamento suficiente.

Entender a origem das complicações é um ponto de partida para desenvolver tratamentos que ajudem a combater problemas psiquiátricos enfrentados por pacientes com Parkinson.

Os próximos passos

Os cientistas querem investigar mais a fundo como a ativação anormal dos neurônios pelo levodopa causa a síndrome de desregulação da dopamina (DDS). O próximo passo é analisar o papel de uma proteína chamada Delta-FosB, conhecida por estar envolvida na dependência de drogas.

Após o tratamento com levodopa, os níveis de Delta-FosB aumentam em neurônios específicos no cérebro. A ideia dos pesquisadores é controlar ou reduzir a superprodução de Delta-FosB usando técnicas genéticas. Desse modo, poderão também reduzir ou até eliminar os sintomas da DDS. Fonte: Olhardigital.

O sistema de equilíbrio do cérebro

Um pequeno número de neurônios dopaminérgicos desempenha um papel crítico no controle de uma ampla gama de comportamentos

12 de setembro de 2024 - Uma descoberta de uma equipe de neurocientistas liderada pela McGill pode abrir portas para novos tratamentos para uma série de distúrbios psiquiátricos e neurológicos atribuídos a disfunções em vias específicas da dopamina.

Para aqueles que lutam contra um distúrbio psiquiátrico, como esquizofrenia, vício ou TDAH, ou com distúrbios neurológicos, como doença de Parkinson ou Alzheimer, pode haver boas notícias pela frente. Os neurocientistas descobriram que um pequeno grupo de neurônios dopaminérgicos no estriado desempenha um papel crucial no equilíbrio de várias funções cerebrais essenciais, incluindo aquelas relacionadas à recompensa, cognição e movimento.

A dopamina é uma molécula mensageira frequentemente associada ao prazer e à recompensa. Mas desempenha um papel igualmente importante na regulação do humor, sono e digestão, bem como nas funções motoras e cognitivas. Uma liberação excessiva de dopamina, induzida por certas drogas ou comportamentos, é responsável pelo vício. Por outro lado, sua ausência pode causar alterações profundas no controle motor, como é o caso da doença de Parkinson.

Um ato de equilíbrio crítico

Os cientistas já haviam identificado as funções de duas vias e tipos distintos de receptores de dopamina no prosencéfalo: os receptores D1, que ativam os neurônios, e os receptores D2, que os inibem. Um terceiro grupo de receptores de dopamina que possuem receptores de dopamina D1 e D2 era conhecido, mas até agora ninguém havia sido capaz de identificar sua função específica.

Ao usar ferramentas genéticas inovadoras para atingir especificamente esses receptores de dopamina, que compreendem apenas cinco por cento dos neurônios de dopamina no corpo estriado, os pesquisadores foram capazes de começar a entender suas funções.

Os pesquisadores descobriram que esse grupo de neurônios apresenta características celulares únicas em resposta à dopamina e estão na origem de uma nova via essencial para o equilíbrio do funcionamento do prosencéfalo. Garante o controle motor em condições fisiológicas normais e reduz a hiperatividade induzida por drogas psicoestimulantes.

"Sem esses neurônios, todo o sistema cerebral sob controle da dopamina se tornaria hiperativo e incontrolável, uma vez que eles agem para equilibrar as funções dos dois tipos de receptores de dopamina no cérebro que facilitam ou inibem a ativação das duas vias que já conhecíamos", explica Bruno Giros, professor do departamento de psiquiatria da McGill e pesquisador do Douglas Hospital Research Institute. Ele é o autor sênior de um artigo recente sobre o assunto publicado na Nature Neuroscience. "É uma descoberta muito empolgante para nós, porque trabalhamos neste projeto específico há quase oito anos em colaboração com uma equipe da Université Libre de Bruxelles (ULB)."

Para Giros, a descoberta ocorre após 30 anos de trabalho na área, inclusive ao lado do renomado neurocientista Marc Caron e do ganhador do Prêmio Nobel de 2012 Robert J. Lefkowitz como pós-doutorado no Duke University Medical Center.

"Estamos apenas nos primeiros dias de trabalho com as ferramentas que desenvolvemos para nos ajudar a identificar esse caminho", acrescenta Alban de Kerchove d'Exaerde, do Laboratório de Neurofísica da ULB, que colaborou na pesquisa. "Tenho certeza de que muitos laboratórios trabalharão com nossas ferramentas e, com o tempo, descobrirão mais sobre o importante papel que esse caminho muito específico desempenha em vários campos." Giros acrescenta: "Agora que entendemos como essa terceira via controla as funções motoras, o próximo objetivo de nossa pesquisa será entender com mais precisão como ela está implicada no controle dos processos cognitivos e como pode ser prejudicada em transtornos psiquiátricos".

