Caminhar apenas 15 minutos por dia pode proteger o cérebro das doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington

04/08/2022 - Walking just 15 minutes a day could protect the brain from Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s diseases.

Medicamento desenvolvido para prevenir Alzheimer e Parkinson

August 4, 2022 - Uma nova molécula desenvolvida na Universidade Hebraica de Jerusalém pode prevenir doenças relacionadas à idade. Espera-se que leve ao tratamento ou prevenção de doenças como Alzheimer e Parkinson.

Longevidade sem declínio na saúde é um dos maiores desafios que o mundo da medicina enfrenta. Em um novo estudo, liderado por Einav Gross e Shmuel Ben Sasson, da Faculdade de Medicina da referida universidade, foi identificado um grupo de moléculas que permite que as células reparem componentes danificados, possibilitando que esses tecidos mantenham sua função.

A eficácia da molécula foi demonstrada em um organismo modelo. A equipe de pesquisa examinou o efeito de várias terapias na longevidade e qualidade de vida e provou com sucesso que elas podem proteger protótipos e células humanas de danos. Os resultados foram publicados na Autophagy.

Um fator importante no envelhecimento dos tecidos é a redução da eficácia do mecanismo de controle de qualidade da célula, levando ao acúmulo de mitocôndrias defeituosas. Gross explicou que essas “'potências' da célula são responsáveis ​​pela produção de energia. Eles podem ser comparados a pequenas baterias que ajudam as células a funcionar corretamente. Embora sejam constantemente descarregadas, nossas células possuem um mecanismo avançado que elimina as defeituosas e as substitui por novas.” No entanto, este sistema diminui com a idade, levando a disfunção celular e atividade tecidual prejudicada.

Esse processo degenerativo está no centro de muitas doenças relacionadas à idade, como Alzheimer, Parkinson, insuficiência cardíaca e sarcopenia. A pesquisa pode ter aplicações práticas de longo alcance, pois sua nova tecnologia ajudou a criar compostos inovadores para tratar doenças atualmente incuráveis.

Vai ajudar a melhorar a qualidade de vida
O estudo também mostrou que essa molécula pode ser usada preventivamente. “No futuro, esperamos poder atrasar significativamente o desenvolvimento de muitas doenças relacionadas à idade e melhorar a qualidade de vida das pessoas”, disse Ben Sasson. Além disso, esses compostos são fáceis de usar e podem ser administrados oralmente.

Para avançar sua pesquisa e traduzi-la em tratamento médico, a equipe de pesquisa, juntamente com a Yissum, empresa de transferência de tecnologia da Universidade Hebraica de Jerusalém, estabeleceu a Vitalunga, uma empresa empreendedora que desenvolve o medicamento.

“As descobertas de Ben Sasson e Gross têm um valor significativo para o envelhecimento da população mundial”, disse Itzik Goldwasser, CEO da Yissum. “À medida que Vitalunga avança para os estudos pré-clínicos, estamos mais perto do que nunca de minimizar o fardo insuportável que as doenças relacionadas à idade têm sobre os indivíduos, suas famílias e sistemas de saúde”. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Ruetir.

Um anticorpo monoclonal pode tratar a doença de Parkinson?

August 3, 2022 - Cinpanemab, um anticorpo monoclonal derivado de humanos para α-sinucleína, falha no estudo randomizado de Parkinson.

As terapias direcionadas à α-sinucleína agregada na doença de Parkinson (DP) têm sido de grande interesse como um potencial modificador terapêutico e da doença. O cinpanemab é um anticorpo monoclonal direcionado ao terminal N derivado de humanos que se liga à α-sinucleína. Os pesquisadores realizaram um estudo de fase 2, multicêntrico, duplo-cego, de 52 semanas, focado em 357 pacientes com DP inicial que foram randomizados 2:1:2:2 para receber placebo ou doses de cinpanemab de 250 mg, 1.250 mg ou 3.500 mg, entregues mensalmente. Houve também um período de extensão de tratamento ativo e cego para a dose por até 112 semanas no total. Em 110 dos 118 participantes testados, foi encontrada α-sinucleína indutora de agregação no fluido espinhal. O desfecho primário foi a mudança da linha de base na pontuação total da Escala de Avaliação da Doença de Parkinson da Movement Disorder Society United (MDS-UPDRS) nas semanas 52 e 72.

