Terapia modificadora da doença orientada para o intestino para a doença de Parkinson

2022 Sep 28 - Resumo

Estudos de neuropatologia mostraram que a característica patognomônica da doença de Parkinson (DP), um dos distúrbios neurodegenerativos mais comuns, pode começar no sistema nervoso entérico intestinal e depois se espalhar para os neurônios dopaminérgicos centrais através do eixo intestino-cérebro. Com o advento do sequenciamento metagenômico e da análise metabolômica, uma infinidade de evidências revelou diferentes microbiomas intestinais e metabólitos intestinais em pacientes com DP em comparação com controles não afetados. Atualmente, embora os tratamentos dopaminérgicos e a estimulação cerebral profunda possam fornecer alguns benefícios sintomáticos para os sintomas motores da doença, seu uso a longo prazo é problemático. Falta uma terapia direcionada ao mecanismo para interromper a neurodegeneração. As alterações microambientais intestinais recentemente observadas nos estágios iniciais da doença desempenham um papel vital na patogênese da DP. Os pacientes cuja doença começa no intestino podem se beneficiar mais de intervenções que visam os microambientes intestinais. Nesta revisão, resumiremos os estudos atuais que demonstram os papéis multifuncionais da microbiota intestinal no eixo intestino-cérebro da DP e as evidências atualmente disponíveis para direcionar a microbiota intestinal como uma nova abordagem para potencial terapia modificadora da doença na DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

Apomorfina

Tempus fugit

Porto Alegre, 27 de setembro de 2022.

Na medida em que o tempo avança, o evolutivo parkinson avança, é um processo de envelhecimento precoce. Já não consigo caminhar com os meus cães com o prazer que sentia antes. Caminhar só olhando e mirando para onde será o próximo passo. Mas meus olhos, se fechados, ficam difíceis de abrir, graças ao blefaro-espasmo, derivado do parkinson. As pálpebras pesam cada uma, uma tonelada. A hipotensão ortostática cada vez mais pronunciada, graças ao acúmulo de alfa-sinucleína na parede cardíaca, o que inibe o mecanismo cardiovascular de resposta automática à alteração postural. Ver tudo preto já está se tornando uma rotina diária, aliada à falta de ar. Com movimentos lentificados. É um sofrimento, ainda mais sabendo que não tem volta.

As pesquisas, nota-se, ficam como cachorro correndo atrás do próprio rabo, produzindo e publicando papers quase sempre sobre os mesmos temas, e os laboratórios tentanto achar novos medicamentos que não curam, só tratam de pára-efeitos de outros medicamentos já tomados. Ou seja, remédios caros para tratar efeitos daninhos de outros remédios caros. Como num círculo vicioso, lucram com remédios duas vezes, uma com o remédio para tratar os sintomas do parkinson, outra para tratar os efeitos negativos deste remédio. Trata-se de um moto contínuo às nossas custas. É o remédio para o remédio, e sempre virá mais um.

Os testes com anticorpos monoclonais ou seja, a vacina, a esperança até certo momento, deram com os burros n'água.

Ou seja, aquilo que se teimava em vislumbrar, a descoberta de uma cura, mais uma vez se vê frustrada, e nós estamos ainda, e ficamos ao Deus dará, degenerando aceleradamente.

A coisa não está evoluindo como se imaginava que iria evoluir, pelo avanço da ciência. 

Até quando? 

Daqui a pouco será um pouco tarde demais...

Parkinson: sabemos mais sobre a propagação da doença no cérebro

220922 - Décadas de pesquisa sobre a doença de Parkinson implicaram agregados de proteínas neuronais na disseminação da doença. Agora, os pesquisadores identificaram a exocitose lisossomal como responsável pela liberação desses agregados e sua reprodução patogênica no cérebro.

Embora existam tratamentos para aliviar certas anormalidades do movimento características da doença de Parkinson, nenhum deles atualmente pode interromper a progressão desse distúrbio neurológico. O motivo é a falta de conhecimento sobre esse processo.