Esta pesquisa foi apoiada por doações do Instituto Canadense de Pesquisa em Saúde (CIHR) e da Fundação Graham Boeckh. Fonte: Healthenews.

Quem se beneficia do ultrassom focalizado?

12 de setembro de 2024 - Uma nova abordagem para lidar com condições neurológicas está produzindo resultados tremendos para os pacientes. Conversamos com Meaghan Caliste, MA, RMA, Parkview Neurosciences sobre as nuances do ultrassom focalizado e quem é um ótimo candidato.

Quais seriam alguns sintomas ou diagnósticos que podem se beneficiar do ultrassom focalizado?

Existem duas condições principais que vemos se beneficiar dessa abordagem: doença de Parkinson e tremores essenciais.

O tremor essencial é um distúrbio do movimento que resulta em tremores que você não pode controlar. Pode começar na mão ou nos dedos. O tremor pode aumentar ou se espalhar para outras partes do corpo ao longo do tempo. Sua voz pode tremer quando você fala. O tremor essencial não causa outros problemas de saúde, mas pode dificultar o trabalho ou outras atividades. Não está relacionado a um acidente vascular cerebral ou doença de Parkinson.

A doença de Parkinson é um problema com certas células nervosas no cérebro que controlam o movimento. A doença afeta a maneira como você se move e pode incluir tremores, movimentos lentos, rigidez e problemas de equilíbrio. A doença de Parkinson piora com o tempo, mas geralmente isso acontece lentamente, ao longo dos anos.

Como essas condições foram tratadas antes que o ultrassom focalizado se tornasse disponível?

Historicamente, essas condições neurológicas foram tratadas por meio de medicamentos e terapias avançadas, como Botox® e Cala Trio, um dispositivo eletrônico de estimulação nervosa vestível.

Existem alguns medicamentos, como betabloqueadores ou anticonvulsivantes, que podem ajudar a reduzir os tremores. O tratamento também pode incluir fisioterapia para ajudar a melhorar sua força e equilíbrio. Este braço do plano de tratamento também pode envolver terapia ocupacional para que os pacientes possam aprender a gerenciar as atividades diárias com mais facilidade. A cirurgia pode ser uma opção para algumas pessoas.

Descansar e reduzir o estresse são fundamentais para cuidar de si mesmo quando você tem tremor essencial. Exercícios regulares e massagens podem ajudar. Evite bebidas ou alimentos com cafeína se eles piorarem seus tremores. Usar uma pulseira ou relógio pesado pode reduzir os tremores. Tome os seus medicamentos exatamente como prescrito.

Alguns podem não precisar de tratamento.

Quais são os benefícios da abordagem de ultrassom focalizado?

Os benefícios e resultados realmente dependem do paciente, mas quando os indivíduos são questionados se tentariam o procedimento se pudesse reduzir seus tremores em 50%, eles dizem que sim. Fizemos cerca de 50 casos, com resultados promissores.

Existem certas condições que se beneficiam mais do que outras?

Na verdade, não. Novamente, os resultados realmente variam de acordo com o indivíduo.

O que está envolvido no ultrassom focalizado?

Existem alguns testes pelos quais os pacientes passarão, como neuropsicologia, tomografia computadorizada e ressonância magnética do cérebro. Os pacientes também devem raspar a cabeça.

Assista à experiência de Beverly neste vídeo.

Como em qualquer cirurgia, há sempre um pequeno risco de efeitos colaterais.

Quais são algumas outras causas de tremores?

Algumas coisas podem afetar o quanto você treme. Por exemplo, cafeína e ansiedade podem piorar os tremores. Alguns medicamentos, incluindo antidepressivos e muita reposição de tireoide, também podem aumentar os tremores. Converse com seu médico se você acha que um dos seus medicamentos piora seus tremores.

Quais são algumas outras mudanças que podem beneficiar aqueles com tremor essencial?

Mudanças em suas atividades e em sua casa podem ajudar. Por exemplo, simplifique suas atividades diárias e mude a localização dos móveis para que você possa se segurar em algo enquanto se move pela casa, o que pode ajudar a prevenir quedas.

Coma alimentos saudáveis. Isso inclui muitas frutas, vegetais, grãos, cereais, legumes, aves, peixes, carnes magras e laticínios com baixo teor de gordura.

Pratique exercícios e faça fisioterapia. Eles têm benefícios tanto nos estágios iniciais quanto avançados da doença. Os exercícios também podem retardar o agravamento/progressão da doença de Parkinson.

