O impacto da barreira hematoencefálica e sua disfunção na doença de Parkinson: contribuições para a patogênese e progressão.

5 de novembro de 2024 - O impacto da barreira hematoencefálica e sua disfunção na doença de Parkinson: contribuições para a patogênese e progressão.

Figura 1. Sintomas da doença de Parkinson, classificando-os em sintomas motores e não motores. A perda de funções motoras, tremores, rigidez muscular, perda de expressão facial (mascaramento facial) e bradicinesia (movimento lento) são exemplos de sintomas motores. Os sintomas não motores abrangem uma variedade de sensações, como depressão e ansiedade, anosmia, problemas dermatológicos, interrupções gastrointestinais (TGI) e dificuldades para dormir. Esta representação detalhada mostra as características intrincadas e diversas da doença de Parkinson, ressaltando a importância de uma abordagem completa para diagnosticar e tratar a doença.

Morte de poeta reacende debate sobre eutanásia: 'Morrer com dignidade'

30/10/2024 - Morte de poeta reacende debate sobre eutanásia: 'Morrer com dignidade'.

 

Nanocápsulas mostram múltiplos benefícios em modelo de camundongo com Parkinson

A terapia aumenta a dopamina e reduz a neuroinflamação

25 de outubro de 2024 - Nanocápsulas terapêuticas projetadas para aumentar simultaneamente os níveis de dopamina e diminuir a neuroinflamação foram capazes de melhorar a função motora e cognitiva em um modelo de camundongo com doença de Parkinson, segundo um estudo.

Os cientistas que desenvolveram a nanodroga, que também foi projetada para melhorar a entrega do cérebro, disseram acreditar que o direcionamento simultâneo de dois importantes processos relacionados à doença permitirá um melhor controle da doença do que as estratégias terapêuticas existentes.

"Nossas descobertas fornecem um novo caminho estratégico para o avanço do tratamento da DP [doença de Parkinson] e abrem caminho para futuras pesquisas e aplicações clínicas de nanoterapêuticos sinérgicos direcionados no campo das doenças neurodegenerativas", escreveram os pesquisadores.

O estudo, "Doença de Parkinson - Nanocápsulas direcionadas para tratamento sinérgico: combinando reposição de dopamina e mitigação da neuroinflamação", foi publicado na Advanced Science.

Um desafio significativo no tratamento de doenças neurológicas como o Parkinson é projetar terapias capazes de atravessar a barreira hematoencefálica seletiva (BBB) e atingir o cérebro. O BBB é uma camada de células que protege o cérebro, impedindo a passagem de substâncias que circulam na corrente sanguínea. A grande maioria das moléculas pequenas - cerca de 98% delas - não consegue atravessá-lo.

Violando a BBB

Moléculas minúsculas chamadas nanopartículas que são projetadas para serem capazes de romper a BBB podem ser promissoras para o tratamento do Parkinson. Eles podem ser usados como moléculas transportadoras para terapêuticas, mas também podem ser projetados para que as próprias nanopartículas tenham propriedades terapêuticas.

No estudo, os pesquisadores projetaram uma nanodroga de Parkinson que teria efeitos terapêuticos duplos: aumentar os níveis de dopamina, a substância química de sinalização cerebral que é deficiente no Parkinson, enquanto reduz a neuroinflamação, que está implicada na neurodegeneração de Parkinson.

Para conseguir isso, as nanocápsulas foram parcialmente feitas de dopamina. Eles também foram carregados com catalase, uma enzima que pode modular as vias de sinalização da neuroinflamação.

O tratamento não pareceu ter efeitos negativos em outros órgãos, incluindo fígado, rim, coração, baço ou pulmões.

"Coletivamente, essas descobertas ressaltam o favorável ... biocompatibilidade das [nanocápsulas], destacando seu potencial como agentes terapêuticos", escreveram os cientistas.

Ao direcionar a perda de dopamina e a neuroinflamação simultaneamente, a abordagem terapêutica será capaz de aliviar os sintomas da doença e retardar a progressão da doença a longo prazo, "oferecendo uma abordagem sinérgica para a terapia da DP", que está faltando nas abordagens de tratamento atuais, escreveram os pesquisadores.

"Este estudo demonstra o potencial de nanoformulações biocompatíveis e multi-alvo na superação das limitações dos tratamentos atuais de DP", concluíram. Fonte: Parkinsons News Today.

Alguns probióticos têm potencial como tratamento complementar para Parkinson

Seis cepas bacterianas observadas auxiliando o ambiente intestinal, sinais nervosos

17 de outubro de 2024 - Os pesquisadores identificaram seis probióticos - bactérias vivas geralmente usadas como suplementos dietéticos para ajudar na digestão - com potencial para serem usados como um complemento ao tratamento padrão para a doença de Parkinson.

