As mitocôndrias mantêm as células cerebrais vivas - ajudá-las a funcionar sem problemas pode proteger contra a doença de Parkinson

29 de agosto de 2024 09:48 - Em 1817, um médico britânico chamado James Parkinson publicou An Essay on the Shaking Palsy, descrevendo pela primeira vez casos de uma doença neurodegenerativa agora conhecida como doença de Parkinson. Hoje, a doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum em EUA. Afeta cerca de 1 milhão de americanos e mais de 10 milhões de pessoas no mundo todo.

O tremor característico em pacientes com a doença é o resultado da morte de células cerebrais que controlam o movimento. Até o momento, não há tratamentos disponíveis que possam parar ou desacelerar o morte dessas células.

Somos pesquisadores que estudam a doença de Parkinson. Por mais de uma década, nosso laboratório tem investigado o papel que as mitocôndrias – as usinas de energia que alimentam as células – desempenham no Parkinson.

Nossa pesquisa identificou uma proteína-chave que pode levar a novas tratamentos para a doença de Parkinson e outras condições cerebrais.

Dinâmica mitocondrial e neurodegeneração

Ao contrário das usinas de energia reais, que são definidas em tamanho e localização, as mitocôndrias são bastante dinâmicas. Elas mudam constantemente em tamanho, número e localização, viajando entre muitas partes diferentes do as células para atender a diferentes demandas. Essas dinâmicas mitocondriais são vitais não apenas para a função das mitocôndrias, mas também para a saúde das células em geral.

Uma célula é como uma fábrica. Vários departamentos devem trabalhar perfeitamente juntos para operações tranquilas. Como muitos processos importantes se interconectam, a dinâmica mitocondrial prejudicada pode causar um efeito dominó entre os departamentos e vice-versa. O mau funcionamento coletivo em diferentes partes da célula eventualmente leva à morte celular.

As mitocôndrias produzem a energia que alimenta as células. OpenStax, CC BY-SA

Estudos emergentes têm vinculado desequilíbrios em processos mitocondriais a diferentes doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson. Em muitos distúrbios neurodegenerativos, certos fatores relacionados à doença, como proteínas tóxicas e neurotoxinas ambientais, interrompem a harmonia da fusão e divisão mitocondrial.

A dinâmica mitocondrial prejudicada também derruba os processos de limpeza e reciclagem de resíduos da célula, levando a um acúmulo de proteínas tóxicas que formam agregados prejudiciais dentro da célula. No Parkinson, a presença desses agregados proteicos tóxicos é uma marca registrada da doença.

Visando mitocôndrias para tratar Parkinson

Nossa equipe levantou a hipótese de que restaurar a função mitocondrial por meio da manipulação de sua própria dinâmica poderia proteger contra disfunção neuronal e morte celular. Em um esforço para restaurar a função mitocondrial no Parkinson, nós direcionamos uma proteína-chave que controla a dinâmica mitocondrial chamada proteína relacionada à dinamina 1, ou Drp1. Naturalmente abundante nas células, essa proteína viaja para as mitocôndrias quando elas se dividem em tamanhos menores para maior mobilidade e qualidade controle. No entanto, muita atividade de Drp1 causa divisão excessiva, levando a mitocôndrias fragmentadas com função prejudicada.

Usando diferentes modelos de laboratório de Parkinson, incluindo culturas de células neuronais e modelos de ratos e camundongos, descobrimos que a presença de toxinas ambientais e proteínas tóxicas ligadas ao Parkinson fazem com que as mitocôndrias se tornem fragmentadas e disfuncionais. A presença delas também coincidiu com o acúmulo dessas mesmas toxinas proteínas, piorando a saúde das células neuronais até que elas eventualmente começaram a morrer.

Também observamos mudanças de comportamento em ratos que prejudicaram seus movimentos. Ao reduzir a atividade do Drp1, no entanto, fomos capazes de restaurar as mitocôndrias à sua atividade e função normais. Seus neurônios estavam protegidos de doenças e capazes de continuar funcionando.