Atualização sobre resultados anteriores
As últimas décadas de pesquisa sobre a doença de Parkinson mostraram que a morte de neurônios em pacientes está associada à liberação de agregados patogênicos da proteína neuronal alfa-sinucleína (αSyn) no espaço extracelular. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que essa liberação de agregados causou a disseminação em cadeia da doença de um neurônio para outro.

Experimentos anteriores em camundongos e primatas não humanos mostraram que a injeção desses agregados no cérebro pode desencadear essa disseminação, bem como a neurodegeneração do tipo Parkinson. No entanto, como os neurônios transmitem esses agregados para outros neurônios nunca foi detalhado antes.

A exocitose lisossomal libera espécies patogênicas de alfa-sinucleína (αSyn) dos neurônios para o espaço extracelular. Essa liberação é regulada pela atividade neuronal e pelo cálcio citosólico. © Xie, Y.X., Naseri, N.N., Fels, J. et alii. Nat comum.

O processo de exocitose lisossomal explicado
Os pesquisadores da Weill Cornell Medicine usaram modelos de camundongos da doença de Parkinson, onde os agregados de αSyn são produzidos dentro dos neurônios. Seus resultados, publicados na Nature Communications, mostram que esses agregados se acumulam nas vesículas celulares: os lisossomos. Estes normalmente contêm enzimas capazes de digerir e reciclar moléculas, como resíduos celulares.

Mas o processo não funciona bem com agregados de αSyn, que muitas vezes estão ligados em uma estrutura em camadas muito apertada chamada "amilóide". Por um processo de exocitose lisossomal, o lisossomo se move em direção à membrana celular e se funde com ela, e seu conteúdo é então descarregado para fora da célula.

De fato, os neurônios liberam agregados de αSyn, que não possuem membrana e são capazes de se reproduzir. "Esses resultados propõem a exocitose lisossomal como mecanismo central para a liberação de proteínas agregadas e resistentes à degradação pelos neurônios", resumem os autores.

Uma abordagem terapêutica contra doenças neurodegenerativas

A fim de abordar uma cura para a doença de Parkinson, os pesquisadores mostraram em outros experimentos que, ao reduzir a taxa de exocitose lisossomal, eles poderiam reduzir a concentração de agregados propagativos. Manter esses agregados no interior dos lisossomos pode constituir uma estratégia interessante.

Já conhecido, o processo de exocitose lisossomal seria um mecanismo geral para a propagação de agregados proteicos em doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson. Seria, portanto, um alvo geral de escolha para o desenvolvimento de tratamentos e medidas preventivas. Nesse sentido, a equipe de pesquisa está atualmente realizando pesquisas sobre o papel dos lisossomos na doença de Alzheimer. Original em francês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Futura-sciences.

Vitamina B12 protetora contra a doença de Parkinson?

September 21, 2022 - Uma alta ingestão basal de vitamina B12 está ligada a um menor risco de desenvolver a doença de Parkinson (DP), sugere uma nova pesquisa.

“Os resultados deixam a porta aberta para a possibilidade de que a vitamina B12 possa ter um efeito benéfico na proteção contra a DP”, o principal autor Mario H. Flores, PhD, pesquisador da Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, Massachusetts, ao Medscape Medical News.

Os resultados foram apresentados no Congresso Internacional da Doença de Parkinson e Distúrbios do Movimento (MDS) 2022.

Vitaminas B e DP
Estudos pré-clínicos anteriores sugeriram que as vitaminas B protegem contra a DP, diminuindo os níveis plasmáticos de homocisteína e por meio de outros efeitos neuroprotetores.

No entanto, houve apenas dois estudos epidemiológicos de vitaminas B na DP – e seus resultados foram inconsistentes, observou Flores.

O novo estudo incluiu 80.965 mulheres do Nurses' Health Study e 48.837 homens do Health Professionals Follow-up Study. Todos completaram um questionário de frequência alimentar no início e a cada 4 anos.

Os pesquisadores coletaram informações sobre a ingestão dietética, suplementar e total de folato, vitamina B6 e vitamina B12 ao longo de cerca de 30 anos até 2012. Eles estimaram taxas de risco e ICs de 95% para DP de acordo com quintis de ingestão média cumulativa.

Durante o acompanhamento, 495 mulheres e 621 homens foram diagnosticados com DP.