Em um estudo com bactérias coletadas de amostras fecais, os pesquisadores observaram que as cepas bacterianas eram capazes de promover um ambiente intestinal mais saudável e apoiar a produção de neurotransmissores, substâncias químicas que passam sinais entre as células nervosas.

O estudo, "Avaliando as propriedades probióticas da microflora intestinal para modulação intestinal como terapia adjuvante para a doença de Parkinson", foi publicado no Journal of Future Foods.

O tratamento padrão para Parkinson inclui medicamentos como a levodopa, que aumenta os níveis de dopamina no cérebro. A dopamina é um neurotransmissor envolvido no controle motor. No Parkinson, as células nervosas que produzem dopamina morrem gradualmente, causando sintomas motores.

No entanto, a levodopa tem efeitos colaterais e a resposta ao tratamento é limitada, pois não mais do que 10% dela chega ao cérebro devido à sua conversão em dopamina no intestino. Uma maneira de contornar esse problema pode envolver o uso de probióticos.

Eixo intestino-cérebro

A disbiose, ou um desequilíbrio nas bactérias intestinais que favorece a inflamação, tem sido associada ao Parkinson, sugerindo que restaurar uma microbiota intestinal saudável - a coleção de todos os microrganismos que vivem no intestino - pode ajudar a regular o eixo intestino-cérebro e aliviar os sintomas. O eixo intestino-cérebro é um sistema de comunicação bidirecional entre o intestino e o cérebro, influenciando a saúde gastrointestinal e neurológica.

Os pesquisadores coletaram amostras fecais de pacientes com Parkinson, pessoas em risco para a doença e indivíduos saudáveis. Eles examinaram as bactérias nas amostras fecais quanto à sua capacidade de atender aos critérios probióticos, como garantir que sejam seguras para uso humano.

Um total de 855 cepas bacterianas foram rastreadas quanto à sua capacidade de produzir os neurotransmissores GABA e serotonina, bem como ácidos graxos de cadeia curta, um tipo de moléculas gordurosas com propriedades anti-inflamatórias encontradas em níveis mais baixos em pessoas com Parkinson.

Das 855 cepas bacterianas, 23 atenderam aos critérios probióticos e seis foram identificadas como particularmente promissoras para estudos posteriores. Essas seis cepas bacterianas foram identificadas por meio do sequenciamento de rRNA 16S, um método que identifica e compara diferentes tipos de bactérias analisando seu material genético.

Quando misturadas com levodopa, as cepas bacterianas não interferiram com a medicação. Eles também produziram GABA e serotonina, dois neurotransmissores que são reduzidos no Parkinson, bem como dois tipos de ácidos graxos de cadeia curta, que podem ajudar a aliviar os sintomas de Parkinson.

As cepas bacterianas testadas mostraram capacidade média a boa de se agrupar em um processo chamado autoagregação, o que as ajudaria a permanecer no intestino. Eles também foram capazes de formar um tipo de barreira que geralmente impede que bactérias nocivas cresçam no intestino.

"Descobriu-se que as bactérias preenchem todos os critérios característicos dos probióticos", sugerindo que elas "eliminam / reduzem os efeitos colaterais produzidos pelo tratamento medicamentoso primário, reduzem a resistividade dos medicamentos e aumentam a longevidade e a qualidade de vida do paciente", escreveram os pesquisadores. Fonte: Parkinsons News Today.

Terapia com levodopa da AbbVie aprovada como Vyalev para Parkinson avançado

18 de outubro de 2024 - Terapia com levodopa da AbbVie aprovada como Vyalev para Parkinson avançado.

A terapia genética AAV-GAD alivia os sintomas de Parkinson em estudo inicial

Qualidade de vida melhorou para a maioria dos pacientes, mostram dados do estudo

16 de outubro de 2024 - O tratamento com a terapia genética experimental AAV-GAD levou a uma redução significativa dos sintomas motores e melhorou a qualidade de vida para a maioria das pessoas com doença de Parkinson em um ensaio clínico inicial, de acordo com novos dados anunciados pelo desenvolvedor da terapia, MeiraGTx.

"Estamos entusiasmados com esses dados clínicos impressionantes na doença de Parkinson", disse Alexandria Forbes, PhD, presidente e CEO da MeiraGTx, em um comunicado à imprensa da empresa.

AAV-GAD é uma terapia genética projetada para ser administrada cirurgicamente diretamente no núcleo subtalâmico, uma região do cérebro que ajuda a controlar o movimento e é afetada no Parkinson. A terapia usa uma versão modificada de um vírus, chamado vírus adeno-associado (AAV), para entregar o gene GAD às células cerebrais.