Melhorando suas habilidades motoras

Trabalhe em seu tremor. Isso pode incluir coisas como colocar um pouco de peso em sua mão para ajudar a reduzir os tremores e restaurar o controle.

Melhore a qualidade da fala trabalhando com um fonoaudiólogo.

Reduza problemas com alimentação e baba mudando como e o que você come. Por exemplo, evite alimentos que se desintegram facilmente.

Pratique superar o "congelamento" com várias técnicas, como dar um passo em direção a um alvo específico no chão. Um fisioterapeuta pode ajudar você com isso.

Melhorando seu humor e memória

Converse com alguém sobre depressão. Se você estiver se sentindo triste, peça ajuda a um amigo ou membro da família. Se esses sentimentos não desaparecerem ou se piorarem, converse com seu médico. Eles podem sugerir alguém para você conversar ou dar-lhe remédios que possam ajudar.

Conheça os sinais de demência. A demência é comum no final da doença de Parkinson. Os sintomas podem incluir confusão, perda e perda de memória. Se você (ou um membro da família) perceber que está muito confuso ou tem dificuldade em pensar com clareza, converse com seu médico. Existem medicamentos que podem ajudar.

Se você estiver apresentando sintomas consistentes com tremores essenciais ou doença de Parkinson, converse com seu médico ou neurologista sobre o encaminhamento a um especialista em distúrbios do movimento. Fonte: Parkview.

FDA libera ferramenta de mapeamento cerebral para terapias de neuromodulação

O Bullsai Identify de Turing usa IA para gerar mapas específicos do paciente

11 de Setembro de 2024 - A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA autorizou a tecnologia de mapeamento cerebral automatizado da Turing Medical, projetada para ajudar os médicos a desenvolver planos personalizados para estimulação cerebral profunda (DBS) e outras terapias de neuromodulação em pessoas com condições neurológicas, como a doença de Parkinson.

Chamada de Bullsai Identify, a plataforma usa algoritmos de inteligência artificial para analisar dados avançados de imagem e criar um mapa detalhado do cérebro de uma pessoa. Os médicos podem então usar esses mapas para encontrar o alvo ideal para o tratamento de neuromodulação dessa pessoa específica.

"Vemos essa liberação da FDA como uma validação de nossa abordagem de medicina de precisão automatizada, que visa tornar o mapeamento cerebral avançado acessível e impactante para todos os ambientes de atendimento clínico", disse Damien Fair, PhD, cofundador da Turing Medical e professor da Universidade de Minnesota, em um comunicado à imprensa da empresa.

A doença de Parkinson é caracterizada pela perda de células nervosas que produzem uma importante substância química de sinalização chamada dopamina, impulsionando os sintomas motores e não motores da doença.

DBS é uma abordagem terapêutica usada para pacientes com Parkinson quando os medicamentos padrão de reposição de dopamina não estão funcionando bem. Envolve o envio de impulsos elétricos de luz para regiões específicas do cérebro por meio de um pequeno dispositivo implantado controlado por um estimulador externo. Não foi estabelecido exatamente como o DBS funciona, mas acredita-se que essa estimulação interrompa padrões de sinalização anormais no cérebro que dão origem aos sintomas de Parkinson.

Tornando a tecnologia de mapeamento cerebral específica

Outra abordagem para modular terapeuticamente a atividade cerebral no Parkinson é o ultrassom focado, que usa ondas sonoras para destruir certas células cerebrais que se acredita estarem por trás de problemas de movimento, como tremores na doença neurodegenerativa.

Essas abordagens geralmente dependem do conhecimento geral sobre a anatomia do cérebro para atingir o lugar certo no cérebro. No entanto, o cérebro de cada pessoa pode ser um pouco diferente em termos de tamanho, localização e conectividade de várias regiões do cérebro.

Mapas cerebrais generalizados podem, portanto, levar a uma terapia mal direcionada que cria efeitos colaterais e minimiza a eficácia terapêutica.

O Bullsai Identify visa superar essa limitação. Seus algoritmos analisarão dados avançados de imagens de ressonância magnética, incluindo informações anatômicas e de conectividade da região cerebral, para criar um mapa específico do cérebro de uma pessoa.

Equipados com essas informações, os médicos podem planejar a estratégia precisa de neuromodulação que funcionará em cada caso individual.

"A abordagem personalizada do Bullsai Identify para o mapeamento cerebral leva em consideração a estrutura e a conectividade cerebrais únicas de cada paciente, oferecendo o potencial para tratamentos mais bem direcionados e eficazes", disse Leo Sugrue, MD, PhD, consultor médico da Turing e professor associado da Universidade da Califórnia em San Francisco. "Isso pode levar a terapias mais precisas, menos efeitos colaterais e, finalmente, melhores resultados clínicos."

