O PAPEL DA INFLAMAÇÃO NA DOENÇA DE PARKINSON

Thursday, November 5, 2020 - O papel da inflamação na doença de Parkinson A doença de Parkinson (DP) afeta mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo e é a segunda doença neurodegenerativa mais comum1,2. As principais áreas de pesquisa incluem estudos genéticos de pacientes com DP, otimização de alvos para novos tratamentos, a biologia das vias de sinalização celular (α-sinucleína, LRRK2, GBA, PRKN / PINK1, inflamação e disfunção mitocondrial), biomarcadores para o início e progressão da DP, e novas técnicas de imagem para medir as mudanças e atividades cerebrais.

A Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson (PPMI)

A Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson (PPMI) foi lançada em 2010 com o objetivo de identificar novos biomarcadores envolvidos no desenvolvimento e progressão da DP. Em 2018, o PPMI concluiu a inscrição de 1.400 participantes com 600 mutações genéticas raras. Uma parte crítica desta iniciativa é a coleta, armazenamento e distribuição de amostras biológicas de DP. O estudo estabeleceu o banco de dados mais robusto de amostras de DP e dados associados e recebeu mais de 100 solicitações de amostras até agora3.

Papel da inflamação na DP

A inflamação no cérebro, conhecida como neuroinflamação, desempenha um papel crucial no desenvolvimento e progressão da DP. No cérebro de pacientes com DP, microglia e astrócitos superativados mostraram liberar uma série de citocinas pró-inflamatórias, promovendo assim a neuroinflamação4. Curiosamente, vários estudos foram publicados sobre os efeitos de regimes de drogas antiinflamatórias não esteroidais crônicas (AINE) na redução da incidência e progressão da neuroinflamação na DP5.

Biomarcadores para inflamação em DP

Biomarcadores são marcadores biológicos que podem ser usados ​​para diagnosticar de forma precisa e reproduzível o início da doença ou monitorar a resposta ao tratamento. Os biomarcadores estão diretamente relacionados às vias moleculares e, quanto mais relacionados a uma condição específica, melhores os médicos podem prever e diagnosticar o início e a progressão da doença.

Na DP, o uso da inflamação como biomarcador pode ser estudado para informar os regimes de tratamento. A inflamação pode ser usada de duas maneiras: para determinar se uma pessoa pode estar propensa a desenvolver DP e para avaliar a eficácia do tratamento dos sintomas de DP.

Caminhos na DP

A inflamação é um processo complexo com várias vias moleculares que contribuem para o seu início e progressão. Existem várias maneiras de monitorar a neuroinflamação, sendo a técnica mais comum varreduras cerebrais por meio de imagens PET. Marcadores específicos identificados por meio de uma varredura PET podem detectar neuroinflamação no sistema nervoso central (SNC). Porém, marcadores de neuroinflamação também podem se apresentar na periferia (sangue, urina, saliva etc.), o que possibilitaria o estudo da progressão da DP de forma menos invasiva.

Ensaios moleculares para detectar biomarcadores de inflamação em DP

O PPMI financiou uma série de projetos para identificar biomarcadores de inflamação que poderiam ser potencialmente usados ​​em um ensaio diagnóstico não invasivo para DP, vários dos quais foram suplementados para financiamento subsequente. Embora esses projetos exigissem o uso de amostras humanas e incluíssem pacientes saudáveis ​​e com DP em estudos clínicos, os modelos de roedores foram essenciais para o avanço da pesquisa neste campo. Esses modelos animais são freqüentemente direcionados a elucidar o envolvimento de vias específicas de doenças.

Modelos de ratos para estudos de DP

Dois modelos principais de ratos usados ​​para estudar a DP são o rato de superexpressão Rab29 e o rato de substituição direcionada LRRK2. O camundongo LRRK2 inclui uma mutação pontual G2019S humana no exon 41 do gene LRRK2 de camundongo. A mutação alfa G2019S tem sido associada ao desenvolvimento de PD6 esporádico e familiar. Em pacientes, a mutação G2019S LRRK2 é uma mutação autossômica dominante que leva a uma patologia semelhante à observada na DP idiopática. O modelo de rato Rab29 adiciona um benefício adicional aos pesquisadores de DP devido ao envolvimento da Rab29 GTPase na estimulação da atividade de LRRK27. Juntos, ambos desempenham um papel no tráfego de vesículas e na manutenção da estrutura da rede endossomo-trans-Golgi.

