Mais de 100 ensaios clínicos testaram células-tronco para medicina regenerativa. É um ponto de virada para um campo assolado por controvérsias éticas e políticas.
20 Dezembro 2024 - Andrew Cassy passou sua vida profissional em um departamento de pesquisa de telecomunicações até que um diagnóstico de doença de Parkinson em 2010 o levou a se aposentar precocemente. Curioso sobre sua doença, que ele passou a considerar um problema de engenharia, ele decidiu se voluntariar para ensaios clínicos.
“Eu tinha tempo, algo de valor que eu poderia dar ao processo de compreensão da doença e encontrar bons tratamentos”, diz ele.
Em 2024, ele foi aceito em um teste radical. Em outubro daquele ano, cirurgiões em Lund, Suécia, colocaram neurônios derivados de células-tronco embrionárias humanas (ES) em seu cérebro. A esperança é que eles eventualmente substituam parte de seu tecido danificado.
O estudo é um dos mais de 100 ensaios clínicos que exploram o potencial das células-tronco para substituir ou suplementar tecidos em doenças debilitantes ou com risco de vida, incluindo câncer, diabetes, epilepsia, insuficiência cardíaca e algumas doenças oculares. É uma abordagem diferente das terapias não aprovadas vendidas por muitas clínicas obscuras, que usam tipos de células-tronco que não se transformam em novos tecidos.
Todos os ensaios são pequenos e se concentram principalmente na segurança. E ainda existem desafios substanciais, incluindo definir quais células serão mais adequadas para quais propósitos e descobrir como contornar a necessidade de drogas imunossupressoras que impedem o corpo de rejeitar as células, mas aumentam o risco de infecções.
Ainda assim, a enxurrada de estudos clínicos marca um ponto de virada para as terapias com células-tronco. Após décadas de intensa pesquisa que às vezes desencadeou controvérsias éticas e políticas, a segurança e o potencial das células-tronco para a regeneração de tecidos estão sendo amplamente testados. "A taxa de progresso tem sido notável", diz o especialista em células-tronco Martin Pera, do Laboratório Jackson em Bar Harbor, Maine. "Faz apenas 26 anos desde que aprendemos a cultivar células-tronco humanas em frascos."
Os pesquisadores esperam que algumas terapias com células-tronco entrem na clínica em breve. Os tratamentos para algumas condições, dizem eles, podem se tornar parte da medicina geral em cinco a dez anos.
Encontrando uma fonte
Os sintomas de Cassy começaram com um pequeno tremor persistente nos dedos quando ele tinha apenas 44 anos. Os sintomas motores característicos do Parkinson são impulsionados pela degeneração dos neurônios produtores de dopamina chamados células A9 na substância negra do cérebro. Os medicamentos que substituem a dopamina ausente são eficazes, mas têm efeitos colaterais, incluindo movimentos descontrolados e comportamentos impulsivos. E à medida que a doença progride, a eficácia dos medicamentos diminui e os efeitos colaterais pioram.
A ideia de substituir as células dopaminérgicas degeneradas tem uma longa história. Durante o desenvolvimento, as células ES pluripotentes, que têm o potencial de se tornar muitos tipos de células, se transformam em células especializadas do cérebro, coração, pulmões e assim por diante. Teoricamente, as células-tronco transplantadas poderiam reparar qualquer tecido danificado.
O Parkinson se prestou a testar essa teoria. O primeiro transplante de tais células ocorreu na Suécia em 1987, usando neurônios do cérebro em desenvolvimento de fetos de gestações interrompidas, a única fonte de células neurais imaturas ou progenitoras na época. Desde então, mais de 400 pessoas com Parkinson receberam esse transplante - com resultados mistos. Muitas pessoas não viram nenhum benefício ou tiveram efeitos colaterais debilitantes. Mas outros melhoraram tanto que não precisaram mais tomar medicamentos dopaminérgicos.
"No geral, os estudos nos mostraram que a abordagem pode funcionar, às vezes de forma transformadora", diz o neurologista Roger Barker, da Universidade de Cambridge, no Reino Unido. "Mas precisávamos de um material de origem mais confiável."
O tecido cerebral fetal não pode ser padronizado e também pode estar contaminado com progenitores que estão destinados a amadurecer no tipo errado de células. Além disso, algumas pessoas têm objeções éticas ou religiosas ao uso desse material. E, de qualquer forma, observa Barker, muitas vezes tem sido difícil encontrar material suficiente para prosseguir com uma operação para transplantar as células.
As perspectivas de terapia regenerativa com células-tronco melhoraram quando se tornou possível derivar células especializadas de fontes mais controláveis, particularmente células ES humanas e, mais tarde, células-tronco pluripotentes induzidas (iPS), que são criadas pela reprogramação de células adultas para reverter a um estado imaturo. Hoje, um grande número de células especializadas pode ser produzido de forma confiável com qualidade e pureza altas o suficiente para a clínica.
A pesquisadora de células-tronco Agnete Kirkeby, da Universidade de Copenhague, e seus colegas pesquisaram o cenário de ensaios clínicos com células-tronco regenerativas em todo o mundo e, em dezembro de 2024, identificaram 116 ensaios aprovados ou concluídos em uma variedade de doenças1. Cerca de metade usa células ES humanas como material de partida. Os outros estudos usam células iPS, prontas para uso ou geradas a partir de células da pele ou sangue de pessoas individuais para tratar suas próprias condições. Doze dos ensaios tentam tratar a doença de Parkinson usando células produtoras de dopamina derivadas de células-tronco.