O gene GAD fornece instruções para produzir ácido glutâmico descarboxilase, uma enzima necessária para produzir ácido gama-aminobutírico (GABA), que é uma molécula de sinalização crucial para regular a atividade cerebral. O AAV-GAD foi projetado para aumentar os níveis de GABA, com o objetivo de normalizar a sinalização cerebral e aliviar os sintomas do Parkinson. No Parkinson, a atividade cerebral é interrompida devido a níveis anormalmente baixos de outra molécula de sinalização chamada dopamina.

"Com a conclusão deste estudo randomizado e duplo-cego, também demonstramos com um número muito pequeno de indivíduos que o tratamento com AAV-GAD resulta em mudanças significativas e clinicamente significativas nos principais desfechos de eficácia na doença de Parkinson", disse Forbes.

Entrega direcionada

"Esses dados demonstram o impacto do uso de uma terapia local altamente direcionada de terapia baseada em genes para corrigir os circuitos aberrantes que resultam da depleção de dopamina no cérebro de pacientes com Parkinson idiopático [de causa desconhecida] à medida que a doença progride", disse Forbes.

O estudo de Fase 1/2 (NCT05603312) envolveu um total de 14 pessoas com Parkinson idiopático, o que significa que sua doença não tinha uma causa clara e não estava relacionada a mutações genéticas conhecidas que podem, em alguns casos, causar Parkinson. No início do estudo, todos os pacientes apresentavam um nível moderado de sintomas motores enquanto estavam sem medicamentos para controlar os sintomas, conforme evidenciado por uma pontuação de pelo menos 25 pontos na terceira parte da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS), uma avaliação padronizada.

Cinco pacientes foram tratados com AAV-GAD em uma dose baixa de 70 bilhões de genomas vetoriais, e outros cinco receberam uma dose alta de 210 bilhões de genomas vetoriais (vg). Os quatro participantes restantes foram submetidos a um procedimento simulado.

Os participantes foram acompanhados por cerca de seis meses, com o objetivo principal de avaliar a segurança. Nenhum problema sério de segurança relacionado ao AAV-GAD foi relatado, com Ali Rezai, MD, reitor associado de neurociência da West Virginia University e investigador principal do estudo, observando que os resultados de segurança foram "excelentes".

Os dados também indicaram que o tratamento com AAV-GAD aliviou os sintomas motores no grupo de altas doses, no qual as pontuações médias na parte três do UPDRS melhoraram significativamente em 18 pontos enquanto estavam sem medicação. Nos grupos de baixa dose e simulação, os escores nessa medida de sintomas motores não mudaram significativamente ao longo de seis meses de acompanhamento.

Observando que uma melhoria de apenas cinco a 10 pontos na parte três do UPDRS é considerada significativa para os pacientes, a Forbes disse que essa quantidade de melhora no grupo de altas doses "ressalta o impacto muito substancial do tratamento com AAV-GAD nesses pacientes com Parkinson".

Os pacientes tratados com AAV-GAD também mostraram melhorias significativas na pontuação do Questionário da Doença de Parkinson (PDQ-39), uma medida padronizada de qualidade de vida para pessoas com Parkinson.

No grupo de alta dose, todos os pacientes apresentaram melhora no PDQ-39, com pontuações médias aumentando em 8 pontos. No grupo de baixa dose, 60% dos pacientes apresentaram melhorias no PDQ-39, com pontuações médias melhorando 6 pontos. Por outro lado, apenas um dos quatro pacientes do grupo simulado apresentou melhora na pontuação do PDQ-39, e as pontuações médias pioraram ligeiramente em 0,2 pontos. De acordo com a Forbes, esses dados "indicam um impacto substancial e clinicamente significativo do tratamento com AAV-GAD".

O material AAV-GAD usado no ensaio clínico foi fabricado pela MeiraGTx usando o mesmo processo que a empresa espera usar se a terapia for aprovada para uso comercial.

"Com material feito usando nosso processo de produção proprietário em escala comercial, demonstramos que o AAV-GAD é seguro em todas as doses estudadas, incluindo uma dose mais alta do que a testada anteriormente", disse Forbes.

Os participantes que concluíram o estudo de Fase 1/2 podem entrar em um estudo de extensão (NCT05894343) no qual todos serão tratados com a terapia gênica e monitorados por até cinco anos após o tratamento. Enquanto isso, a MeiraGTx está trabalhando em um estudo de Fase 3 para explorar ainda mais a terapia.

"As mudanças significativas, substanciais e clinicamente significativas observadas neste pequeno estudo controlado por simulação nos fornecem um caminho claro em nossa estratégia de desenvolvimento clínico e sustentam nossas discussões com reguladores nos EUA, Europa e Japão com o objetivo de iniciar um estudo de Fase 3 para apoiar a aprovação deste tratamento modificador da doença globalmente", disse Forbes. Fonte: Parkinsons News Today.