O estudo foi encerrado na semana 72 com base na falta de eficácia. Em 52 semanas, as alterações no escore MDS-UPDRS foram de 10,8 pontos no grupo controle, 10,5 pontos com 250 mg de cinpanemab, 11,3 pontos com 1250 mg e 10,9 pontos com 3500 mg. Os desfechos secundários, incluindo imagens DaT-SPECT na semana 52, não foram reveladores. Os eventos adversos comuns com cinpanemab incluíram dor de cabeça, nasofaringite e quedas.

COMENTÁRIO
O tratamento com anticorpos para a doença de Parkinson, conforme fornecido neste estudo, pode ser tarde demais para ser eficaz ou não atingir o alvo certo. A formação de oligômeros de α-sinucleína é provavelmente um evento precoce e, portanto, pode não ser um alvo ideal. Os pontos fortes deste estudo foram a inclusão de DP precoce não tratada e a confirmação da agregação de α-sinucleína em muitos participantes. Os dados, no entanto, foram claros que direcionar a α-sinucleína extracelular com um anticorpo direcionado ao N-terminal não retardou a progressão da doença. O campo continua precisando de uma nova abordagem terapêutica “fora da caixa” para abordar a progressão da DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Jwatch.

Dois ataques e anticorpos monoclonais estão fora de Parkinson precoce?

— A falha de dois agentes em dois ensaios de fase II pode significar o fim de uma via de tratamento

August 3, 2022 - Uma renderização de computador de anticorpos monoclonais.
Ensaios de fase II projetados de forma semelhante de dois produtos biológicos direcionados à alfa-sinucleína frustraram as esperanças de drogas de anticorpos monoclonais modificadores da doença no estágio inicial da doença de Parkinson.

No estudo SPARK, o cinpanemab não atingiu nenhum dos endpoints primários para alteração na soma das pontuações nas partes I, II e III da revisão patrocinada pela Movement Disorder Society da pontuação total da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS), relatou Tien Dam, MD, do desenvolvedor de medicamentos Biogen em Cambridge, Massachusetts, e colegas.

Nenhuma mudança significativa ocorreu da linha de base até a semana 52 (alteração vs placebo: -0,3 pontos de 236 possíveis no grupo de 250 mg, 0,5 pontos no grupo de 1.250 mg e 0,1 ponto no grupo de 3.500 mg) ou em semana 72 (diferença no início do cinpanemab na linha de base vs semana 52: -0,9, 0,6 e -0,8 pontos, respectivamente).

No estudo PASADENA, o prasinezumabe também não alterou significativamente o mesmo desfecho da linha de base até a semana 52 (alteração vs placebo: -2,0 pontos no grupo de 1.500 mg e -0,6 pontos no grupo de 4.500 mg), relatou Gennaro Pagano, MD , PhD, do Roche Innovation Center Basel, na Suíça, e colegas. Uma coorte de início tardio produziu resultados igualmente negativos.

O efeito não foi significativo em geral para as medidas de imagem, concluíram ambos os grupos nos estudos publicados juntos no New England Journal of Medicine.

Os resultados foram "mais do que decepcionantes e certamente não têm implicações para a prática atual", observou Alan Whone, PhD, da Universidade de Bristol e Southmead Hospital em Bristol, Inglaterra, em um editorial de acompanhamento.

“Os dados negativos aparentemente não impediram o patrocinador do PASADENA de iniciar um estudo de fase 2b, embora pareça provável que a evidência agregada marque o fim do caminho para anticorpos monoclonais no tratamento da doença de Parkinson inicial”, escreveu ele.

A Biogen anunciou que estava descontinuando o desenvolvimento de cinpanemab.