A Turing Medical tem outras tecnologias em seu programa Bullsai que são projetadas para melhorar a eficiência e a precisão das terapias de neuromodulação.

Isso inclui o Bullsai Enhance, aprovado pela FDA, anteriormente conhecido como Framewise Integrated Real-Time MRI Monitoring (FIRMM), um software de ressonância magnética cerebral que oferece dados em tempo real sobre o movimento do paciente para melhorar a qualidade da ressonância magnética.

Também em desenvolvimento está o Bullsai Confirm, que usa inteligência artificial para garantir a colocação precisa de eletrodos no cérebro para uso com terapia de neuromodulação.

A tecnologia visualiza como os eletrodos entram em contato com estruturas cerebrais próximas e prevê quais tecidos serão ativados por certos parâmetros de estimulação para otimizar os resultados clínicos com terapias como DBS. Fonte: Parkinsons News Today.

1º paciente dosado no estudo de Fase 2 da terapia de Parkinson VTX3232

Estudo baseado em Connecticut recrutando pacientes com Parkinson precoce

10 de Setembro de 2024 - O primeiro paciente com doença de Parkinson precoce foi dosado no ensaio clínico de Fase 2a da Ventyx Biosciences da terapia de Parkinson VTX3232, um medicamento oral projetado para reduzir a inflamação bloqueando a atividade da proteína NLRP3.

O estudo ainda está recrutando pacientes em seu único local em New Haven, Connecticut. Os dados de primeira linha são esperados em 2025.

"Estamos entusiasmados em iniciar este estudo de VTX3232 em pacientes com doença de Parkinson precoce", disse Mark Forman, MD, PhD, diretor médico da Ventyx, em um comunicado à imprensa da empresa. "Há um corpo convincente de evidências" que apóiam o mecanismo por trás do tratamento, disse ele.

O ensaio clínico, um estudo aberto (NCT06556173), visa avaliar a segurança e a tolerabilidade da VTX3232 em cerca de 10 pessoas com doença de Parkinson idiopática (de causa desconhecida) em estágio inicial, que nunca receberam estimulação cerebral profunda. Os pacientes receberão a terapia oral por 28 dias e serão acompanhados por 14 dias.

O estudo também avaliará a farmacocinética da terapia de Parkinson, ou o movimento de um medicamento para dentro, através e para fora do corpo, e a farmacodinâmica, ou seus efeitos no corpo, bem como o impacto nos biomarcadores da doença. Além disso, a imagem PET explorará a ativação da microglia, as células imunes residentes no cérebro, que se acredita desempenharem um papel fundamental na inflamação cerebral no contexto do Parkinson. A imagem PET usa moléculas radioativas, ou traçadores, para ajudar a visualizar tecidos e órgãos dentro do corpo.

"Essas medidas podem fornecer informações iniciais sobre o potencial da VTX3232 para interromper os processos da doença de Parkinson", disse Forman.

A terapia de Parkinson tem como alvo o NLRP3

VTX3232 é um inibidor de NLRP3 que poderia ser usado para condições neuroinflamatórias e neurodegenerativas, incluindo Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose múltipla, de acordo com a Vertex.

A proteína NLRP3 é um componente do inflamassoma, um complexo multiproteico que, quando ativado, desencadeia uma resposta inflamatória potente, com as células liberando uma molécula de sinalização inflamatória chamada interleucina-1 beta para ajudar a combater infecções.

As evidências sugerem que, no Parkinson, o inflamassoma NLRP3 promove inflamação no cérebro e contribui para a progressão da doença. Espera-se que VTX3232 forneça benefícios contra esses processos, bloqueando o NLRP3 no sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal).

Em um estudo de Fase 1 com voluntários adultos saudáveis, VTX3232 foi bem tolerado, sem efeitos colaterais graves relatados.

A análise do líquido cefalorraquidiano (LCR), o líquido que envolve o cérebro e a medula espinhal, estava disponível para alguns participantes. Os dados mostraram que a VTX3232, quando administrada na dose de 3 mg / dia, atingiu níveis suficientes no sangue e no LCR para reduzir a produção de IL-1beta em pelo menos 50%. Uma redução de 90% ou mais foi observada quando a dose aumentou para 40 mg / dia. Fonte: Parkinsons News Today.