Terapia celular para distúrbios neurológicos

15 Outubro 2024 - Resumo - As terapias celulares para distúrbios neurológicos estão entrando na clínica e apresentam desafios e oportunidades únicos em comparação com os medicamentos convencionais. Eles têm o potencial de substituir o tecido nervoso danificado e se integrar ao cérebro ou à medula espinhal para produzir efeitos funcionais durante a vida do paciente, o que pode revolucionar a maneira como os médicos tratam distúrbios neurológicos debilitantes. O maior desafio tem sido o fornecimento de células, que historicamente dependia principalmente do tecido cerebral fetal. Isso foi amplamente superado com o advento da tecnologia de células-tronco pluripotentes e a capacidade de produzir quase qualquer célula do sistema nervoso em escala. Além disso, os avanços na edição de genes agora permitem a geração de células geneticamente modificadas que podem ter um desempenho melhor e escapar do sistema imunológico. Com todas as novas abordagens notáveis para tratar distúrbios neurológicos, analisamos criticamente o estado dos ensaios clínicos atuais e como os desafios podem ser superados com a evolução da tecnologia e da inovação que ocorre no campo das células-tronco. Fonte: Nature.

Projeto de lei de morte assistida esperado não tem utilidade para pacientes com Parkinson, diz ex-juiz

Sir Nicholas Mostyn diz que o projeto de lei que cobre apenas pessoas com menos de seis meses de vida não ajudaria 'Parkies' como ele

Dom, 13 de outubro de 2024 - Um projeto de lei de morte assistida que permitiria apenas que pessoas com menos de seis meses de vida recebessem ajuda para morrer não seria útil para pessoas que enfrentam sofrimento intolerável, disse um juiz aposentado da Suprema Corte.

Sir Nicholas Mostyn, que tem a doença degenerativa de Parkinson, disse que pessoas como ele "seriam deixadas na praia" se a legislação potencialmente histórica que cobre a Inglaterra e o País de Gales, que deve ser publicada na quarta-feira, limitar o acesso à ajuda com suicídio apenas para pessoas com doenças terminais.

Espera-se que o projeto de lei seja semelhante às leis do estado americano de Oregon, onde ajudar as pessoas a morrer que não têm menos de seis meses de vida continua ilegal.

O detalhe ainda não foi publicado, mas Mostyn, 67, disse ao Sunday Times: "Parkies [um termo usado por alguns pacientes] nunca terão um diagnóstico terminal, então este projeto de lei não é útil. Na Espanha [onde o limite para a morte assistida legal é intolerável sofrer de uma doença ou condição incurável], o Parkinson é uma das razões mais comuns para ver a morte assistida ... Há um grupo de pessoas como nós que isso não vai ajudar e ficamos com a lei existente e mais insatisfatória.

As leis atuais no Reino Unido tornam crime ajudar alguém a morrer. Os parlamentos da Escócia e da Ilha de Man estão considerando projetos de lei para permitir a morte assistida restrita para adultos com doenças terminais, e em Jersey a legislação deve ser apresentada no próximo ano.

A parlamentar trabalhista Kim Leadbeater apresentará o projeto de lei proposto para a Inglaterra e o País de Gales, que resultará na primeira votação na Câmara dos Comuns sobre o assunto desde que os parlamentares rejeitaram uma mudança na lei em 2015 por 330 votos a 118.

Uma pesquisa realizada este mês pela Ipsos descobriu que dois terços dos adultos do Reino Unido acreditam que deveria ser legal para um médico ajudar um paciente com mais de 18 anos a acabar com sua vida, prescrevendo medicamentos que o paciente pode tomar sozinho. Ele descobriu que 64% achavam que um médico deveria ter permissão para administrar a dose fatal nesses casos.

A pesquisa descobriu que 57% acreditam que deveria ser legal para um médico ajudar adultos a acabar com suas vidas se eles não estiverem em estado terminal, mas estiverem sofrendo fisicamente de uma maneira que consideram insuportável, e que não pode ser curada ou melhorada com a ciência médica existente e onde o paciente expressou um desejo claro de acabar com sua vida. O nível de apoio cai para 35% se a pessoa estiver sofrendo mental ou emocionalmente.

Keir Starmer disse que permitirá aos parlamentares trabalhistas uma votação livre sobre o assunto, o que provavelmente acontecerá ainda este ano. O governo permanecerá neutro e os membros do gabinete serão livres para votar como quiserem.