Em nosso estudo de 2024, descobrimos um benefício adicional de direcionar Drp1.

Nós expusemos células neuronais ao manganês, um metal pesado ligado à neurodegeneração e a um risco aumentado de parkinsonismo. Surpreendentemente, descobrimos que o manganês era mais prejudicial ao sistema de reciclagem de resíduos da célula do que às suas mitocôndrias, causando acúmulo de proteínas tóxicas antes que as mitocôndrias se tornassem disfuncionais. A inibição do Drp1, no entanto, fez com que o sistema de reciclagem de resíduos voltasse à ação, limpando proteínas tóxicas apesar da presença de manganês.

Nossas descobertas indicam que inibir Drp1 de mais de uma via pode proteger as células da degeneração. Agora, identificamos alguns compostos aprovados pela FDA que têm como alvo Drp1 e os estamos testando como tratamentos potenciais para Parkinson. Fonte: Theconversation.

Os fumantes são menos propensos a desenvolver Parkinson. Por que?

Pesquisadores testam teoria que explica mistério médico e identificam novo tratamento potencial

28 de agosto de 2024 - Paradoxalmente, pesquisas anteriores mostraram que, apesar de seus riscos inerentes à saúde, o tabagismo está associado a um risco reduzido de doença de Parkinson. Até agora, no entanto, não estava claro como.

Novas pesquisas em modelos de laboratório indicam que baixas doses de monóxido de carbono - comparáveis às experimentadas por fumantes - protegem contra a neurodegeneração e evitam o acúmulo de uma proteína chave associada ao Parkinson no cérebro.

Os resultados foram publicados no npj Parkinson's Disease por investigadores do Massachusetts General Hospital.

"Como o tabagismo tem sido consistentemente associado a um risco reduzido de doença de Parkinson, nos perguntamos se os fatores da fumaça do cigarro podem conferir neuroproteção", disse o autor sênior Stephen Gomperts, médico assistente do Hospital Geral de Massachusetts e professor associado de neurologia na Harvard Medical School.

"Consideramos o monóxido de carbono em parte porque ele é gerado endogenamente em resposta ao estresse e demonstrou ter propriedades protetoras em níveis baixos. Além disso, descobriu-se que a superexpressão de heme oxigenase-1, uma enzima induzida por estresse que produz monóxido de carbono endógeno, protege os neurônios dopaminérgicos da neurotoxicidade em um modelo animal de Parkinson. Além disso, a nicotina, um dos principais constituintes da fumaça do cigarro, foi considerada ineficaz em retardar a progressão da doença em um ensaio clínico relatado recentemente.

"As vias moleculares ativadas por baixas doses de monóxido de carbono podem retardar o início e limitar a patologia na doença de Parkinson."

Essas descobertas levaram Gomperts e seus colegas a testar os efeitos de baixas doses de monóxido de carbono em modelos de roedores de Parkinson.

Eles administraram uma dose baixa de monóxido de carbono (comparável à exposição experimentada por pessoas que fumam) na forma de um medicamento oral fornecido pela Hillhurst Biopharmaceuticals, e descobriram que protegia os roedores contra características marcantes da doença, incluindo a perda de neurônios dopaminérgicos e o acúmulo da proteína alfa-sinucleína associada ao Parkinson nos neurônios. Mecanicamente, o monóxido de carbono em baixas doses ativou vias de sinalização que limitam o estresse oxidativo e degradam a alfa-sinucleína.

A equipe também descobriu que a heme oxigenase-1 era maior no líquido cefalorraquidiano de pessoas que fumam em comparação com não fumantes. E em amostras de tecido cerebral de pacientes com Parkinson, os níveis de heme oxigenase-1 foram maiores em neurônios livres de patologia de alfa-sinucleína.