Ambos os agentes investigacionais têm como alvo a forma agregada da proteína alfa-sinucleína, considerada a principal culpada na patogênese da doença de Parkinson. Ambos são um anticorpo monoclonal humanizado que se liga seletivamente à alfa-sinucleína agregada, que o prasinezumab agarra no C-terminal da proteína e o cinpanemab no N-terminal.

O prasinezumab teve um benefício significativo em um desfecho secundário - progressão mais lenta com a dose mais baixa na parte III do MDS-UPDRS, refletindo o exame motor conduzido pelo médico, observou o grupo de Pagano.

Whone advertiu que os desfechos secundários não foram corrigidos para comparações múltiplas, "e, portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada deles".

"Ainda assim, isso não deve descartar as possibilidades de que o sucesso ainda possa ser alcançado com os mesmos ou semelhantes agentes na doença de Parkinson prodrômica ou em formas genéticas do distúrbio ou que mecanismos alternativos para afetar a alfa-sinucleína agregada possam ser benéficos", escreveu ele.

Uma questão maior que Whone levantou é se a "lamentável falta de realização" dos agentes modificadores da doença para a doença de Parkinson se deve a pesquisas pré-clínicas enganosas, projetos de ensaios clínicos atuais que entregam erros do tipo II ou ambos.

"Para PASADENA e o estudo SPARK, parece que a primeira explicação é mais provável, mas a última continua sendo possível; se for verdade, isso pode implicar que as medidas de resultado devem ser mais sofisticadas e passar para a era digital", escreveu ele.

O SPARK incluiu 357 pacientes com doença de Parkinson inicial randomizados para placebo IV ou cinpanemab na dose de 250 mg, 1.250 mg ou 3.500 mg a cada 4 semanas por 52 semanas, seguido por um período de extensão sem dose de tratamento ativo por até 112 semanas .

O estudo PASADENA envolveu 316 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial randomizados para receber placebo IV ou prasinezumabe na dose de 1.500 mg ou 4.500 mg a cada 4 semanas por 52 semanas. A parte 2 do estudo envolveu uma coorte de início tardio recebendo placebo nas primeiras 52 semanas que mudou para prasinezumabe na dose de 1.500 ou 4.500 mg das semanas 56 a 104.

Ambos os ensaios envolveram pacientes na América do Norte e na Europa, com a adição de Israel no SPARK.

Apesar dos resultados negativos, escreveu Whone, "se alguém quiser tentar novamente do zero - e ainda é possível que haja um atraso temporal entre a eliminação da alfa-sinucleína agregada e a preservação neuronal e que uma duração consideravelmente maior do teste pode ser mais bem sucedido - ambos os agentes pareciam ser relativamente seguros e não suscitaram preocupações de imunogenicidade". Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medpagetoday.

Aceleração do relógio epigenético está ligada à idade no início da doença de Parkinson

03 August 2022 – Resumo - Fundo

O envelhecimento é o fator de risco mais forte para a doença de Parkinson (DP), que é um distúrbio do movimento clinicamente heterogêneo com idade de início altamente variável. A idade de metilação do DNA (idade do DNAm) é um relógio epigenético que pode refletir o envelhecimento biológico.

Objetivos
O objetivo foi avaliar se a idade de início da DP está associada à aceleração DNAm-idade (diferença entre idade DNAm e idade cronológica). (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Movementdisorders.

Eles criam nanocorpos que podem curar Parkinson e outras doenças que afetam o cérebro

Ao contrário dos anticorpos, esses agentes são capazes de passar pelas células cerebrais e, assim, combater proteínas nocivas.

03 de agosto de 2022 - A ciência avança e, ao longo do tempo, nos oferece novidades e melhorias para aumentar nossa qualidade e expectativa de vida. Um dos avanços mais recentes é o desenvolvimento de um nanocorpo que tem a capacidade de contornar as células cerebrais e possivelmente tratar a doença de Parkinson.

Este nanocorpo foi criado por vários pesquisadores da Universidade Johns Hopkins, como parte de um estudo que busca encontrar novas formas de tratar doenças causadas por proteínas deformadas.