Papel da α-sinucleína na DP

Muitos GEMs foram criados para superexpressar a proteína α-sinucleína (αSyn) humana, incluindo modelos-chave, como o rato humano alfa sinucleína, rato humano alfa sinucleína A53T e rato humano alfa sinucleína E46K. Embora vários grupos de pesquisa tenham usado com sucesso este modelo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Taconic.

Associação longitudinal entre agonistas da dopamina e peso na doença de Parkinson

November 2020 - Longitudinal association between dopamine agonists and weight in Parkinson's disease.

Highlights

•Em pacientes com DP, o IMC aumentou em usuários de agonistas da dopamina (DA) em comparação com não usuários.

•A incidência de ganho de peso ≥6 kg foi 2,1 vezes maior em usuários de DA do que em não usuários.

•Pelo contrário, os usuários de levodopa tendem a perder peso em comparação com os não usuários.

•Para DA, as associações foram parcialmente explicadas pela compulsão alimentar.

•O peso e a alimentação compulsiva devem ser monitorados em pacientes com DP tratados com DA.

Ator Michael J Fox revela em biografia que já teve tumor na coluna: 'Ia ficar paralisado'

Michael J Fox fala sobre o 'período mais sombrio' durante a batalha contra a doença de Parkinson (Imagem: WireImage)

04 de Novembro de 2020 - Astro do filme 'De volta para o futuro' lançará livro 'No time like the future', com relatos pessoais sobre medo e esperança.

O ator Michael J. Fox fez um desabafo para a revista americana "People" desta semana sobre os problemas de saúde com os quais convive desde 1998, quando foi diagnosticado com Parkinson. Em entrevista, o astro de "De volta para o futuro", de 59 anos, falou sobre a biografia que está prestes a lançar, "No time like the future" ("Não há tempo como o futuro", em português).

No livro, Michael faz relatos sobre a convivência com a doença e a descoberta de um tumor benigno na coluna, em 2018, que lhe causava dores pelo corpo. Na época, o ator foi submetido a uma cirurgia de alto risco.

“Eu ia ficar paralisado se não fosse operado. O tumor estava comprimindo a medula espinhal, então eles tiveram que ter muito cuidado ao removê-lo para que não causassem mais danos", contou ele.

A operação foi bem-sucedida, porém, após algumas semanas, ele caiu na cozinha e quebrou o braço. Diante de tudo isso, ele afirmou ter sido difícil se sentir otimista novamente.

“Esse foi definitivamente o meu momento mais sombrio. Simplesmente surtei. Eu estava encostado na parede da minha cozinha, esperando a ambulância chegar e me senti como... 'Isso é o fundo do poço para mim’. Foi quando eu questionei tudo: 'Não há lado bom nisso, nem lado positivo. Isso é apenas arrependimento e dor'", finalizou.

Relato de esperança

De acordo com a editora da biografia de Fox, se trata de um "comovente relato de resiliência, esperança, medo e mortalidade, e como essas coisas ressoam em nossas vidas".

“O otimismo está realmente enraizado na gratidão. O otimismo é sustentável quando você continua voltando para a gratidão, e o que se segue disso é a aceitação. Aceitar que isso aconteceu e você aceitar o que é. Não significa que você não pode se esforçar para mudar. Isso não significa que você tem que aceitá-lo como uma punição ou penitência, mas apenas colocá-lo em seu devido lugar. Então veja quanto o resto de sua vida você terá para prosperar e então poderá seguir em frente", expressou. Fonte: Diario do Nordeste.

A dupla tarefa afeta a função de deglutição oral e faríngea na doença de Parkinson

Nov 02, 2020 - Dual-tasking affects oral and pharyngeal swallowing function in Parkinson's disease.

Como tratar a doença de Parkinson com astrócitos

November 2, 2020 - A doença de Parkinson é caracterizada por perda neuronal na região da substância negra do cérebro. E se outro tipo de célula, a saber, astrócitos, pudesse substituí-los?

