O eixo intestino-cérebro na doença de Parkinson precoce: do pródromo à prevenção

21 de maio de 2025 - Resumo

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum e a condição neurológica de crescimento mais rápido em todo o mundo, mas sua etiologia e progressão permanecem pouco compreendidas. Essa doença é caracterizada patologicamente pela disseminação, semelhante a um príon, de proteínas alfa-sinucleína neuronais mal dobradas em regiões específicas do cérebro, levando à formação de corpos de Lewy, neurodegeneração e comprometimento neurológico progressivo. Não está claro o que desencadeia a doença de Parkinson e onde se inicia a agregação da proteína α-sinucleína, embora os locais de indução propostos incluam o bulbo olfatório e o núcleo motor dorsal do nervo vago. Nos últimos 20 anos, houve evidências crescentes de que a doença de Parkinson pode ser desencadeada por alterações precoces no microbioma e pelo acúmulo de α-sinucleína no sistema gastrointestinal. A disbiose da microbiota intestinal, que altera a motilidade, a permeabilidade e a inflamação gastrointestinais, pode permitir a disseminação da α-sinucleína, semelhante à de um príon, do intestino para o cérebro, através do sistema nervoso entérico. Indivíduos com transtorno comportamental do sono por movimento rápido dos olhos isolado têm alta probabilidade de desenvolver Parkinson e podem representar um subtipo prodrômico da doença, que prioriza o intestino. O modelo de Parkinson que prioriza o intestino oferece novas vias terapêuticas baseadas no intestino, como preparações antibióticas, pré-bióticas e probióticas, e transplantes de microbiota fecal. Fundamentalmente, as intervenções baseadas no intestino oferecem uma via para tratar o Parkinson em estágios prodrômicos iniciais, com o objetivo de mitigar a evolução para a doença de Parkinson clinicamente reconhecível, caracterizada por comprometimento motor.

Em seu ensaio seminal de 1817, James Parkinson sugeriu que a "Paralisia Tremulante" surge de um "estado desordenado do estômago e dos intestinos" [1]. Parkinson sugeriu que esse distúrbio gastrointestinal era responsável pela desaceleração dos movimentos, tremor de repouso e rigidez vistos em "A Paralisia Tremulante", que foi renomeada como doença de Parkinson (DP) [2]. Nos dois séculos seguintes ao trabalho de Parkinson, vários estudos seminais sugeriram que a fisiopatologia da DP se originou no cérebro. Em meados do século XX, Carlsson identificou que injeções do precursor da dopamina levodopa poderiam restaurar a atividade motora em coelhos que haviam se tornado catatônicos [3]. Depois disso, pesquisadores em 1961 mostraram que injeções intravenosas de levodopa em pacientes com DP reduziram o déficit dopaminérgico e forneceram controle dos sintomas [4]; enquanto, em contraste, a degradação induzida por toxina de neurônios dopaminérgicos nigroestriatais foi repetidamente mostrada como indutora de déficits motores semelhantes aos da DP em modelos animais ao longo do século XX [5]. Estudos neuropatológicos detalhados caracterizaram a progressão temporal dos agregados de α-sinucleína encontrados na DP e que causam neurodegeneração, fornecendo suporte adicional para o chamado modelo da doença que prioriza o cérebro [6]. Nesse modelo delineado por Braak et al., os locais iniciais de indução da α-sinucleína são encontrados no cérebro, incluindo o núcleo motor dorsal ou o vago e o bulbo olfatório, com disseminação para outras regiões cerebrais e locais periféricos não cerebrais ocorrendo apenas em estágios avançados da doença [7, 8].

Evidências recentes sugerem um retorno à hipótese inicial de Parkinson e uma mudança de paradigma em nossa compreensão da DP: ou seja, que a DP começa no estômago e nos intestinos. Isso é encapsulado pelo modelo da DP que prioriza o intestino, no qual a disfunção do eixo microbioma-intestino-cérebro é central para a patogênese da doença [9]. Primeiramente, sintomas não motores, como constipação e distensão abdominal, estão entre os primeiros observados na DP prodrômica [10, 11]. Em segundo lugar, há evidências crescentes de que agregados de α-sinucleína são encontrados fora do cérebro na DP, antes do início dos sintomas motores [12,13,14]. Em terceiro lugar, estudos celulares e em animais forneceram um modelo para a disseminação de α-sinucleína, semelhante à de um príon, do intestino para o cérebro através do sistema nervoso entérico, principalmente através do nervo vago [15,16,17]. Foi demonstrado que alterações nas diversas bactérias, fungos, vírus e outros reinos biológicos que compõem o microbioma intestinal estão associadas à DP [18]. Atualmente, não está claro se as alterações no microbioma são específicas da DP e se elas causam, contribuem para ou acompanham a progressão da doença. O modelo mais popular de DP com foco no intestino é que alterações no microbioma intestinal e seus metabólitos causam inflamação local e aumento da permeabilidade luminal intestinal, permitindo agregação permissiva e disseminação de α-sinucleína, que pode se espalhar para o cérebro através do nervo vago [9, 19].

O transtorno comportamental do sono por movimento rápido dos olhos (RBD) está associado a uma alta probabilidade de desenvolver DP, e indivíduos com RBD apresentam alterações no microbioma intestinal [20, 21]. Esta revisão sintetizará as evidências disponíveis para considerar se o RBD poderia representar um subtipo prototípico de DP com foco no intestino. Isso oferece esperança para o desenvolvimento de biomarcadores intestinais precoces para identificar DP prodrômica e intervenções terapêuticas intestinais para prevenir a fenoconversão. (segue...) Fonte: springer.