Os pesquisadores ajustaram para possíveis fatores de confusão, incluindo idade, ano, tabagismo, atividade física, ingestão de álcool ou cafeína, uso de hormônios (em mulheres), ingestão de laticínios e flavonóides e pontuação da dieta mediterrânea.

As análises da ingestão total média cumulativa de folato, B6 e B12 não foram associadas ao risco de DP. "Os resultados da análise primária da ingestão cumulativa não foram significativos para nenhuma das vitaminas que analisamos", disse Flores.

Os pesquisadores também realizaram análises secundárias, incluindo avaliação de como a ingestão mais recente de vitaminas do complexo B está relacionada ao risco de DP. Essa análise também não encontrou associação significativa.

No entanto, ao examinar a ingestão inicial de vitamina B12, "vimos algumas sugestões de uma potencial associação inversa com a DP", disse Flores.

Entre os indivíduos com maior ingestão total de vitamina B12, houve um menor risco de DP (relação de risco combinada para quintil superior versus inferior, 0,74; IC 95%, 0,60-0,89; P para tendência, 0,001). A ingestão de dieta e suplementos contribuiu para essa associação inversa, observam os pesquisadores.

As fontes alimentares de vitamina B12 incluem aves, carnes, peixes e laticínios; no entanto, as principais fontes neste estudo foram multivitamínicos/suplementos e alimentos enriquecidos como cereais, disse Flores.

Várias limitações
Em uma tentativa de superar o risco de causalidade reversa, os pesquisadores examinaram a ingestão de B12 durante quatro períodos de exposição defasados: defasagens de 8, 12, 16 e 20 anos. Eles encontraram uma relação significativa entre a ingestão no período de 20 anos e o desenvolvimento de DP.

No geral, os resultados do estudo fornecem suporte para um possível efeito protetor da ingestão precoce de vitamina B12 no desenvolvimento da DP, observou Flores.

Além de estar envolvida na regulação dos níveis de homocisteína, a vitamina B12 pode ajudar a regular a quinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2), uma enzima implicada na patogênese da DP, disse ele.

No entanto, o estudo não examinou como a deficiência de B12 pode se relacionar ao risco de DP, o que "é algo que vale a pena analisar em estudos futuros", disse Flores.

Ele acrescentou que, embora os resultados de um único estudo não possam se traduzir em recomendações sobre a ingestão ideal de vitamina B12 para prevenir ou retardar o início da DP, a ingestão mediana no quintil mais alto que o estudo vinculou a menos risco de DP foi de 18 µg / d na linha de base. A quantidade em multivitamínicos pode variar de 5 a 25 µg.

Flores disse que uma limitação do estudo foi que ele incluiu profissionais de saúde dos EUA, "a maioria dos quais tem um estado nutricional muito bom".

Além disso, a avaliação da ingestão de vitamina B foi autorrelatada, portanto, pode ter havido um erro de medição – e pode ter havido um fator de confusão não medido que poderia explicar as associações.

Flores também enfatizou que o efeito da B12 no risco de DP "foi muito modesto" e os resultados precisam ser confirmados em outros estudos "idealmente analisando os níveis circulantes de vitamina B12".

Não está pronto para recomendar
Comentando para o Medscape Medical News, Michael S. Okun, MD, consultor médico da Fundação Parkinson e professor e diretor do Instituto Norman Fixel para Doenças Neurológicas da Universidade da Flórida, Gainesville, observou que outros estudos recentes sugeriram altas doses de B12 pode ser preventivo e um possível tratamento na DP.

"Embora seja apenas um objetivo secundário do estudo atual, houve um benefício potencial relatado" neste novo estudo também, disse Okun, que não esteve envolvido na pesquisa.

No entanto, as evidências ainda não são fortes o suficiente para mudar os hábitos de prescrição, observou ele. "Não recomendamos altas doses de B12 para aqueles com risco genético de Parkinson ou para aqueles que já têm a doença", disse Okun.

Ele acrescentou que, como vários estudos recentes questionaram os efeitos benéficos das combinações de multivitamínicos usadas para prevenir doenças neurológicas, "não foi surpreendente ver resultados mostrando uma falta de proteção contra a doença de Parkinson de início tardio com folato [cumulativo], B6 e ingestão de B12" no estudo atual.

