Enxertos de células cerebrais individualizados revertem os sintomas de Parkinson em macacos

March 1, 2021 - O enxerto de neurônios cultivados a partir de células dos próprios macacos em seus cérebros aliviou o movimento debilitante e os sintomas de depressão associados à doença de Parkinson, relataram pesquisadores da Universidade de Wisconsin-Madison.

Em um estudo publicado na revista Nature Medicine, a equipe da UW descreve seu sucesso com neurônios feitos de células-tronco pluripotentes induzidas dos próprios corpos dos macacos. Esta abordagem evitou complicações com o sistema imunológico dos primatas e dá um passo importante em direção ao tratamento de milhões de pacientes humanos com Parkinson.

“Este resultado em primatas é extremamente poderoso, especialmente para traduzir nossas descobertas para a clínica”, diz o neurocientista Su-Chun Zhang da UW – Madison, cujo laboratório do Waisman Center cultivou as células cerebrais.

A doença de Parkinson danifica os neurônios do cérebro que produzem dopamina, uma substância química cerebral que transmite sinais entre as células nervosas. Os sinais interrompidos tornam progressivamente mais difícil coordenar os músculos até mesmo para movimentos simples e causam rigidez, lentidão e tremores que são os sintomas característicos da doença. Pacientes - especialmente aqueles em estágios iniciais de Parkinson - são normalmente tratados com drogas como L-DOPA para aumentar a produção de dopamina.

“Essas drogas funcionam bem para muitos pacientes, mas o efeito não dura”, diz Marina Emborg, uma pesquisadora da doença de Parkinson no Centro de Pesquisa Nacional de Primatas de Wisconsin da UW – Madison. “Eventualmente, conforme a doença progride e seus sintomas motores pioram, eles voltam a não ter dopamina suficiente e os efeitos colaterais dos medicamentos aparecem”.

Os cientistas tentaram com algum sucesso tratar o Parkinson em estágio avançado em pacientes implantando células de tecido fetal, mas a pesquisa e os resultados foram limitados pela disponibilidade de células úteis e interferência do sistema imunológico dos pacientes. O laboratório de Zhang passou anos aprendendo como identificar células de doador de um paciente de volta ao estado de célula-tronco, no qual elas têm o poder de crescer até quase qualquer tipo de célula do corpo e, em seguida, redirecionar esse desenvolvimento para criar neurônios.

“A ideia é muito simples”, diz Zhang. “Quando você tem células-tronco, pode gerar o tipo certo de células-alvo de maneira consistente. E quando eles vêm do indivíduo no qual você deseja enxertá-los, o corpo os reconhece e os acolhe como seus.”

O aplicativo era menos simples. Mais de uma década em andamento, o novo estudo começou para valer com uma dúzia de macacos rhesus há vários anos. Uma neurotoxina foi administrada - uma prática comum para induzir danos do tipo Parkinson para pesquisas - e o laboratório de Emborg avaliou os macacos mensalmente para avaliar a progressão dos sintomas.

“Avaliamos por meio de observação e testes clínicos como os animais andam, como pegam pedaços de comida, como interagem com as pessoas - e também com imagens de PET medimos a produção de dopamina”, diz Emborg. (PET é a tomografia por emissão de pósitrons, um tipo de imagem médica.) “Queríamos sintomas que se assemelhassem a um estágio maduro da doença.”

A abordagem de enxerto de neurônios em macacos dá um passo importante em direção ao tratamento de milhões de pacientes humanos com Parkinson.

Guiados por ressonância magnética em tempo real que pode ser usada durante procedimentos e foi desenvolvida na UW-Madison pelo engenheiro biomédico Walter Block durante o curso do estudo do Parkinson, os pesquisadores injetaram milhões de neurônios produtores de dopamina e células de suporte no cérebro de cada macaco em um área chamada striatum, que é esgotada de dopamina como consequência dos efeitos devastadores do Parkinson nos neurônios.

Metade dos macacos recebeu um enxerto feito de suas próprias células-tronco pluripotentes induzidas (chamado de transplante autólogo). Metade recebeu células de outros macacos (um transplante alogênico). E isso fez toda a diferença.

Em seis meses, os macacos que receberam enxertos de suas próprias células estavam fazendo melhorias significativas. Em um ano, seus níveis de dopamina dobraram e triplicaram.

“Os animais autólogos começaram a se mover mais”, diz Emborg. “Onde antes eles precisavam se agarrar à gaiola para se levantar, eles começaram a se mover com muito mais fluidez e a pegar a comida com muito mais rapidez e facilidade.”

Os macacos que receberam células alogênicas não mostraram tal aumento duradouro na dopamina ou melhora na força muscular ou controle, e as diferenças físicas nos cérebros eram gritantes. Os axônios - extensões das células nervosas que se estendem para transportar impulsos elétricos para outras células - dos enxertos autólogos eram longos e mesclados com o tecido circundante.

“Eles podem crescer livremente e se estender muito além do corpo estriado”, diz Yunlong Tao, cientista do laboratório de Zhang e primeiro autor do estudo. “Nos macacos alogênicos, onde os enxertos são tratados como células estranhas pelo sistema imunológico, eles são atacados para impedir a disseminação dos axônios.”

Os resultados são promissores o suficiente para que Zhang espere começar a trabalhar em aplicações para pacientes humanos em breve.

As conexões perdidas deixam o enxerto alogênico isolado do resto do cérebro, negando-lhes oportunidades de renovar contatos com sistemas além do controle muscular.

“Embora o Parkinson seja normalmente classificado como um distúrbio do movimento, ansiedade e depressão também são comuns”, diz Emborg. “Nos animais autólogos, vimos extensão de axônios do enxerto em áreas que têm a ver com o que é chamado de cérebro emocional.”

Os sintomas que se assemelham à depressão e à ansiedade - ritmo, desinteresse pelos outros e até pelas guloseimas favoritas - diminuíram depois que os enxertos autólogos cresceram. Os sintomas dos macacos alogênicos permaneceram inalterados ou pioraram.

Os resultados são promissores o suficiente para que Zhang espere começar a trabalhar em aplicações para pacientes humanos em breve. Em particular, diz Zhang, o trabalho que Tao fez no novo estudo para ajudar a medir a relação entre a melhora dos sintomas, o tamanho do enxerto e a produção de dopamina resultante dá aos pesquisadores uma ferramenta preditiva para o desenvolvimento de enxertos humanos eficazes.

ESTA PESQUISA FOI APOIADA PELOS OUTORGADOS DOS INSTITUTOS NACIONAIS DE SAÚDE (NS076352, NS096282, NS086604, U54 HD090256 E P51OD011106), O CONSELHO NACIONAL DE PESQUISA MÉDICA DE CINGAPURA, O DR. RALPH & MARIAN FALK MEDICAL RESEARCH TRUST E UW – MADISON. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Wisc. Individualized brain cell grafts reverse Parkinson’s symptoms in monkeys. Veja mais aqui: 'Personalized' grafts reverse Parkinson's in monkeys'.