O secretário de saúde, Wes Streeting, está entre os membros do gabinete que expressaram dúvidas. Em julho, ele disse: "Os cuidados paliativos neste país são bons o suficiente para que essa escolha seja uma escolha real, ou as pessoas acabariam com suas vidas mais cedo do que gostariam porque os cuidados paliativos, os cuidados de fim de vida, não são tão bons quanto poderiam ser?"

Care Not Killing, um grupo de campanha que se opõe a uma mudança na lei, diz que tal lei pressionaria as pessoas vulneráveis a acabar com suas vidas por medo de ser um fardo financeiro, emocional ou de cuidado para os outros. Ele diz que isso "afetaria especialmente pessoas com deficiência, idosos, doentes ou deprimidos".

Ele argumenta: "As pesquisas de opinião pública podem ser facilmente manipuladas quando 'casos difíceis' de alto perfil da mídia (e muitas vezes impulsionados por celebridades) são usados para provocar respostas reflexas emocionais sem considerar os fortes argumentos contra a legalização".

Mostyn aparece em um podcast chamado Movers and Shakers com vários outros pacientes de Parkinson, incluindo os ex-jornalistas da BBC News Mark Mardell, Gillian Lacey-Solymar e Jeremy Paxman e o vigário do escritor de Dibley, Paul Mayhew-Archer.

Em um episódio sobre morte assistida que deve ser lançado no próximo sábado, Lacey-Solymar disse: "Vamos ver o quão ruim algo como o Parkinson pode ficar - digamos que você seja duplamente incontinente, não pode mais falar, está com dor, não pode se mover. Qual é o sentido de viver? O que me aterroriza são os anos à frente desse terrível estado vegetativo que acontece com muitas pessoas com Parkinson.

Mardell disse: "Eu acho que é direito de todos se matarem e que não devemos ouvir nossa herança cristã ocidental, mas sim ser mais como os romanos e japoneses, talvez, e respeitar aqueles que querem se matar. Para mim, o problema é que a única vez que eu gostaria de morrer é quando não aguentava mais e não conseguia tomar a decisão. Eu abomino o suicídio como alguém que acha a vida muito doce. Mesmo que a lente fique mais estreita, quero continuar vivendo, mas não sei como você faz essa distinção e impede que as pessoas se matem de depressão, mas ainda permite que as pessoas com Parkinson sejam prejudicadas. Fonte: The Guardian.

Cientistas buscam causas dos sintomas neuropsiquiátricos de Parkinson

A bolsa de US$ 3 milhões do Departamento de Defesa está financiando pesquisa multiequipe nos EUA

11 de outubro de 2024 - A nova pesquisa financiada pelo Departamento de Defesa dos EUA na Universidade Binghamton em Nova York está investigando as causas subjacentes dos sintomas neuropsiquiátricos — aqueles que resultam de condições médicas envolvendo componentes neurológicos e psiquiátricos — em pessoas com doença de Parkinson.

A bolsa de quatro anos, totalizando US$ 3 milhões, é compartilhada entre Binghamton, parte da Universidade Estadual de Nova York, o Instituto Neurológico Barrow no Arizona e a Universidade de Illinois em Chicago, e tem como objetivo apoiar a pesquisa sobre a hipótese das equipes de que os processos compensatórios do cérebro na doença de Parkinson podem causar diversos problemas psiquiátricos. Entre os sintomas resultantes, de acordo com os pesquisadores, estão depressão, ansiedade, problemas de sono, alterações cognitivas e, em alguns casos, psicose.

As três instituições trabalham juntas em tais pesquisas há mais de três anos.

"É um esforço verdadeiramente colaborativo; nenhum de nós seria capaz de fazer isso sozinho", disse Christopher R. Bishop, PhD, professor da Binghamton University, em uma notícia universitária sobre a pesquisa em andamento.

A doença de Parkinson é mais conhecida pelos sintomas motores causados ​​pela perda de células cerebrais que produzem dopamina, uma molécula importante para a comunicação entre as células nervosas no cérebro.

No entanto, muitos pacientes também apresentam sintomas não motores graves, incluindo alterações cognitivas e problemas de saúde mental, que são menos bem compreendidos. Na verdade, até 70% de todos os pacientes de Parkinson podem ser afetados por psicose em algum momento durante o curso de sua doença.

Investigando a neuroplasticidade como causa de sintomas neuropsiquiátricos

Foi descoberto que veteranos militares apresentam taxas mais altas de Parkinson do que a população em geral. Dado isso, o Departamento de Defesa agora está financiando pesquisas que investigam como os sintomas psiquiátricos em pacientes de Parkinson podem ser causados ​​por mudanças inesperadas no cérebro — um processo conhecido como neuroplasticidade.