Anticorpos são inúteis

Essas proteínas, chamadas alfa-sinucleína, são capazes de se espalhar do intestino ou do nariz para o cérebro, causando um agravamento progressivo e exponencial da doença.

Geralmente, nosso corpo produz anticorpos para lidar com essas proteínas e, assim, impedir qualquer tipo de mal. No entanto, sua eficácia torna-se nula quando, para combater uma doença neurológica, eles precisam cruzar células cerebrais.

Este é justamente o obstáculo que eles tentaram superar com o estudo. Para fazer isso, eles decidiram usar nanocorpos, que são a menor versão de anticorpos. No entanto, esses agentes têm outro obstáculo, que é que, ao passarem pela célula cerebral, perdem a estabilidade e podem acabar desempenhando outra função.

Para evitar isso, eles os modificaram geneticamente para destruir as ligações químicas que são afetadas dentro de uma célula. Após vários experimentos em roedores, eles descobriram que ele mantinha sua estabilidade e poderia combater proteínas deformadas.

O PFFNB2, o mais eficaz

No total, a equipe de pesquisa criou até sete tipos semelhantes de nanocorpos, com o prefixo PFFNB, capazes de lidar com grupos de alfa-sinucleína. O protótipo que apresentou melhor desempenho foi o segundo, PFFNB2, que juntou os grupos de proteínas disformes, sem se distrair com outros tipos de moléculas.

No entanto, o PFFNB2 não é capaz de separar ou impedir o agrupamento de proteínas nocivas, mas pode alterar e desestabilizar a estrutura desses grupos.

“Surpreendentemente, induzimos a expressão de PFFNB2 no córtex e impediu que os aglomerados de alfa-sinucleína se espalhassem para o córtex cerebral do camundongo, a região responsável pela cognição, movimento, personalidade e outros processos de ordem superior”, explica Ramhari Kumbhar, co-autor da obra.

Mao, professor associado de neurologia, comemora o sucesso da pesquisa. Ele considera que, apesar de ser apenas o começo, pode ser “chave” ajudar os cientistas a analisar doenças neurológicas, como o Parkinson, e realizar novos tratamentos. Original em espanhol, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Antena3.

Vacina de DNA estimula anticorpos contra um alvo comum de Parkinson em camundongos

A proteína neuronal alfa-sinucleína é o alvo de vários medicamentos desenvolvidos por biofármacos e também está no centro das vacinas da Vaxxinity e da AC Immune. Nuravax espera se juntar à multidão. (FG Trade/iStock/Getty Images Plus/Getty Images)

Jan 18, 2022 - A proteína neuronal alfa-sinucleína tem sido um alvo para a pesquisa da doença de Parkinson, mas apresentou resultados mistos em várias terapêuticas diferentes. Agora, uma equipe de cientistas diz que uma vacina baseada em DNA foi capaz de induzir altos níveis de anticorpos específicos para esse alvo popular em um modelo de camundongo.

O Instituto de Medicina Molecular e colaboradores testaram quatro vacinas de DNA em camundongos com o objetivo de direcionar e prevenir a patologia do Parkinson, disse Michael Agadjanyan, Ph.D., chefe de imunologia do instituto, em entrevista.

Três das vacinas visavam diferentes epítopos de células B – que são partes de um antígeno reconhecido pelo sistema imunológico – da alfa-sinucleína. A quarta vacina, conhecida como PV-1950D, teve como alvo três epítopos patológicos simultaneamente, o que permite uma "resposta imune mais ampla", disse Agadjanyan.

Essa última vacina foi a mais eficaz para melhorar os déficits motores no modelo de camundongo, disse Agadjanyan. O instituto e colaboradores do Instituto Nacional do Envelhecimento, da Universidade da Califórnia (UC), Irvine e UC San Diego relataram suas descobertas na Nature's NPJ Vaccine este mês.