Promessa para Parkinson
O estudo em que Cassy está inscrito, que Barker co-lidera, e outro estudo mais avançado conduzido pela BlueRock Therapeutics, uma empresa de biotecnologia com sede em Cambridge, Massachusetts, deram aos participantes células progenitoras A9 derivadas de células ES humanas. O estudo BlueRock relatou resultados preliminares para seus 12 participantes. Dois anos depois, o tratamento provou ser seguro e mostrou indícios de eficácia naqueles que receberam a maior das duas doses. Até agora, nenhum estudo de Parkinson relatou efeitos colaterais de movimento descontrolado, como os observados com drogas dopaminérgicas e em alguns ensaios que usaram tecido fetal.
A corrida para sobrecarregar as células T que combatem o câncer
Comparado com outros órgãos, como coração, pâncreas e rins, o cérebro provou ser um dos órgãos mais fáceis de tratar com células-tronco. Uma vantagem é que o cérebro é amplamente protegido do sistema imunológico do corpo, que procura e destrói tecidos estranhos. Os participantes dos testes de Parkinson recebem imunossupressores por apenas um ano para cobrir o período em que a barreira hematoencefálica está se recuperando da cirurgia. Os participantes de testes para outros órgãos normalmente recebem os medicamentos pelo resto de suas vidas.
E o cérebro está acomodando. As células A9 geralmente residem na substância negra e enviam projeções para o putâmen, no prosencéfalo, onde liberam dopamina. Mas os neurocirurgiões geralmente colocam as células progenitoras diretamente no putâmen porque é mais fácil obtê-las cirurgicamente. A capacidade do cérebro de se adaptar ao tecido fetal e às células transplantadas para o local "errado" é "muito inteligente", diz Barker.
Tão notável quanto, diz ele, é um estudo de epilepsia no qual células transplantadas derivadas de células ES humanas se integram aos circuitos neurais corretos no cérebro. No ensaio clínico, conduzido pela empresa de biotecnologia Neurona Therapeutics, com sede em San Francisco, Califórnia, os cirurgiões transplantaram versões imaturas de um tipo de célula cerebral chamada interneurônios para o cérebro de dez pessoas com uma forma de epilepsia que não podia ser controlada por drogas. Antes de receber esse tratamento, as convulsões dos participantes eram tão frequentes e debilitantes que eles não conseguiam viver de forma independente.
Um ano após o transplante, a frequência de convulsões graves nos dois primeiros participantes caiu para quase zero, um efeito que se manteve por dois anos. A maioria dos outros participantes teve reduções pronunciadas na frequência de convulsões. Não houve efeitos colaterais significativos e nenhum dano cognitivo, relata a empresa. Em junho passado, a Food and Drug Administration dos EUA concedeu à terapia um status acelerado para agilizar o processo que leva à aprovação regulatória.
“Os resultados para os pacientes foram surpreendentemente semelhantes, embora os procedimentos tenham sido realizados em diferentes locais do país”, diz Arnold Kriegstein, da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que é cofundador da Neurona Therapeutics. “É muito robusto.”
Assim como o cérebro, o olho é bem protegido do sistema imunológico do corpo. Kirkeby e seus colegas identificaram 29 ensaios clínicos para doenças oculares, particularmente para tipos de degeneração macular relacionada à idade. Outros órgãos não têm o mesmo privilégio imunológico, mas são responsáveis por algumas das doenças mais onerosas, incluindo insuficiência cardíaca e diabetes tipo 1, que é causada pela destruição de células das ilhotas produtoras de insulina no pâncreas.
Além do cérebro e dos olhos
O progresso tem sido mais lento para outras condições. Mas os primeiros resultados positivos de um ensaio realizado pela empresa farmacêutica Vertex Pharmaceuticals, sediada em Boston, Massachusetts, geraram uma onda de otimismo para o diabetes. O biólogo de células-tronco Douglas Melton e seus colegas desenvolveram as primeiras células de ilhotas funcionais a partir de uma linhagem de células ES humanas em 2014 na Universidade Harvard em Cambridge2. Agora na Vertex, ele está liderando um teste de pessoas com formas particularmente graves da doença, usando células de ilhotas patenteadas geradas por métodos semelhantes. As células fazem seu trabalho onde quer que sejam colocadas no corpo, neste caso, o fígado. De acordo com a empresa, 9 dos 12 participantes que receberam a dose completa não precisam mais injetar insulina, e outros dois conseguiram reduzir a dose.
"Fiquei surpreso e feliz que funcionou tão bem", diz Melton, que se mudou para este campo na década de 1990, quando seu filho bebê foi diagnosticado com diabetes tipo 1. "E especialmente feliz em ver o potencial que tem para os pacientes."
O coração provou ser particularmente irritante para a medicina regenerativa. É uma bomba grande e complexa composta de diferentes tipos de células, e qualquer dano deve ser corrigido in situ. A cientista de células-tronco Christine Mummery da Universidade de Leiden, na Holanda, foi uma das primeiras a gerar células musculares cardíacas pulsantes3, ou cardiomiócitos, de células ES humanas em 2002.
Mas, ela rapidamente percebeu o quão desafiador seria trazer para a clínica, principalmente quando viu um coração profundamente cicatrizado e gorduroso removido durante uma cirurgia de transplante. "Eu pensei: não seremos capazes de consertar isso tão cedo." Ela mudou sua direção de pesquisa para modelagem de doenças. Mas com cerca de 64 milhões de pessoas em todo o mundo com insuficiência cardíaca, Mummery diz que valoriza a persistência daqueles que não desistiram. (…) Fonte: Nature.
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