Pesquisas anteriores descobriram que células nervosas que normalmente produzem uma molécula diferente usada na comunicação das células nervosas, chamada serotonina, podem se tornar inesperadamente capazes de produzir dopamina quando expostas à levodopa, comumente usada como tratamento para Parkinson. A levodopa é uma molécula que pode ser convertida em dopamina no cérebro.

No entanto, quando essas células nervosas da serotonina produzem dopamina, elas o fazem de forma descontrolada, geralmente causando efeitos colaterais significativos, incluindo sintomas psiquiátricos.

“É quase como se os sistemas fossem sequestrados e tombassem para uma neuroplasticidade aberrante”, disse Bishop.

Sinais de neuroplasticidade aberrante podem ser detectados em modelos animais da doença de Parkinson e em amostras de cérebro humano post-mortem. Esses pesquisadores têm investigado como essas mudanças inesperadas ocorrem em regiões do cérebro envolvidas na função neuropsiquiátrica, cognitiva e do sono.

De acordo com Bishop, as mudanças representam um “mecanismo compensatório global… na doença”.

Agora, os pesquisadores estão usando novas tecnologias e técnicas que permitem modificar tipos de células em modelos animais de Parkinson e estimular seletivamente certos tipos de células com produtos químicos para ver como essas mudanças impactam o cérebro e o comportamento subsequente. Eles descobriram que animais com mudanças celulares específicas exibem níveis aumentados de ansiedade.

Os pesquisadores também identificaram vários medicamentos que acreditam que poderiam ser reaproveitados para tratar a plasticidade maladaptativa em células nervosas produtoras de serotonina.

Um tratamento atualmente aprovado para psicose relacionada ao Parkinson, o Nuplazid, tem como alvo os receptores de serotonina em todo o sistema nervoso para reduzir alucinações e delírios. O gerenciamento da depressão e ansiedade em pacientes com Parkinson também pode incluir tratamento com antidepressivos e medicamentos ansiolíticos.

A equipe observou sua parceria com o Muhammad Ali Parkinson Center, um local de teste clínico NeuroNEXT, como auxílio em seu trabalho. A colaboração fornece aos pesquisadores clínicos experiência em testes clínicos com acesso a uma grande população de pessoas com doença de Parkinson.

De acordo com a Binghamton University, "a longo prazo, [esta] pesquisa pode, em última análise, melhorar a vida dos pacientes [de Parkinson] e o gerenciamento dos sintomas". Fonte: Parkinsons News Today.

Efeito sustentado do prasinezumabe na progressão motora da doença de Parkinson na extensão aberta do estudo PASADENA

08 Outubro 2024 - Resumo

O estudo de Fase II do Anticorpo Anti-alfa-Sinucleína na Doença de Parkinson Precoce (PASADENA) é um estudo duplo-cego em andamento, controlado por placebo, que avalia a segurança e a eficácia do prasinezumabe na doença de Parkinson (DP) em estágio inicial. Durante o período duplo-cego, os indivíduos tratados com prasinezumabe mostraram menos progressão dos sinais motores (revisão patrocinada pela Movement Disorders Society da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS) Parte III) do que os indivíduos tratados com placebo. Avaliamos se o efeito do prasinezumabe na progressão motora, avaliado como uma mudança na pontuação MDS-UPDRS Parte III nos estados OFF e ON, e na pontuação MDS-UPDRS Parte II, foi sustentado por 4 anos a partir do início do estudo. Comparamos os participantes inscritos no estudo de extensão aberto PASADENA com aqueles inscritos em um braço comparador externo derivado do estudo observacional da Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson. Os grupos PASADENA de início tardio (n = 94) e início precoce (n = 177) mostraram um declínio mais lento (um aumento menor na pontuação) nas pontuações MDS-UPDRS Parte III no estado OFF (início tardio, -51%; início precoce, -65%), estado ON (início tardio, -94%; início precoce, -118%) e MDS-UPDRS Parte II (início tardio, -48%; início precoce, -40%) do que o comparador externo da Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson (n = 303). Esta análise exploratória, que requer confirmação em estudos futuros, sugeriu que o efeito do prasinezumabe na desaceleração da progressão motora na DP pode ser sustentado a longo prazo. PASADENA ClinicalTrials.gov não. NCT03100149.

O prasinezumabe é um anticorpo monoclonal humanizado projetado para se ligar à α-sinucleína agregada e inibir a disseminação intercelular da α-sinucleína patogênica, protegendo potencialmente os neurônios e retardando a progressão da doença de Parkinson (DP)1,2,3.