O estudo foi apoiado pelo NIH. Flores e Okun não relataram relações financeiras relevantes. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medscape.

Pequenos agregados solúveis de α-sinucleína são as espécies tóxicas na doença de Parkinson

20 September 2022 - Resumo

Agregados solúveis de α-sinucleína variando em tamanho, estrutura e morfologia têm sido intimamente ligados à morte neuronal na doença de Parkinson. No entanto, a heterogeneidade de diferentes espécies de agregados coexistentes torna difícil isolar e estudar suas propriedades tóxicas individuais. Aqui, mostramos um método não perturbativo confiável para separar uma mistura heterogênea de agregados de proteínas por tamanho. Descobrimos que agregados de α-sinucleína de tipo selvagem menores que 200 nm de comprimento, formados durante uma reação de agregação in vitro, causam inflamação e permeabilização de membranas de lipossomas únicos e que agregados maiores são menos tóxicos. O estudo de agregados solúveis extraídos de cérebros humanos post-mortem também revela que esses agregados são semelhantes em tamanho e estrutura aos agregados menores formados em reações de agregação no tubo de ensaio. Além disso, descobrimos que os agregados solúveis presentes nos cérebros da doença de Parkinson são menores, em grande parte menores que 100 nm, e mais inflamatórios em comparação com os agregados maiores presentes nos cérebros de controle. Este estudo sugere que os pequenos agregados não fibrilares de α-sinucleína são as espécies críticas que conduzem a neuroinflamação e a progressão da doença. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

A Inteligência Artificial Está Ajudando A Combater O Parkinson

setembro 21, 2022 - A inteligência artificial está ajudando a combater o Parkinson. Como? Bem, os cientistas estão usando a tecnologia para monitorar os sintomas da doença e, assim, ajudar os médicos a tratá-la de forma mais eficaz. Além disso, a inteligência artificial está sendo usada para criar um dispositivo que pode ajudar a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com Parkinson.

A inteligência artificial pode ajudar a tratar o Parkinson

A inteligência artificial está se tornando cada vez mais comum em nosso cotidiano e, com isso, vem sendo aprimorada para ajudar em diversas áreas da saúde. Uma delas é o tratamento do Parkinson.

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa crônica que afeta principalmente os idosos. Os sintomas iniciais são geralmente leves, mas com o avanço da doença eles podem se tornar mais graves e incapacitantes.

A inteligência artificial pode ajudar no diagnóstico e tratamento da doença, uma vez que é capaz de analisar grandes volumes de dados de forma rápida e precisa. Além disso, a tecnologia pode ser usada para monitorar o tratamento e avaliar seus resultados.

A inteligência artificial está cada vez mais presente em nosso cotidiano e, com isso, vem ajudando a melhorar a saúde de diversas maneiras. No caso do Parkinson, a tecnologia pode ser usada para diagnóstico, tratamento e monitoramento.

A inteligência artificial pode ajudar a prevenir o Parkinson

A inteligência artificial está sendo cada vez mais utilizada para ajudar no diagnóstico e tratamento de doenças. Uma das doenças que pode ser beneficiada com o uso da inteligência artificial é o Parkinson. O Parkinson é uma doença neurodegenerativa que afeta o movimento e o controle dos movimentos. A inteligência artificial pode ajudar a diagnosticar o Parkinson com mais precisão e, assim, ajudar os médicos a tratar a doença de forma mais eficaz. Além disso, a inteligência artificial também pode ajudar a prevenir o Parkinson. Com o uso da inteligência artificial, os médicos poderão monitorar os pacientes com mais precisão e, assim, detectar os sinais da doença antes que ela se manifeste.

A inteligência artificial pode ajudar a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com Parkinson

A inteligência artificial está sendo cada vez mais utilizada para ajudar os pacientes com Parkinson. Os sintomas da doença podem ser muito debilitantes, e os pacientes podem se sentir isolados. A inteligência artificial pode ajudar a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com Parkinson, fornecendo-lhes um companheiro virtual que pode conversar e interagir com eles.

