Se a enzima p97 / VCP funcionar corretamente, a célula é capaz de quebrar acúmulos de proteínas mal dobradas - para serem vistas na imagem da esquerda como pontos brancos. Depois de bloquear a enzima, aglomerados de proteínas se acumulam - vistos à direita como estruturas magentas. Crédito: AG Buchberger, Universidade de Würzburg
9 de maio de 2025 - Em doenças neurodegenerativas, como Alzheimer ou Parkinson, as proteínas se acumulam nas células do corpo, dobram-se incorretamente e se aglomeram para formar agregados maiores.
Normalmente, as células são capazes de remover esses agregados por conta própria. No entanto, se uma determinada enzima for bloqueada, esse processo de limpeza não funcionará mais. Isso é mostrado em um novo estudo realizado por uma equipe de pesquisa internacional liderada pela Universidade de Würzburg. As novas descobertas fornecem uma melhor compreensão da base molecular desses processos.
Uma enzima especial - a chamada desdobrase seletiva de ubiquitina p97 / VCP - é um dos principais atores quando as células removem proteínas malformadas ou em excesso de seu interior.
Esta é a descoberta central de um novo estudo, cujos resultados foram publicados na Nature Communications.
As novas descobertas formam a base para uma melhor compreensão de vários processos patológicos. Eles mostram claramente que o bloqueio dessa enzima faz com que as proteínas se dobrem incorretamente e formem agregados, o que pode desempenhar um papel em doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson e doença de Huntington.
Uma equipe liderada pelo bioquímico Alexander Buchberger, professor do Biocentro da Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), é responsável por este estudo. Bettina Warscheid, também professora do JMU Biocenter, e J. Wade Harper, da Harvard Medical School, em Boston, também estiveram envolvidos.
O estudo foi realizado como parte do Grupo de Treinamento de Pesquisa 2243 "Entendendo a Ubiquitilação: Dos Mecanismos Moleculares à Doença".
Sistemas complicados para controlar a qualidade da proteína
As células da maioria dos organismos vivos, incluindo humanos, são, em princípio, minúsculas fábricas de proteínas. Novas proteínas estão constantemente sendo produzidas dentro deles, montadas, transportadas para outros locais e quebradas novamente. É muito importante que esses processos sejam bem equilibrados, pois mesmo pequenas mudanças podem levar a doenças graves.
"Para evitar que isso aconteça, as células desenvolveram sistemas complicados para controlar a qualidade das proteínas", explica Alexander Buchberger.
Por exemplo, eles podem coletar e isolar proteínas que tendem a se aglomerar em um tipo de gaiola, conhecido como agressoma. Eles então quebram essas gaiolas e seu conteúdo em partes e os degradam de várias maneiras - um processo conhecido como agregia
"Embora a formação de agressomos tenha sido estudada em grande detalhe, seu conteúdo proteico e suas vias de degradação até agora foram insuficientemente caracterizados", diz o bioquímico.
O estudo da Nature Communications muda isso. Buchberger e sua equipe conseguiram provar que a quebra de agressões requer vários jogadores. O mais importante deles provou ser a desdobrase seletiva de ubiquitina p97 / VCP.
Os experimentos mostraram, entre outras coisas, que os agressomos não se desintegram mais e são destruídos se os pesquisadores tiverem bloqueado previamente o p97 / VCP.
"Isso indica que a função crítica do p97 / VCP na eliminação de agressomos é quebrá-los em componentes menores", concluiu o grupo.
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Potencial desencadeamento de inúmeras doenças
Os resultados são biomedicamente relevantes em vários aspectos: por um lado, mutações na enzima p97 / VCP causam doenças degenerativas neuromusculares, como certas formas de demência e ELA - esclerose lateral amiotrófica. Por outro lado, a doença de Parkinson também pode ser o resultado de processos de degradação interrompidos dentro da célula.
Uma das características da doença de Parkinson são os chamados corpos de Lewy. Estas são inclusões arredondadas dentro das células nervosas que contêm depósitos de proteínas prejudiciais que interrompem o metabolismo das células nervosas no cérebro. Eles também podem ser agressores degenerados que não são mais decompostos pela célula.
Assim, a equipe de pesquisa conclui: "Nossas descobertas sugerem que mutações na enzima p97 / VCP interrompem a degradação dos agressomos. Isso poderia contribuir para a formação de corpos de Lewy e o desenvolvimento de doenças degenerativas neuromusculares. Fonte: phys org.
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