"Essas descobertas sugerem que as vias moleculares ativadas por baixas doses de monóxido de carbono podem retardar o início e limitar a patologia na doença de Parkinson. Eles apóiam uma investigação mais aprofundada sobre o monóxido de carbono em baixas doses e as vias que ele modifica para retardar a progressão da doença ", disse Gomperts. "Com base em vários estudos clínicos de Fase 1 e Fase 2 em pessoas saudáveis e pessoas com uma variedade de condições clínicas que mostram a segurança do monóxido de carbono nas baixas doses estudadas aqui, está planejado um ensaio clínico de monóxido de carbono administrado por via oral em baixas doses em pacientes com doença de Parkinson."

Divulgações: Existem divulgações relevantes de COI. Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis com o texto completo deste artigo. O irmão de Gomperts é CEO da Hillhurst Biopharmaceuticals. Fonte: Harvard.

Ultrassom Abertura da barreira hematoencefálica e aducanumabe na doença de Alzheimer: uma revisão sistemática e meta-análise

28 de agosto de 2024 – Resumo

A barreira hematoencefálica (BHE) apresenta um desafio significativo no tratamento da doença de Alzheimer, pois restringe a entrega de medicamentos terapêuticos ao tecido cerebral. A quebra reversível da BHE usando ultrassom focalizado de baixa intensidade guiado por ressonância magnética (RM) pode beneficiar pacientes com doença de Alzheimer e outras doenças neurológicas, como tumores cerebrais, esclerose lateral amiotrófica e doença de Parkinson. Este estudo sistemático e meta-análise teve como objetivo avaliar o aducanumabe e a ultrassonografia da abertura da BHE em pacientes com Alzheimer. De acordo com o Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA), o estudo foi conduzido por meio de busca em seis repositórios digitais por literatura acadêmica relevante, com foco em artigos em inglês publicados entre 2015 e 2024; os dados foram extraídos por meio de planilha Excel e analisados por meio do software Revman 5.4.1. Os resultados do estudo indicam que os grupos que receberam tratamento com ultrassom e aducanumabe se beneficiaram dele; no entanto, no geral, o efeito não foi estatisticamente significativo (P = 0,29) em IC 95% 0,86 (0,75, 1,00). Em relação aos efeitos colaterais, os resultados indicam que o tratamento teve menos efeitos colaterais em comparação com o grupo controle; no entanto, a diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,94) no IC 95% 0,93 (0,70, 1,22). O estudo encontrou um efeito positivo do ultrassom e do aducanumabe nos grupos de tratamento, mas não foi estatisticamente significativo. O grupo controle teve menos efeitos colaterais do que o grupo de tratamento. Portanto, estudos futuros devem se concentrar na quantidade ou combinação do medicamento que produz resultados mais eficazes.(segue...) Fonte: Cureus.

Terapia com anticorpo pode reduzir a progressão do Parkinson, mostra estudo

Descoberta foi observada em pacientes que possuem evolução rápida dos sintomas da doença, como dificuldade para andar, falar e tremores nas mãos

15/04/2024 - Um novo estudo mostrou que um tratamento feito com anticorpo monoclonal pode reduzir a progressão dos sintomas de Parkinson Um novo estudo mostrou que um tratamento feito com anticorpo monoclonal pode reduzir a progressão dos sintomas de Parkinson

Um anticorpo chamado Prasinezumabe mostrou ser capaz de reduzir sinais de deterioração motora em pessoas com doença de Parkinson que apresentam uma progressão rápida da doença. O achado é de um amplo ensaio clínico de fase 2 — teste feito em humanos para avaliar a eficácia de um determinado medicamento ou componente — publicado na Nature Medicine nesta segunda-feira (15).

O Parkinson é uma doença progressiva do sistema nervoso que afeta principalmente os movimentos do paciente, levando à dificuldade para andar e falar, além da perda de equilíbrio, de tremores nas mãos e rigidez muscular. No distúrbio, os sintomas motores e não motores se agravam ao longo do tempo e, atualmente, ainda não existem tratamentos para a doença.

De acordo com estudos anteriores, um dos fatores para a progressão do Parkinson é a agregação de alfa-sinucleína, um tipo de proteína, no cérebro. O prasinezumabe é o primeiro anticorpo monoclonal terapêutico experimental que foi projetado para se ligar à alfa-sinucleína agregada, permitindo sua desagregação.