Parkinson pode começar no intestino, diz estudo, aumentando as evidências crescentes

Os pesquisadores descobriram que as pessoas com problemas gastrointestinais superiores eram muito mais propensas a desenvolver a doença de Parkinson mais tarde na vida

5 de setembro de 2024 - Um novo estudo se soma a um crescente corpo de evidências de que a doença de Parkinson, que há muito se acredita ter suas origens no cérebro, pode começar no intestino.

Problemas gastrointestinais são comuns em pacientes com distúrbios neurodegenerativos, a ponto de se pensar que uma condição conhecida como "cólon institucional" aflige aqueles que viviam em instituições de saúde mental. Na doença de Parkinson, todo o trato gastrointestinal é afetado, causando complicações como constipação, baba, dificuldade para engolir e retardo do esvaziamento do estômago. Esses sintomas geralmente aparecem até duas décadas antes dos sintomas motores, como rigidez ou tremor.

"As pessoas, por muito tempo, descreveram a doença de Parkinson como uma doença de cima para baixo – então, ela começa no cérebro e depois se infiltra até o intestino, e é por isso que os pacientes têm problemas com o trato gastrointestinal", disse o autor do estudo Subhash Kulkarni, professor assistente do Beth Israel Deaconess Medical Center. "Outra hipótese sugere que, em muitos pacientes, pode ser uma abordagem de baixo para cima, onde começa no intestino e vai até o cérebro."

Kulkarni e seus colegas descobriram que pessoas com problemas gastrointestinais superiores – em particular, úlceras ou outros tipos de danos ao revestimento do esôfago, estômago ou parte superior do intestino delgado – eram muito mais propensas a desenvolver a doença de Parkinson mais tarde na vida. O estudo foi publicado online na quinta-feira no JAMA Network Open.

Danos na mucosa são um fator de risco para Parkinson

A análise envolveu 9.350 pacientes sem histórico de Parkinson e que haviam feito uma endoscopia digestiva alta com biópsia entre 2000 e 2005. A maioria tinha entre 50 e 64 anos na época do procedimento.

Danos à mucosa – erosão, ruptura ou ferida no revestimento mucoso do trato gastrointestinal – foram associados a um risco 76% maior de desenvolver a doença de Parkinson durante o período de acompanhamento, uma média de 14,9 anos para toda a coorte. Especificamente, o dano à mucosa foi definido como a presença de erosões, esofagite, úlcera ou lesão péptica na endoscopia digestiva alta ou nos relatórios de patologia.

Talvez mais notavelmente, os pacientes do estudo sofriam de seus problemas gastrointestinais muito antes de descobrir que tinham Parkinson, provavelmente porque começaram a apresentar sintomas motores. O tempo médio entre a primeira detecção de dano à mucosa e um eventual diagnóstico de Parkinson foi de 14,2 anos.

"Precisamos absolutamente ficar de olho nesses pacientes que têm um histórico de danos na mucosa em sua endoscopia", disse Delaram Safarpour, professor associado de neurologia da Oregon Health & Science University, que não esteve envolvido na pesquisa. A detecção precoce da doença de Parkinson permitiria que os médicos tratassem esses pacientes antes que eles apresentassem sintomas motores, quando os tratamentos neuroprotetores se tornarem disponíveis no futuro, disse Safarpour.

Estudo apóia a hipótese do 'intestino primeiro'

Os resultados parecem apoiar a hipótese do "intestino primeiro", proposta em 2003 pelo anatomista alemão Heiko Braak após vários estudos de autópsia. Ao contrário da hipótese do "cérebro primeiro", afirma que o Parkinson começa como proteínas mal dobradas nos nervos do trato gastrointestinal.

Quando a hipótese do intestino "surgiu pela primeira vez, havia muito ceticismo no campo", disse Ted M. Dawson, professor de doenças neurodegenerativas da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, que não esteve envolvido no estudo. "Mas as evidências vêm se acumulando, e este estudo é mais um passo na escada para a aceitação de que o intestino é um caminho importante pelo qual o Parkinson pode ocorrer."

Normalmente, as proteínas se dobram em uma estrutura tridimensional ordenada para se tornarem biologicamente funcionais. Proteínas mal dobradas não conseguem atingir essa forma e podem fazer com que as proteínas vizinhas se dobrem incorretamente, levando a agregados grandes e tóxicos que interrompem a função das células, tecidos e órgãos do corpo. Por exemplo, a doença de Alzheimer é caracterizada por agregados de proteína beta-amilóide no cérebro que formam placas prejudiciais.

Uma proteína neuronal chamada alfa-sinucleína é a culpada pela doença de Parkinson, e um diagnóstico é normalmente confirmado pela descoberta da patologia da alfa-sinucleína no cérebro post-mortem. Vários estudos sugerem que a alfa-sinucleína mal dobrada pode se espalhar do trato gastrointestinal para o cérebro através do nervo vago, uma superestrada neural que conecta os dois.