Blausen.com staff (2014). “Medical gallery of Blausen Medical 2014“. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010

O trabalho de dois grupos de pesquisa publicou recentemente 1Zhou, H. et al. Cell 181, 590-603.e16 (2020) .2 mostra que, pelo menos em ratos, é possível transformar astrócitos (um tipo de célula não neuronal no cérebro) em neurônios e que essa mudança reverte parcialmente os defeitos de movimento da doença de Parkinson.

A maioria das estratégias para mudar o tipo de célula envolve o uso de diferentes fatores de transcrição, como na produção de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) que são derivadas de fibroblastos da pele, mas ambas as equipes alteraram os neurônios com foco em uma única proteína: PTB. Esta proteína é uma proteína de ligação ao RNA que inibe a diferenciação neuronal.

Uma das equipes direcionou as proteínas mRNA para degradação com shRNA, enquanto a outra usou CRISPR-CasRx, mas ambos os usaram primeiro em astrócitos isolados de cérebros de camundongos e depois in vivo, usando a mesma abordagem que usaram in vitro.

E em todos os casos, a inibição dessa proteína, a PTB, levou à transformação dos astrócitos em neurônios.

Como última etapa, eles usaram essas estratégias em um modelo de camundongo de Parkinson, onde neurônios dopaminérgicos são perdidos na substância negra e, portanto, no corpo estriado, onde esses neurônios se projetam, a quantidade de dopamina é baixa, levando a déficits no controle motor.

A inibição da PTB em astrócitos na substância negra ou no corpo estriado levou à transformação em tipos de células neuronais e, o que é mais, a uma melhora no comportamento motor.

Uma possível razão pela qual transformar astrócitos em neurônios é possível simplesmente ajustando uma única proteína pode ser porque eles compartilham uma célula progenitora.

No entanto, há uma série de limitações para a aplicação clínica desses achados no Parkinson. Primeiro, a taxa de transformação ainda é baixa (menos de 40%); segundo, não apenas neurônios dopaminérgicos são produzidos, mas outros tipos de neurônios, e não está claro em quais proporções e se há outros efeitos colaterais; e, por último, a maioria dos neurônios transformados na substantia nigra não se projeta para o estriado. Mesmo assim, melhorias motoras podem ser vistas em ratos com Parkinson, então há esperança para o futuro. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Mappingignorance. Veja mais clicando nos marcadores.

Estimulação cerebral profunda do Globus Pallidus Internus (GPi) para a doença de Parkinson: revisão especializada e comentários

02 November 2020 - Globus Pallidus Internus (GPi) Deep Brain Stimulation for Parkinson’s Disease: Expert Review and Commentary.

Identificação de potenciais biomarcadores de urina na doença de Parkinson idiopática usando RMN (ressonância magnética nuclear)

November 2020 - Identification of potential urine biomarkers in idiopathic parkinson's disease using NMR (nuclear magnetic resonance).

Cientistas da Iowa State University identificam nova pista na busca pela cura do Parkinson

NOV 1, 2020 | Uma pesquisa publicada recentemente pela Iowa State University pode sugerir um novo tratamento para a doença de Parkinson. Em um artigo publicado na revista acadêmica Nature Communications, os cientistas da ISU identificaram uma proteína chamada Prokineticin-2 (PK2), que pode proteger as células cerebrais e é expressa com maior frequência nos estágios iniciais da doença de Parkinson.

“Os neurônios usam PK2 para lidar com o estresse. É um mecanismo de proteção embutido ”, disse Anumantha Kanthasamy, um ilustre professor de medicina veterinária Clarence Hartley Covault, a cadeira de neurotoxicologia dotada de Eugene e Linda Lloyd e cadeira de ciências biomédicas no estado de Iowa. Kanthasamy, um dos principais autores do artigo, tem trabalhado para entender os mecanismos complexos do Parkinson e em busca de uma cura nas últimas duas décadas.

A procineticina-2 estimula os neurônios a produzir mais mitocôndrias, a parte da célula que produz energia. A produção de energia melhorada resultante ajuda os neurônios a resistir aos estragos da doença, que é um distúrbio neurológico que resulta em níveis insuficientes de dopamina no cérebro.