No estudo de fase 2, 316 pacientes com Parkinson em estágio inicial receberam o anticorpo. Os pesquisadores, então, analisaram os potenciais efeitos do prasinezumabe na progressão dos sintomas motores da doença em quatro subpopulações que apresentavam sintomas motores de progressão rápida.

Esses quatro subgrupos foram definidos por fatores como uso de inibidores da monoamina oxidase B (MAO-B), pelo estadiamento da doença na escala de Hoehn e Yahr, pela presença de transtorno do comportamento do sono REM rápido ou pela presença de fenótipos malignos difusos.

Os pesquisadores descobriram que o tratamento com prasinezumabe reduziu a piora dos sintomas motores em todos os subgrupos de progressão rápida do Parkinson após 52 semanas, em comparação com os sintomas motores daqueles que foram tratados com placebo. Porém, esse mesmo efeito não foi observado em subpopulações com uma progressão lenta da doença.

Para definir quais participantes apresentavam uma progressão lenta da doença e quais tinham uma progressão mais rápida, os pesquisadores usaram a parte III da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade Brasileira de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS), que é a ferramenta de avaliação clínica padrão para quantificar sintomas motores do Parkinson.

As descobertas do estudo sugerem que a eficácia clínica do prasinezumabe pode ser observada em um ano em pacientes com Parkinson de rápida progressão. Mais pesquisas são necessárias para determinar se o anticorpo pode ser eficaz em pacientes com progressão mais lenta da doença após períodos de tratamentos mais longos.

Mais estudos também são necessários para confirmar esses efeitos em pacientes com Parkinson de progressão rápida. Fonte: Cnnbrasil.

Segunda geração de agonistas da dopamina: prós e contras

260824 - Resumo

Os agonistas da dopamina (DAGs) foram usados pela primeira vez em pacientes com doença de Parkinson (DP) moderada ou avançada. Naquela época, pensava-se que os DAGs poderiam substituir a levodopa (LD) com menos efeitos colaterais. No entanto, logo ficou claro que, embora não pudessem substituir a DL, permitiam a redução da dose de DL e diminuíam seus efeitos colaterais. Como o uso de DAGs reduz as flutuações de resposta, bem como as discinesias, há uma tendência de introduzi-los nos primeiros estágios da doença, tentando retardar as flutuações motoras. Embora muitos DAGs tenham sido desenvolvidos, apenas quatro foram comercializados e são usados extensivamente para o tratamento da doença de Parkinson: apomorfina, bromocriptina, lisurida e pergolida. No presente capítulo, após uma revisão dos "antigos" DAGs, é relatada a experiência com três novos DAGs promissores: cabergolina, ropinirol e pramipexol. Fonte: PubMed.

Ensaio de fase 2 de VG081821 para aliviar os sintomas motores totalmente inscrito

150 pacientes recebendo tratamento de baixa ou alta dose ou placebo por 12 semanas

21 de agosto de 2024 - A inscrição está concluída em um estudo de Fase 2 do VG081821, uma terapia experimental para tratar a doença de Parkinson em estágio inicial a intermediário, anunciou o desenvolvedor da terapia, Vimgreen.

Um total de 150 pacientes foram randomizados para receber uma dose baixa ou alta de VG081821 ou placebo por 12 semanas, ou cerca de seis meses. O estudo avaliará a segurança e a eficácia do tratamento no alívio dos sintomas motores da doença e deve ser concluído em novembro, afirmou a empresa, com sede em Hangzhou, China, em um comunicado à imprensa.

O Parkinson é causado pela disfunção progressiva e morte de neurônios dopaminérgicos, células nervosas responsáveis pela produção de dopamina, um neurotransmissor cerebral (mensageiro químico) essencial para o controle motor. Isso leva a um conjunto característico de sintomas motores da doença, incluindo movimentos lentos, rigidez muscular e tremores, bem como sintomas não motores de Parkinson.