Por exemplo, pessoas com o nervo vago cortado – um tratamento de último recurso para úlcera péptica – têm menor probabilidade de desenvolver a doença de Parkinson. Estudos de autópsia, incluindo os próprios experimentos de Braak, encontraram agregações de alfa-sinucleína no estômago e na parte inferior do esôfago de pacientes com Parkinson, mas não em controles. E estudos em camundongos mostram que a alfa-sinucleína mal dobrada injetada no intestino viaja para o cérebro, levando a sintomas motores semelhantes aos de Parkinson e declínio cognitivo. Cortar o nervo vago protege completamente os camundongos contra tais efeitos.

Aumento no número de casos de Parkinson

Globalmente, o número de pessoas com doença de Parkinson dobrou nos últimos 25 anos, com alguns especialistas se referindo a esse aumento exponencial como uma "pandemia de Parkinson". O Parkinson é o distúrbio neurológico que mais cresce em todo o mundo, superando até mesmo a doença de Alzheimer, de acordo com o estudo Global Burden of Disease, que reuniu dados de resultados de saúde de 195 países.

Grande parte do aumento se deve ao envelhecimento da população, mas o aumento da incidência persiste após o ajuste para fatores relacionados à idade. Apenas cerca de 10% dos casos podem ser atribuídos à genética, com a grande maioria rotulada como "esporádica" - sem causa conhecida. Resolver o mistério de por que algumas pessoas desenvolvem Parkinson e outras não pode levar a opções de detecção precoce, tratamento e, esperançosamente, um dia, prevenção.

As descobertas atuais sugerem que danos ao revestimento do intestino podem ser um evento desencadeante que desencadeia o desdobramento inicial.

"Pode-se supor que uma destruição ou ruptura das membranas mucosas leva a uma deposição aberrante de alfa-sinucleína no tecido mucoso", disse Kulkarni. "O dano à mucosa não está permitindo que as funções normais de limpeza ocorram, e o acúmulo de alfa-sinucleína sempre faz com que ela se dobre incorretamente."

Em trabalhos futuros, Kulkarni e seus colegas planejam investigar as alterações celulares e moleculares que ocorrem com danos na mucosa e seus efeitos na alfa-sinucleína no intestino. Até lá, os especialistas recomendam aumentar o monitoramento de pacientes com danos à mucosa e o tratamento oportuno de condições que podem levar a danos na mucosa, como úlcera péptica, esofagite e infecção por H. pylori.

"Se tratarmos esses pacientes adequadamente, e o acompanhamento mostrar que o dano à mucosa melhorou, isso é suficiente para prevenir o risco futuro de doença de Parkinson ou não?" Safarpour disse. "Acho que esse é um ponto importante que precisa ser estudado."

"Há motivos para cautela, mas não há motivo para pânico. Não estamos dizendo que todas as pessoas que têm danos na mucosa vão desenvolver Parkinson ", disse Kulkarni. "Existe uma associação e um risco aumentado, e temos que descobrir quais são os mecanismos pelos quais podemos diminuir o risco nessas populações de pacientes." Fonte: Washingtonpost.

Allyx Therapeutics anuncia primeiro paciente com doença de Parkinson tratado com ALX-001

NEW HAVEN, Connecticut, Sept. 04, 2024 - A Allyx Therapeutics anunciou que o primeiro paciente recebeu a dose de seu composto principal, ALX-001, em um novo estudo clínico que avalia a segurança, a farmacocinética e a potencial resposta terapêutica em pacientes com doença de Parkinson. O ALX-001 é uma terapia oral altamente seletiva, de primeira classe, direcionada a sinapses e modificadora da doença. A Allyx Therapeutics é uma empresa de biotecnologia em estágio clínico que trabalha para oferecer uma nova abordagem para preservar e proteger as sinapses de pessoas que vivem com doenças neurodegenerativas.

"A Allyx Therapeutics está avançando com forte impulso para desenvolver o ALX-001 como a primeira pequena molécula modificadora de doenças neurodegenerativas, com dois estudos de segurança simultâneos em pacientes com doença de Parkinson e com doença de Alzheimer, adicionando informações importantes ao corpo de conhecimento para esta nova abordagem terapêutica", disse Tim Siegert, Ph.D. diretor de operações e cofundador da Allyx Therapeutics.