A doença de Parkinson é uma doença progressiva que leva anos para se desenvolver. Uma melhor compreensão da Prokineticin-2 pode ser um meio de retardar o desenvolvimento da doença ou levar a novas terapias, disse Kanthasamy. Por exemplo, pode haver maneiras de estimular mais produção da proteína ou análogos de proteínas para se ligar a seus receptores nos neurônios, disse ele.

A equipe de pesquisa adotou uma abordagem multidisciplinar e integrada para estudar a doença de Parkinson. O estudo foi financiado por uma bolsa do National Institutes of Health para Kanthasamy e Arthi Kanthasamy, um professor de ciências biomédicas e esposa de Anumantha. Seis alunos de pós-graduação no laboratório de Kanthasamy também contribuíram para o estudo, incluindo os co-autores Richard Gordon e Matthew Neal, bem como pesquisadores de outras instituições.

Os cientistas estudaram células cerebrais em cultura, um modelo de roedor e cérebros humanos post-mortem para rastrear as mudanças causadas pela doença de Parkinson, e eles confirmaram uma alta expressão de Procineticina-2 em cada faceta do estudo.

Foi esse esforço da equipe que resultou em uma descoberta abrangente, observou Arthi Kanthasamy.

A descoberta levou a equipe de pesquisa a investigar mais profundamente.

“Dos milhares e milhares de fatores que rastreamos em nossos experimentos, por que essa proteína foi expressa tão fortemente?” Arthi Kanthasamy disse.

Encontrar a resposta a essa pergunta representa um desafio que levará tempo para ser superado, mas o potencial parece ser significativo, disse ela. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Trialsitenews.

Artigo de pesquisa do mês: Atividade de semeadura de agregação de α-sinucleína da pele como um novo biomarcador para a doença de Parkinson

November 1, 2020 - Para novembro de 2020, selecionamos: Wang Z. et al. Atividade de semeadura de agregação de α-sinucleína da pele como um novo biomarcador para a doença de Parkinson. JAMA Neurol 2020; e203311. doi: 10.1001 / jamaneurol.2020.3311. Online antes da impressão.

Ainda há uma necessidade não atendida de diagnóstico precoce de sinucleinopatias, incluindo doença de Parkinson (DP), demência por corpos de Lewy (LBD) e atrofia de múltiplos sistemas (MSA). Na verdade, um diagnóstico definitivo só está disponível após a morte na biópsia do cérebro.

Nosso artigo do mês é um estudo diagnóstico retrospectivo e prospectivo focado no desenvolvimento de biomarcadores cutâneos sensíveis e específicos para o diagnóstico antemortem de DP e outras sinucleinopatias.

O estudo analisou amostras de 57 cadáveres com sinucleinopatias e 73 cadáveres com não sinucleinopatias, bem como 20 amostras de pele de pacientes com DP e 21 controles sem DP de três instituições.

Os autores realizaram um total de 160 (130 abdominais, 30 couro cabeludo) amostras de pele de autópsia de 130 cadáveres, incluindo 47 DP; 40 cadáveres com outros neurodegenerativos [7 LBD, 3 MSA, 17 doença de Alzheimer (AD), 8 paralisia supranuclear progressiva (PSP) e 5 com degeneração corticobasal (CBD)]; e 43 cadáveres de controle não neurodegenerativo (NNC). Além disso, foram analisadas 41 biópsias de pele antemortem (20 DP e 21 controles).

Havia duas técnicas para analisar a atividade de semeadura cutânea αSynP: Ensaios de conversão induzida por tremores em tempo real (RT-QuIC) e de amplificação cíclica de dobra incorreta de proteínas (PMCA).

A análise RT-QuIC da atividade de semeadura αSynP em amostras de pele abdominal de autópsia de 47 cadáveres DP e 43 NNCs revelou 94% de sensibilidade e 98% de especificidade. Como grupos, RT-QuIC também rendeu 93% de sensibilidade e 93% de especificidade entre 57 cadáveres com sinucleinopatias (PD, LBD e MSA) e 73 cadáveres sem sinucleinopatias (AD, PSP, CBD e NNCs).

Os ensaios de PMCA mostraram sensibilidade de 82% e especificidade de 96% com amostras de pele abdominal de autópsia de cadáveres com DP.