A inteligência artificial também pode ajudar os pacientes com Parkinson a se manterem ativos e se envolverem em atividades que gostariam de fazer. Muitos pacientes com Parkinson têm dificuldade em se locomover, e a inteligência artificial pode ajudar a tornar as atividades mais acessíveis. Alguns dispositivos de inteligência artificial já estão sendo desenvolvidos para ajudar os pacientes com Parkinson a se locomover de forma mais eficiente e segura.

A inteligência artificial também está sendo usada para ajudar os médicos a diagnosticar e tratar a doença de Parkinson. Os médicos estão usando a inteligência artificial para analisar os sintomas dos pacientes e compará-los com os de outros pacientes. Isso está permitindo que os médicos diagnosticem a doença de Parkinson de forma mais precisa e tratem os pacientes de forma mais eficaz. Fonte: Wpraiz.

DBS e eu

Jo Yaldren foi diagnosticada com Parkinson quando tinha apenas 47 anos. Assista sua jornada em direção à estimulação cerebral profunda (DBS) em nossa nova série, DBS and Me.

Para Jo, DBS é a luz no fim de um túnel. Isso deu a ela, e sua família e amigos, esperança de que ela possa melhorar sua qualidade de vida.

Estamos trabalhando junto com Jo para contar sua história. Como ela administra seu dia a dia de Parkinson. Como ela tentou chegar a um acordo com seu diagnóstico. Como ela pensa sobre o futuro. O impacto em sua família e amigos. O que a derruba e o que a levanta.

E através de uma série de documentários curtos íntimos e muito pessoais, Jo compartilha sua jornada enquanto navega por consultas com consultores, tempos de espera do NHS e, ela espera, a própria cirurgia.

A história de Parkinson de todos é diferente. Esta é da Jo.

Assista a história.

Assista outros episódios AQUI. (É possível habilitar legendas em português)

Vários loci genéticos mostram risco aumentado de mortalidade, comprometimento cognitivo na doença de Parkinson

September 19, 2022 - Um dos loci identificados relacionados à progressão clínica na doença de Parkinson expressa ADORA2A no cerebelo, que codifica o receptor de adenosina A2A, um alvo promissor para a terapêutica na DP.

Os resultados de uma avaliação em larga escala de estudos de associação genômica ampla (GWAS) apresentados no Congresso Internacional de Parkinson e Distúrbios do Movimento (MDS) de 2022, de 15 a 18 de setembro, em Madri, Espanha, identificaram 3 novos loci associados à progressão ou mortalidade na doença de Parkinson (DP).1

Pesquisas anteriores identificaram 90 variantes de risco para DP, com apenas 5 que foram indicadas para progressão da DP. Neste estudo, a pesquisadora principal Manuela M. Tan, BPsych, pesquisadora de pós-doutorado, Hospital Universitário de Oslo, e colegas incluíram dados de 11 coortes de 6.766 pacientes com DP, com mais de 15.340 visitas com um acompanhamento médio entre 4,2 e 15,7 anos. A progressão motora foi definida pelo estágio 3 ou superior de Hoehn e Yahr, enquanto o comprometimento cognitivo foi definido pelo exame cognitivo seriado.

Em primeiro lugar, Tan et al encontraram um efeito robusto do alelo ε4 da apolipoproteína (APOE) na mortalidade e no comprometimento cognitivo na DP. Estudos têm demonstrado que este genótipo influencia diretamente o desenvolvimento da patologia da α-sinucleína na demência com corpos de Lewy (DLB) e na demência DP. Além disso, o alelo APOE ε4 continua sendo o fator de risco genético mais forte conhecido para a doença de Alzheimer e também é um fator de risco genético proeminente para DLB.

Dos loci identificados, o primeiro estava dentro do gene TBXAS1, codificando a tromboxano A sintase 1, que foi significativamente associado à mortalidade na DP (HR, 2,0; P = 7,7 x 10e-10). Outro locus, próximo ao gene SYT10 que codifica a sinaptotagmina 10, foi associado logo abaixo da significância do genoma (HR, 1,4; P = 5,3 x 10e-8). O último locus, rs112809886, um polimorfismo de nucleotídeo único, foi associado à progressão para o estágio 3 ou superior de Hoehn e Yahr (HR, 4,8; P = 1,9 x 10e-9).