Camundongos fêmeas produziram níveis mais altos de resposta de anticorpos às vacinas de DNA do que os machos, segundo o estudo. Os pesquisadores disseram que não sabiam se as diferentes respostas entre os sexos se traduziriam de camundongos para humanos. O distúrbio neurodegenerativo é cerca de 1,5 vezes mais comum em homens do que em mulheres.

Provavelmente levará mais dois a três anos antes que o Nuravax coloque o PV-1950D em um teste clínico em humanos, disse Agadjanyan. A empresa precisará de cerca de US$ 7 milhões a US$ 8 milhões para estudos que levem ao teste em humanos, incluindo segurança e toxicologia, acrescentou.

Registro
Se o PV-1950D entrar em testes clínicos em humanos, não seria a primeira vacina a ser testada contra o Parkinson. A biotecnologia suíça AC Immune testará uma vacina visando a alfa-sinucleína em um teste de fase 2 depois de comprar o jab, apelidado de ACI-7104, da Affiris por US $ 58,7 milhões em julho passado. A Vaxxinity também está estudando uma vacina direcionada à alfa-sinucleína para o Parkinson. O candidato, UB-312, está em um estudo de fase 1 programado para terminar em dezembro, de acordo com ClinicalTrials.gov.

Além das vacinas, a Big Pharma e as biotecnologias incipientes embarcaram no trem de pesquisa e desenvolvimento de alfa-sinucleína. A Biogen saiu em fevereiro, no entanto, quando seu anticorpo monoclonal intermediário falhou. Mais recentemente, Novartis e Sanofi embarcaram. A Novartis distribuiu US$ 150 milhões antecipadamente para o inibidor de pequenas moléculas de fase intermediária da UCB em dezembro, e a Sanofi distribuiu US$ 75 milhões antecipadamente para um biespecífico pré-clínico da ABL Bio este mês. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Fiercebiotech.

Tratamento com nanocorpos pode ajudar a limpar aglomerados de proteínas cerebrais na doença de Parkinson

À esquerda: aglomerados de alfa-sinucleína, que podem se acumular no cérebro e estão associados à doença de Parkinson. Direita: esses aglomerados após serem tratados com um novo tratamento de nanocorpos.Xiaobo Mao

 July 31, 2022 - Nanobody treatment could help clear brain protein clumps in Parkinson's.

Identificando a zona terapêutica na estimulação cerebral profunda do globo pálido para a doença de Parkinson

2022 Jul 22 - Resumo - Objetivo: O globo pálido interno (GPI) demonstrou ser um alvo cirúrgico eficaz para o tratamento de estimulação cerebral profunda (DBS) em pacientes com doença de Parkinson (DP) refratária a medicamentos. A capacidade dos neurocirurgiões para definir a área de maior benefício terapêutico dentro do globo pálido (GP) pode melhorar os resultados clínicos nesses pacientes. O objetivo deste estudo foi determinar o melhor local de implantação terapêutica DBS dentro do GP para tratamento eficaz em pacientes com DP.

Métodos: Os autores realizaram uma revisão retrospectiva de 56 pacientes submetidos a implante bilateral de GP DBS em sua instituição durante o período de janeiro de 2015 a janeiro de 2020. Cada contato implantado foi localizado anatomicamente. Os pacientes foram acompanhados para programação de estimulação por pelo menos 6 meses. Os autores revisaram os resultados clínicos pré-operatórios e pós-operatórios de 6 meses com base em dados da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson Parte III (UPDRS III), pontuações de discinesia e dose diária equivalente de levodopa (LEDD). (...)

Conclusões: Embora o GP ventral (alvo de palidotomia) tenha sido um alvo comumente usado para GP DBS, um alvo mais dorsolateral pode ser mais eficaz para estratégias de neuromodulação. A avaliação dos locais de contato terapêutico realizada neste estudo mostrou que a lâmina entre GPI e GPE utilizada na maioria dos pacientes é o alvo ideal de estimulação central. Esta informação deve melhorar o direcionamento do GP pré-operatório. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

Sintomas depressivos antes e depois do diagnóstico de Parkinson – uma análise longitudinal

 July 29, 2022 - Resumo - Fundo

A depressão é comum na doença de Parkinson (DP). No entanto, não está claro quando e como os sintomas depressivos se desenvolvem e progridem no curso do desenvolvimento da DP.