A partir de tecidos de biópsia de pele cervical posterior e perna de pacientes com DP e controles sem DP, a sensibilidade e especificidade foram de 95% e 100%, respectivamente, para RT-QuIC e 80% e 90% para PMCA.

No geral, este estudo mostrou um aumento estatisticamente significativo na atividade de semeadura αSynP em indivíduos com DP e sinucleinopatias em comparação com controles com tauopatias e doenças não neurodegenerativas.

Dado que a biópsia cutânea é relativamente fácil de realizar e muito menos invasiva, a atividade de semeadura cutânea αSynP pode ser um biomarcador diagnóstico antemortem prático para DP e sinucleinopatias, permitindo que os médicos façam um diagnóstico diferencial precoce entre sinucleopatias e taupatias. Consequentemente, este biomarcador melhorará o manejo desses pacientes.

Na verdade, um teste cutâneo fácil ajudaria no planejamento do tratamento, prognóstico orientando a inscrição em ensaios clínicos. Digno de nota, os autores destacaram algumas limitações do estudo, incluindo um número menor de casos com sinucleinopatias não-DP (MSA, LBD) ou tauopatias (PSP e CBD) em comparação com casos e controles de DP e um número limitado de amostras de biópsia de pele. Portanto, mais estudos em maior número de casos são necessários para validar esses resultados, assim como as autópsias neuropatológicas de acompanhamento de cada caso são fundamentais para validar a sensibilidade e especificidade das amostras de pele da biópsia. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eanpages.

Molécula oferece esperança para travar o Parkinson

November 1, 2020 - Pesquisadores da Universidade de Helsinque descobriram que a molécula BT13 tem potencial para aumentar os níveis de dopamina, a substância química que se perde no Parkinson, bem como proteger as células cerebrais produtoras de dopamina da morte.

Os resultados do estudo, co-financiado pelo Parkinson’s UK, mostraram um aumento nos níveis de dopamina no cérebro de camundongos após o tratamento com a molécula. O BT13 também ativou um receptor específico no cérebro do camundongo para proteger as células.

Essas descobertas sugerem que o BT13 pode ter o potencial de levar a um novo tratamento com drogas que pode retardar, parar ou até mesmo reverter a perda de células cerebrais no Parkinson.

Por que a dopamina é importante?

Normalmente, no momento em que as pessoas são diagnosticadas com Parkinson, elas já perderam 70-80 por cento de suas células produtoras de dopamina. Eles estão envolvidos na coordenação do movimento.

Os tratamentos atuais mascaram os sintomas, mas não há nada que possa retardar sua progressão ou impedir a perda de mais células cerebrais. Conforme os níveis de dopamina continuam caindo, os sintomas pioram e novos sintomas podem aparecer.

O papel do BT13

Os pesquisadores agora estão trabalhando para melhorar as propriedades do BT13 para torná-lo mais eficaz como um potencial tratamento. Se for bem-sucedido, isso poderá beneficiar as 145.000 pessoas que vivem com Parkinson no Reino Unido.

O estudo se baseia em pesquisas anteriores sobre outra molécula que tem como alvo os mesmos receptores no cérebro, o fator neurotrófico derivado da linha de células gliais (GDNF), um tratamento experimental para Parkinson que foi o assunto de um grande ensaio clínico financiado pelo Parkinson no Reino Unido Embora os resultados não tenham sido claros, o GDNF se mostrou promissor para restaurar as células danificadas no Parkinson.

A proteína GDNF requer uma cirurgia complexa para administrar o tratamento ao cérebro porque é uma molécula grande. No entanto, o BT13, uma molécula menor, poderia ser administrado mais facilmente como um tratamento se mostrado ser benéfico em outros ensaios clínicos.

“A molécula é uma grande promessa”

O professor David Dexter, vice-diretor de pesquisa do Parkinson’s UK, disse: “As pessoas com Parkinson precisam desesperadamente de um novo tratamento que possa interromper o processo, em vez de apenas mascarar os sintomas.

“Um dos maiores desafios para a pesquisa do Parkinson é como fazer as drogas ultrapassarem a barreira hematoencefálica, então a emocionante descoberta do BT13 abriu um novo caminho para a pesquisa explorar”. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurosciencestuff. Mais sobre BT13 AQUI.