O estudo de 28 dias da doença de Parkinson (NCT06309147) está avaliando a segurança do ALX-001 administrado duas vezes ao dia a 50 mg ou 100 mg versus placebo em adultos entre 21 e 80 anos de idade, e também investigará os níveis de transportador de dopamina no cérebro medidos com tomografia computadorizada por emissão de fóton único como um marcador precoce de resposta terapêutica a um tratamento que visa a restauração da sinapse. O estudo está sendo conduzido pelo Duke Clinical Research Institute (DCRI) e é apoiado por subsídios concedidos à Allyx Therapeutics da Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson.

"Estou animado para colaborar com a equipe da Allyx à medida que avançamos na compreensão de como a doença de Parkinson afeta o cérebro e o que mais podemos fazer para proporcionar um impacto real para os pacientes. Investigar a segurança dessa pequena molécula modificadora da doença é um primeiro passo crucial e do qual tenho orgulho de fazer parte ", disse Laurie H. Sanders, Ph.D., professora associada de Neurologia na Duke University School of Medicine e DCRI.

Com base em doze anos de pesquisa clínica, o ALX-001 continua a se mostrar promissor em estudos em andamento. O programa ALX-001 recebeu mais de US$ 20 milhões em subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde, dos programas altamente competitivos de Pesquisa em Inovação para Pequenas Empresas (SBIR) do governo dos EUA, da Associação de Alzheimer e da Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson, entre outros.

Sobre o ALX-001

O ALX-001 (anteriormente BMS-984923) é um modulador alostérico silencioso do mGluR5 e é um composto de primeira classe que bloqueia seletivamente a ativação patogênica do receptor, preservando a sinalização fisiológica normal do glutamato necessária para a cognição. Como tal, o ALX-001 tem uma ampla janela terapêutica que pode saturar os receptores, evitando a toxicidade no alvo observada com moduladores alostéricos negativos. O mGluR5 demonstrou ser essencial para mediar a disfunção sináptica e a perda causada por várias espécies de proteínas extracelulares mal dobradas e, como tal, apresenta uma nova abordagem para o tratamento da doença de Alzheimer e Parkinson. É importante ressaltar que o ALX-001 é uma pequena molécula biodisponível por via oral e penetrante no cérebro com envolvimento seletivo mGluR5 demonstrado. A molécula foi originalmente identificada pela Bristol Myers Squibb, mas o mecanismo de ação para doenças neurodegenerativas e a identificação do ALX-001 como modificador da doença de Alzheimer foram descobertos pelo fundador científico da Allex, Stephen Strittmatter, na Yale School of Medicine. A Allyx Therapeutics obteve uma licença mundial exclusiva para o ALX-001 da Bristol Myers Squibb e da Yale School of Medicine.

Sobre a Allyx Therapeutics

A Allyx Therapeutics foi fundada em 2019 por um grupo de executivos experientes da indústria biofarmacêutica, capitalistas de risco e especialistas científicos. A empresa pretende oferecer uma nova abordagem para preservar e proteger as sinapses de pessoas que vivem com doenças neurodegenerativas. Seu composto principal, ALX-001, é uma terapia oral de primeira classe com um mecanismo de ação único no mGluR5 no desenvolvimento clínico para a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Saiba mais em allyxthera.com.

Sobre o Duke Clinical Research Institute

O DCRI, parte da Duke University School of Medicine, é a maior organização acadêmica de pesquisa clínica do mundo. Nossa missão é desenvolver, compartilhar e implementar conhecimento que melhore a saúde global por meio de pesquisas clínicas inovadoras. O instituto conduz ensaios clínicos multinacionais, gerencia os principais registros nacionais de pacientes e realiza pesquisas de resultados marcantes. O DCRI é pioneiro em pesquisa clínica cardiovascular e pediátrica e realiza pesquisas clínicas inovadoras em várias outras áreas terapêuticas, incluindo doenças infecciosas, neurociência, medicina respiratória e nefrologia. Fonte: Morningstar.

Estudo encontra interrupções em grande escala no microbioma intestinal de Parkinson

Algumas alterações ligadas à progressão mais rápida das complicações motoras em pacientes

30 de agosto de 2024 - O microbioma intestinal de pessoas com doença de Parkinson exibe mudanças substanciais na composição e funcionais em relação ao de indivíduos saudáveis, com algumas dessas mudanças ligadas a uma progressão mais rápida dos problemas motores ao longo do tempo, de acordo com um novo estudo.

"O microbioma [da doença de Parkinson] é funcionalmente distinto dos controles", escreveram os pesquisadores, acrescentando que essas alterações "podem contribuir para o desenvolvimento mais rápido de complicações motoras ao longo do tempo".