O estudo de Fase II do Anticorpo Anti-alfa-Sinucleína na Doença de Pakinson Precoce (PASADENA; NCT03100149) é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em andamento que avalia a segurança e a eficácia do prasinezumabe intravenoso administrado a cada 4 semanas na DP em estágio inicial4. O estudo é dividido em três partes: um período duplo-cego de 12 meses durante o qual os participantes foram tratados com 1.500 mg de prasinezumabe e 4.500 mg de prasinezumabe ou placebo (Parte 1); um período de 12 meses durante o qual os participantes tratados com placebo foram randomizados novamente para 1.500 ou 4.500 mg de prasinezumabe, enquanto os participantes tratados com prasinezumabe continuaram com a dose de prasinezumabe (Parte 2); e uma extensão aberta (OLE) de longo prazo (5 anos) na qual todos os participantes receberam 1.500 mg de prasinezumabe (Parte 3).

No período de estudo duplo-cego (Parte 1), o endpoint primário não foi atingido (revisão patrocinada pela Movement Disorders Society da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS) soma das Partes I, II e III)4. No entanto, os indivíduos tratados com prasinezumabe (baixas e altas doses) mostraram menos progressão motora na SMD-UPDRS Parte III do que os indivíduos tratados com placebo4. O OLE (Parte 3) foi implementado como uma emenda ao estudo PASADENA após a conclusão da Parte 1, para avaliar a segurança e eficácia a longo prazo do prasinezumabe.

Aqui, realizamos uma análise exploratória comparando os participantes tratados com prasinezumabe no PASADENA OLE com indivíduos inscritos no estudo observacional da Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI)5, no qual um braço comparador externo foi criado por meio de duas abordagens independentes: ajuste do escore de propensão e modelagem da doença. O PPMI foi usado para contextualizar as taxas de progressão da doença observadas no OLE de PASADENA, na ausência de um grupo placebo além de PASADENA Parte 1.

Em PASADENA, o grupo de início tardio recebeu placebo durante o primeiro ano do estudo (barra cinza claro), após o qual foi trocado para prasinezumabe (barra azul clara). O grupo de início precoce (barra azul escura) recebeu prasinezumabe durante toda a duração do estudo. O estudo PPMI (barra cinza escuro) não recebeu intervenção.

O principal objetivo do presente estudo foi avaliar a mudança na gravidade da progressão motora desde o início até o ano 4 na coorte PASADENA OLE versus a população de comparação externa.

Resultados

As características basais das coortes PASADENA e PPMI foram bem equilibradas após a ponderação com escores de propensão.

Em comparação com os da coorte PPMI, no ano 4, os grupos de início tardio e precoce de PASADENA tiveram menor progressão MDS-UPDRS Parte III no estado OFF, com uma diferença relativa de -51% (média (intervalo de confiança (IC) de 80%), -5,73 (-7,33 a -4,14) pontos) para o grupo de início tardio e uma diferença relativa de -65% (média (IC de 80%), −7,26 (−8,59 a −5,93) pontos) para o grupo de início precoce (Fig. 2a); menor progressão MDS-UPDRS Parte III no estado ON, com uma diferença relativa de -94% (média (IC 80%), -3,71 (-5,41 a -2,01) pontos) para o grupo de início tardio e uma diferença relativa de -118% (média (IC 80%), -4,69 (-6,09 a -3,3) pontos) para o grupo de início precoce (Fig. 2b); e menor progressão MDS-UPDRS Parte II, com uma diferença relativa de -48% (média (IC 80%), -2,20 (-2,96 a -1,45) pontos) para o grupo de início tardio e -40% de diferença relativa (média (IC 80%), -1,82 (-2,44 a -1,2) pontos) para o grupo de início precoce (Fig. 2c).

A modelagem de progressão da doença mostrou achados semelhantes aos obtidos com o método do escore de propensão. Os escores MDS-UPDRS Parte III (OFF) e Parte II nos grupos de início tardio e precoce de PASADENA estavam abaixo do IC de 90% para os respectivos valores calculados usando os dados da coorte PPMI (Fig. 3). A separação da previsão baseada em PPMI ocorreu a partir do ano 2 para MDS-UPDRS Parte III e durante o ano 4 para MDS-UPDRS Parte II. Na análise da pontuação MDS-UPDRS Parte III no estado OFF, 55% das pontuações PASADENA estavam abaixo das previsões medianas do PPMI no ano 2, e 64 e 66% estavam abaixo das previsões medianas do PPMI nos anos 3 e 4, respectivamente. Para MDS-UPDRS Parte II, a porcentagem de pontuações PASADENA abaixo da mediana para previsões de PPMI foi próxima de 50% durante os anos 2 e 3 (51 e 53%, respectivamente), mas atingiu 56% abaixo da mediana durante o ano 4, o que é comparável ao desvio da Parte III no estado OFF durante o ano 2. A porcentagem de pontuações MDS-UPDRS Parte II abaixo da mediana para previsões de PPMI continuou a aumentar depois disso, atingindo 59% após o ano 4.