Objetivo
Avaliar como os sintomas depressivos evoluem na DP, usando medidas repetidas.

Métodos
Em 2.994 idosos, com idades entre 70 e 79 anos, os sintomas depressivos foram avaliados 8 vezes ao longo de 11 anos usando a Escala de Depressão do Centro de Estudos Epidemiológicos (CESD-10) de 10 itens. Para cada paciente com DP em cada momento, calculamos a diferença entre o escore CESD-10 e seu valor esperado estimado com base em dados de indivíduos sem DP e, em seguida, realinhamos a escala de tempo em referência ao ano de diagnóstico da DP. Examinamos as mudanças longitudinais nos escores do CESD-10 antes e depois do diagnóstico de DP usando uma abordagem de modelagem conjunta para explicar os riscos concorrentes de não participação e morte.

Resultados
Um total de 79 pacientes com DP foram identificados na inscrição ou durante o acompanhamento, com dados de sintomas depressivos avaliados repetidamente até 9 anos antes e após o diagnóstico de DP. Encontramos uma tendência monotônica de aumento do escore CESD-10 em pacientes com DP ao longo do período observacional (p = 0,002). Os escores observados tornaram-se maiores do que o esperado aproximadamente 7 anos antes do diagnóstico da DP e significativamente diferentes 1 ano antes do diagnóstico da DP.

Conclusões
O aumento da sintomatologia depressiva parece preceder o diagnóstico de DP em alguns anos.

Disponibilidade de dados: Os dados usados ​​neste estudo estão disponíveis no estudo ABC do Instituto Nacional de Saúde do Envelhecimento após a revisão e aprovação da proposta de estudo auxiliar. Os investigadores interessados ​​podem enviar suas propostas online em https://healthabc.nia.nih.gov. Os autores não têm acesso ou privilégios especiais aos dados que outros investigadores qualificados não teriam.

Financiamento: Esta análise foi apoiada pelo MSU CHM Kirk Gibson Parkinsons Research Fund (HC recebeu o prêmio, URL: https://www.kirkgibsonfoundation.org/research/). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicação ou preparação do manuscrito.

Interesses concorrentes: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.

Introdução
Os sintomas depressivos estão entre os sintomas não motores mais comuns da doença de Parkinson (DP) [1, 2], afetando cerca de 35% dos pacientes [3]. A depressão compromete o funcionamento diário [4] e a qualidade de vida dos pacientes com DP [5, 6], e pode levar ao início precoce da terapia dopaminérgica [4] e deterioração física e cognitiva mais rápida [2, 7, 8]. Além disso, a depressão pode se desenvolver na DP prodrômica. Uma boa compreensão da relação temporal entre a depressão e o início clínico da DP pode informar a história natural da doença e a identificação precoce. No entanto, essa linha do tempo permanece obscura principalmente devido à falta de medidas longitudinais repetidas de sintomas depressivos no curso do desenvolvimento da DP. Ao capitalizar os sintomas depressivos avaliados anualmente ou bienalmente em uma coorte birracial baseada na comunidade ao longo de 11 anos, examinamos como os sintomas depressivos se desenvolvem e progridem antes e após o diagnóstico de DP.

Discussão
Nesses pacientes com DP com avaliação repetida de sintomas depressivos antes e após o diagnóstico de DP, encontramos uma tendência persistente de aumento dos sintomas depressivos ao longo do curso de observação, que se tornou significativamente maior do que os valores esperados cerca de 1 ano antes do diagnóstico.