Os pesquisadores acreditam que essas descobertas dão suporte a um crescente corpo de evidências de que as mudanças no microbioma de Parkinson - as bactérias e outros micróbios encontrados no intestino - podem ser relevantes para a progressão da doença.

O estudo, "Análise metagenômica revela interrupções em larga escala do microbioma intestinal na doença de Parkinson", foi publicado na revista Movement Disorders.

Examinando mudanças funcionais no microbioma intestinal de Parkinson

Evidências acumuladas indicam que as pessoas com doença de Parkinson têm alterações em seu microbioma intestinal, ou a constelação de bactérias, fungos e vírus que vivem no trato gastrointestinal.

Essas alterações são observadas no início do curso da doença, mas não se sabe se elas conduzem ao início da doença e contribuem para sua progressão, ou se são secundárias a outros processos da doença.

As alterações microbianas estão associadas a mudanças nos níveis de metabólitos, ou pequenas moléculas produzidas a partir de processos metabólicos de bactérias, que também têm sido associadas ao Parkinson.

Especificamente, estudos sugerem que o microbioma de Parkinson tem reduções nos micróbios que produzem ácidos graxos de cadeia curta (SCFA), um tipo de metabólito que se acredita ser anti-inflamatório e protetor, com mudanças em direção a um aumento de outros que têm funções mais tóxicas.

No novo estudo, uma equipe de cientistas no Canadá teve como objetivo examinar as mudanças funcionais no microbioma de Parkinson e a relação entre essas mudanças, metabólitos bacterianos e progressão da doença.

O estudo envolveu 197 pessoas com Parkinson e 103 indivíduos sem a doença, que serviram como grupo controle. Todos foram recrutados por meio de um centro de pesquisa no Canadá e tinham idades entre 40 e 85 anos. Amostras de fezes dos participantes foram analisadas quanto a micróbios e metabólitos.

Os resultados mostraram que as pessoas com doença de Parkinson tiveram menos interações entre micróbios do que as do grupo controle. Além disso, a abundância de sete tipos de bactérias diferiu entre os dois grupos. Essas diferenças foram mais fortes em pacientes com Parkinson que apresentavam sintomas motores que afetavam ambos os lados do corpo de forma semelhante (simétricos).

Descobriu-se que o microbioma de Parkinson é funcionalmente distinto de um saudável, pois várias funções bacterianas foram alteradas em pacientes em relação ao grupo controle. Por exemplo, os pacientes de Parkinson exibiram depleções nas vias associadas à degradação de carboidratos.

Os pesquisadores observaram que mais da metade dos processos funcionais alterados estavam associados a uma bactéria chamada Faecalibacterium prausnitzii.

Microbioma intestinal de pacientes favorece inflamação, sugere estudo Alterações funcionais ligadas a maior carga de complicações motoras

Curiosamente, os resultados também apoiaram descobertas anteriores, sugerindo uma mudança em direção à produção de metabólitos tóxicos envolvidos na degradação de proteínas em detrimento da produção de SCFA.

Esses metabólitos correlacionaram-se com uma bactéria chamada Blautia obeum que estava elevada nas amostras de Parkinson. Os cientistas acreditam, portanto, que B. obeum é um “provável degradador de proteínas de interesse”.

As descobertas sugeriram que a atividade de B. obeum pode interferir com uma bactéria benéfica chamada Blautia wexlerae, que está ligada à produção de SCFA. A gravidade da doença geralmente aumentou ao longo do tempo em pacientes com Parkinson, com a progressão mais rápida observada nas pontuações da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Movement Disorder Society (MDS-UPDRS), parte IV.

Isso avalia a gravidade das complicações motoras que podem surgir enquanto os pacientes estão em terapia para a doença de Parkinson. No geral, uma série de alterações funcionais observadas no microbioma de Parkinson foram correlacionadas com uma maior carga de complicações motoras. Nossos dados demonstram que [a doença de Parkinson] está associada a um conjunto de... diferenças intestinais.

Os cientistas usaram os dados para gerar um modelo para prever a doença de Parkinson e a taxa de progressão de problemas motores. Este modelo "mostrou uma capacidade moderada, mas incompleta, de separar [Parkinson] e controlar amostras", de acordo com os autores.

No geral, "nossos dados demonstram que [a doença de Parkinson] está associada a um conjunto de intestinos ... diferenças que se alinham com as principais descobertas de outras coortes [da doença de Parkinson]", escreveram os pesquisadores.

Embora os resultados sugiram que as alterações microbianas contribuem para um desenvolvimento mais rápido de complicações motoras ao longo do tempo, "esses dados se beneficiariam da validação em outros ... coortes", concluiu a equipe. Fonte: Parkinsons News Today.