Tan et al concluíram: "Mais trabalho é necessário para replicar esses loci em outras coortes independentes, bem como para entender quais são as variantes causais e como elas afetam a biologia da doença subjacente. No entanto, esses genes e vias podem representar novos candidatos para modificação da doença no Parkinson."

Agentes de bomba de levodopa mostram viabilidade no estudo farmacocinético da doença de Parkinson

Infudopa SubC, ou DIZ102 subcutâneo, demonstrou 100% de biodisponibilidade em comparação com 80% para administração intestinal de infusão de gel de levodopa/carbidopa.

O locus final, localizado próximo ao GGT5, regula a expressão de ADORA2A no cerebelo. ADORA2A codifica o receptor de adenosina A2A, que é altamente expresso em neurônios GABA-érgicos estriado-pálidas. Em modelos animais de DP, o uso de antagonistas seletivos dos receptores de adenosina A2A, como a istradefilina (Nourianz; Kyowa Hakko Kirin), levou à reversibilidade da disfunção do movimento. Além disso, o uso desses antagonistas em terapia combinada possibilita a redução das doses de levodopa, bem como a redução dos efeitos colaterais. Aprovada nos EUA em agosto de 2019, a istradefilina representou o primeiro antagonista do receptor de adenosina marcado para uso em DP.

O KW-6356, outro receptor de adenosina A2A desenvolvido pela Kyowa Kirin, está atualmente sendo avaliado em estudos de fase 2 de pacientes com DP. Em análise apresentada na MDS 2022, o agente apresentou perfil favorável e seguro como tratamento adjuvante à levodopa. Em comparação com o placebo, o tratamento com KW-6356 resultou em melhorias significativamente maiores nas pontuações da Escala-III de Avaliação da Doença de Parkinson da MDS-Unified e no tempo OFF por dia.2 Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurologylive.

Infecções repetidas podem aumentar o risco de Alzheimer e Parkinson

September 19, 2022 - Pesquisadores publicaram evidências de que a infecção desempenha um papel no desenvolvimento de algumas doenças neurodegenerativas.

Neste estudo, múltiplas infecções antes dos 40 anos mostraram mais de 40% de chance de desenvolver doença de Alzheimer ou Parkinson.
Os achados não mostraram associação entre infecção e risco de esclerose lateral amiotrófica (ELA).

Em um novo estudo, pesquisadores suecos associaram infecções repetidas no nível de atendimento hospitalar no início e na meia-idade a um risco aumentado de doença de Alzheimer e doença de Parkinson mais tarde na vida, mas não a esclerose lateral amiotrófica (ELA).

No estudo publicado na PLOS Medicine, a equipe de pesquisa usou dados de pessoas diagnosticadas com Alzheimer, Parkinson ou ELA de 1970 a 2016 na Suécia, além de cinco controles correspondentes por caso. No geral, a análise incluiu 291.941 casos de Alzheimer, 103.919 casos de Parkinson e 10.161 casos de ELA.

De acordo com os resultados, uma infecção tratada no hospital 5 ou mais anos antes do diagnóstico foi associada a um risco 16% maior de Alzheimer e um risco 4% maior de Parkinson, com riscos semelhantes observados para infecções bacterianas, virais e outras e para diferentes locais de infecção.

O maior risco de doença foi observado em pessoas com múltiplas infecções tratadas no hospital antes dos 40 anos, com mais que o dobro do risco de Alzheimer e mais de 40% de aumento no risco de Parkinson. Nenhuma associação foi observada para ELA, independentemente da idade ao diagnóstico.

Os cientistas observam que o aumento do risco de doença ocorreu principalmente naqueles diagnosticados com distúrbios neurodegenerativos antes dos 60 anos de idade.

“Essas descobertas sugerem que os eventos infecciosos podem ser um gatilho ou amplificador de um processo de doença pré-existente, levando ao início clínico da doença neurodegenerativa em uma idade relativamente precoce”, escrevem os autores. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Laboratoryequipment.