Os sintomas depressivos são comuns na DP, que pode começar em seu estágio prodrômico [3]. Vários estudos de coorte relataram que a depressão ou sintomas depressivos predizem o risco futuro de DP [17, 18], e um descobriu que a associação se tornou mais forte à medida que se aproximava do diagnóstico de DP [19]. Essas observações são consistentes com a hipótese de Braak, que postula que a patologia de DP Lewy pode afetar o tronco cerebral inferior anos antes do diagnóstico de DP [20]. A evidência, tomada em conjunto, sugere que a depressão pode ser parte integrante do desenvolvimento da DP prodrômica. Como tal, foi proposto que a pesquisa sobre os principais marcadores prodrômicos da DP, incluindo a depressão, pode ajudar a identificar a DP mais cedo no processo da doença e auxiliar na melhor compreensão da etiologia da doença [21], e informar informar novas estratégias de tratamento [22].

Tal esforço, no entanto, depende de uma boa compreensão da relação temporal da depressão e outros marcadores para o diagnóstico clínico da DP, por exemplo, quando os sintomas começam a se desenvolver na DP prodrômica e como eles progridem. Isso requer avaliações repetidas desses marcadores regularmente, anos, se não décadas, antes do diagnóstico de DP. Infelizmente, esses dados raramente estão disponíveis. Estudos anteriores usaram abordagens alternativas. Com base em recordação retrospectiva, vários estudos de caso-controle relataram intervalos de tempo variados entre depressão e diagnósticos de DP variando de <5 anos [23] a 22 anos [24]. Dois outros estudos analisaram dados de sinistros administrativos que registraram diagnósticos de depressão e DP. No primeiro estudo com dados da Rede de Registro de Práticas Familiares, Leentjens et al. relataram que o intervalo de tempo entre o primeiro episódio depressivo e o diagnóstico de DP variou de um mês a 36 anos, com média de 10,1 anos [25]. No segundo estudo usando o banco de dados de atenção primária do Reino Unido, Schrag et al. A incidência de depressão relatada em futuros pacientes com DP começou a divergir dos controles, em média, cerca de 7 a 8 anos antes da identificação da DP [26]. Embora esses estudos forneçam pistas importantes sobre quando a depressão se desenvolve na DP prodrômica, a interpretação dos resultados é claramente limitada pelo desenho do estudo e pelo fato de que a história da depressão foi lembrada ou avaliada em um único momento, o que proíbe a avaliação da natureza dinâmica da doença. sintomatologia depressiva na DP prodrômica. Até onde sabemos, apenas um estudo anterior analisado mediu repetidamente os sintomas depressivos na DP prodrômica. No estudo de Roterdã, Darweesh et al. descobriram que os pacientes com DP começaram a ter significativamente mais sintomas depressivos pouco antes do diagnóstico de DP [27].

As causas exatas dos sintomas depressivos ao longo do desenvolvimento e progressão da DP são provavelmente complexas e dinâmicas. Eles podem surgir como uma manifestação da patologia de Lewy extranigral da DP, como implica a hipótese de Braak, ou podem ocorrer de forma reativa a outros sintomas da DP e deficiências funcionais à medida que a doença progride. Suas contribuições também podem variar de acordo com o estágio de desenvolvimento e progressão da doença. Por exemplo, na DP prodrômica, os sintomas depressivos podem se desenvolver gradualmente à medida que a patologia de Lewy se desenvolve no tronco encefálico inferior, como locus coeruleus e núcleos inferiores da rafe, seguido pela substância negra, acompanhada de perdas neuronais [20]. Em apoio, estudos post-mortem encontraram densidade de neurônios marcadamente mais baixa nessas regiões do cérebro de pacientes com DP com depressão versus sem [28-30]. Além disso, desequilíbrios de neurotransmissores e alterações nos sistemas noradrenérgico, serotoninérgico e dopaminérgico também foram encontrados em associação com sintomas depressivos na DP [31-34]. Além disso, mecanismos como neuroinflamação [35], desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal [36] e disfunção da microbiota intestinal [37] também podem contribuir para o desenvolvimento de sintomas depressivos na DP. Com o tempo, os sintomas depressivos podem progredir à medida que a patogênese da DP se desenvolve com a progressão de outros sintomas prodrômicos, como distúrbios do sono [38], mau olfato [39, 40] e constipação [41]. À medida que a DP progride para o estágio clínico, os sintomas depressivos podem ser exacerbados pelo choque do diagnóstico da doença, tratamento [42], deficiências motoras e complicações [43], fadiga [44] e declínio cognitivo [45]. Embora uma investigação mecanicista esteja além do escopo deste estudo, vários mecanismos podem interagir para dar origem à apresentação dinâmica de sintomas depressivos ao longo da DP.