MDS-UPDRS Parte III OFF grupo de início retardado (dados empíricos representados em azul claro). b, MDS–UPDRS Parte III OFF grupo de início antecipado (azul escuro). c, Grupo de início retardado MDS-UPDRS Parte II (dados empíricos representados em azul claro). d, MDS–UPDRS Parte II grupo de início precoce (azul escuro). Setas vermelhas verticais indicam o início do tratamento com prasinezumabe para ambos os grupos. As áreas cinzentas representam ICs de previsão mediana baseados em PPMI.

Não houve diferença na progressão da Parte IV do MDS-UPDRS entre as coortes PASADENA e PPMI (Tabela de Dados Estendidos 1). A razão de chances de ter atingido o estágio 3 ou superior em Hoehn e Yahr (H&Y) no ano 4 foi de 0,26 (IC 80% 0,04-0,42) no grupo de início tardio de PASADENA e 0,3 (IC 80% 0,13-0,47) no grupo de início precoce de PASADENA, em comparação com a coorte PPMI.

Os grupos de início tardio e precoce de PASADENA e a coorte PPMI mostraram uso semelhante de terapias sintomáticas ao longo dos 4 anos (Tabela de Dados Estendidos 2). Os grupos de início tardio e precoce de PASADENA mostraram ingestão numericamente menor de dose diária equivalente de levodopa (LEDD) no ano 4 do que a coorte PPMI: média de -120,83 mg (IC 80% -187,68 a -53,99) para o grupo de início tardio e média de -85,08 mg (IC 80% -140,01 a -30,16) para o grupo de início precoce.

Para a pontuação total MDS-UPDRS Parte I, os grupos PASADENA de início tardio e precoce mostraram uma progressão média após 4 anos de 6,28 pontos (IC 80% 5,67-6,89) e 6,39 (IC 80% 5,87-6,91), respectivamente, enquanto a coorte PPMI mostrou uma progressão média de 8,34 pontos (IC 80% 7,91-8,77) (Dados estendidos Fig. 3). Os grupos de início tardio e precoce de PASADENA também tiveram escores de progressão do sono MDS-UPDRS Parte I mais baixos (itens 7 e 8) do que a coorte PPMI, com uma diferença relativa de -47% (média (IC 80%), -0,24 (-0,39 a -0,09) pontos) para o grupo de início tardio e uma diferença relativa de -61% (média (IC 80%), -0,31 (-0,43 a -0,19) pontos) para o grupo de início precoce após 4 anos. Notavelmente, em comparação com aqueles na coorte PPMI, os grupos PASADENA de início tardio e precoce não mostraram diferença na fadiga MDS-UPDRS Parte I (item 13) após 4 anos: média de -0,11 pontos (IC 80% -0,2 a -0,02) para o grupo de início tardio e média de -0,06 pontos (IC 80% -0,13 a 0,01) para o grupo de início precoce.

Em comparação com a coorte PPMI, os grupos PASADENA de início tardio e precoce não mostraram diferença na imagem do transportador de dopamina com tomografia computadorizada por emissão de fóton único (DaT-SPECT) putâmen ou progressão da razão de ligação estriatal caudada ao longo de 4 anos: média de 0,02 pontos (IC 80% 0-0,06) para o grupo de início tardio e média de 0,03 pontos (IC 80% 0-0,05) para o grupo de início precoce para a taxa de ligação estriatal bilateral do putâmen.

Foi realizada uma análise de sensibilidade das Partes II e III da MDS-UPDRS, comparando a coorte PPMI com o subconjunto (cerca de 60%) dos participantes do PASADENA que eram virgens de tratamento no início do estudo (excluindo os participantes que tomavam inibidores da monoamina oxidase tipo B (MAO-B) no início do estudo). Os resultados foram consistentes com os obtidos quando todos os participantes do PASADENA foram incluídos.

Discussão

Nesta análise exploratória do estudo PASADENA, as pessoas com DP tratadas com prasinezumabe apresentaram progressão motora mais lenta, medida pela MDS-UPDRS Parte III (total e subpontues) nos estados de medicação OFF e ON e Parte II ao longo de 4 anos, em comparação com uma coorte comparadora externa derivada do estudo observacional PPMI e um modelo matemático de progressão da DP. Apenas um baixo número de participantes atingiu o estágio 3 de H & Y (envolvimento bilateral leve a moderado, alguma instabilidade postural, mas independência física), tanto entre os participantes do PASADENA quanto na coorte de comparação do PPMI, mas os indivíduos tratados com prasinezumabe ainda mostraram um risco menor de desenvolver problemas de equilíbrio no ano 4. Fonte: Nature (Figuras na fonte).