O estudo longitudinal atual é muito original, com sintomas depressivos avaliados repetidamente, abrangendo até 9 anos antes e 9 anos após o diagnóstico de DP. Além disso, realizamos uma análise estatística abrangente. Além dos fatores de confusão conhecidos, controlamos os riscos concorrentes de não participação e morte, o que é importante em análises longitudinais de idosos [16, 46], mas raramente foi considerado na literatura anterior. Nesses pacientes com DP com mais de 70 anos, apesar de uma tendência monotônica de aumento dos sintomas depressivos começando na DP prodrômica, a diferença foi modesta e não estatisticamente significativa até aproximadamente 1 ano antes do diagnóstico. Essa descoberta corrobora a do Rotterdam Study [27] para maior proximidade do desenvolvimento de sintomas de depressão na DP prodrômica ao seu diagnóstico clínico. Se esse intervalo de tempo for comprovado, a utilidade potencial de avaliar os sintomas depressivos para identificar pacientes com DP prodrômica pode ser limitada.

Este estudo tem várias limitações. Primeiro, os participantes do estudo eram relativamente saudáveis ​​e mais velhos no momento da inscrição com uma faixa etária estreita; portanto, nossos achados podem não ser facilmente generalizáveis ​​para a população geral com DP. Em segundo lugar, o tamanho da nossa amostra foi relativamente pequeno, com um total de 79 casos de DP. Além disso, eles foram diagnosticados em diferentes momentos durante o acompanhamento, portanto, os tamanhos reais da amostra variaram em cada momento específico em referência ao diagnóstico de DP. Portanto, nossos resultados devem ser considerados exploratórios, que precisam ser confirmados em futuros estudos maiores com delineamento semelhante. Terceiro, devido ao pequeno tamanho da amostra em cada ponto de tempo em referência ao ano de diagnóstico da DP e à falta de coleta sistemática de dados sobre tratamentos antiparkinsonianos, não foi possível avaliar se os tratamentos de DP podem afetar os sintomas depressivos após o diagnóstico da doença. No entanto, a medicação para DP não deve ter impacto na análise dos sintomas depressivos no estágio prodrômico da DP. Quarto, os diagnósticos de DP foram adjudicados retrospectivamente sem coletar informações sobre o início sintomático da DP, portanto, erros na adjudicação diagnóstica e no momento da identificação da doença são inevitáveis. Por fim, embora o CESD-10 seja uma ferramenta de triagem validada para sintomas depressivos, o diagnóstico clínico de depressão requer avaliação neuropsicológica abrangente.

Em resumo, nesta análise longitudinal de pacientes idosos com DP com avaliações repetidas, encontramos sintomas depressivos desenvolvidos na DP prodrômica e progrediram em gravidade ao longo do tempo. No entanto, seu curso de tempo na DP prodrômica pode ser mais curto do que se pensava anteriormente. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Journals plos.

Eficácia da estimulação magnética transcraniana repetitiva na doença de Parkinson: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados

OCTOBER 01, 2022 - Resumo - Fundo - A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) é uma forma não invasiva de estimulação cerebral que regula positivamente os sintomas motores e não motores da doença de Parkinson (DP). Embora a maioria das revisões e meta-análises tenham mostrado que a intervenção rTMS é eficaz no tratamento de sintomas motores e depressão, muito poucos usaram ensaios clínicos randomizados (ECRs) para analisar a eficácia dessa intervenção na DP. Nosso objetivo foi revisar ECRs de rTMS em pacientes com DP para avaliar a eficácia da rTMS na função motora e não motora em pacientes com DP. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: The lancet.