Terapia projetada para bloquear o receptor de adenosina A2A e diminuir sua atividade

As terapias para doenças atualmente disponíveis funcionam principalmente para substituir a dopamina de modo a aumentar seus níveis, como a levodopa, o precursor da dopamina; inibidores da monoamina oxidase-B, que reduzem a degradação da dopamina no cérebro; e inibidores da COMT que bloqueiam uma enzima que desativa a levodopa, melhorando sua ação.

Outro grupo de medicamentos, os agonistas da dopamina, imitam a atividade da dopamina no cérebro.

Embora essas terapias funcionem para aliviar os sintomas, elas são incapazes de retardar a progressão da doença. Além disso, o uso prolongado de levodopa está associado a episódios off, períodos entre as doses em que os sintomas não são totalmente controlados, e à discinesia, os movimentos repentinos e descontrolados que comumente afetam os pacientes.

VG081821, também chamado de VG081821AC, é um antagonista do receptor de adenosina A2A (A2AR), um tipo de receptor que regula a adenosina, outro neurotransmissor envolvido na regulação do movimento. Um antagonista é uma molécula que se liga a um receptor e impede que ele seja ativado.

VG081821 também funciona como um agonista inverso de A2AR. Isso significa que, em vez de apenas bloquear o receptor, como um antagonista faz, ele reduz seu nível de atividade.

"Mais do que um antagonista clássico do A2A, VG081821 pode ter efeito terapêutico extra e maior eficácia na disfunção motora", afirmou a empresa em seu comunicado.

Como tal, Vimgreen espera que o tratamento alivie os sintomas motores de Parkinson e diminua, atrase ou previna as complicações motoras associadas ao uso prolongado de levodopa e outros medicamentos.

O principal objetivo do estudo é o alívio dos sintomas motores com tratamento

"VG081821 deve ser usado como monoterapia para melhorar os movimentos no estágio inicial a intermediário da DP [doença de Parkinson]. Mais tarde, à medida que a doença progride, ela pode ser usada em combinação com baixas doses de L-Dopa [levodopa]", disse Sanxing Sun, presidente e CEO da Vimgreen. "Este efeito poupador de L-dopa pode minimizar o problema da L-Dopa e prolongar a qualidade de vida dos pacientes com DP."

O principal objetivo do estudo é avaliar as mudanças nos sintomas motores em comparação com as medidas basais (o início do tratamento), usando a parte três da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento. Os cientistas também avaliarão as mudanças nos níveis de A2AR no sangue circulante, porque a expressão do gene A2AR, ou atividade, é conhecida por ser alta nas células sanguíneas dos pacientes.

Medir as mudanças nos níveis de expressão de A2AR de um paciente com o tratamento pode ajudar os médicos a determinar se VG081821 pode ser um medicamento personalizado ou de precisão para essa pessoa, afirmou a empresa.

Mais informações sobre o estudo de Fase 2, incluindo onde está ocorrendo e como o tratamento é administrado, não estavam disponíveis. Fonte: Parkinsons News Today.

Andar de bicicleta melhor do que estimulação elétrica muscular para cognição: estudo

Exercício reforça conexão cérebro-músculo, dizem pesquisadores

22 de agosto de 2024 - O ciclismo foi mais eficaz do que a estimulação elétrica muscular na melhoria da função cognitiva, de acordo com um pequeno estudo. Os resultados têm implicações para doenças neurodegenerativas como o Parkinson, nas quais tanto o movimento quanto a cognição podem ser afetados.

"Nossos resultados sugerem que a relação entre exercício e atividade cerebral é crucial para um tempo de reação mais rápido", disse o co-autor do estudo Joe Costello, PhD, chefe associado de pesquisa e inovação da Escola de Psicologia, Esporte e Ciências da Saúde da Universidade de Portsmouth, em uma notícia da universidade. "Forçar os músculos a se moverem usando uma corrente elétrica tira essa conexão e, como resultado, os participantes não experimentaram um aumento no desempenho cognitivo como durante o ciclismo."

Compreender como o movimento muscular voluntário durante o exercício de intensidade moderada beneficia o cérebro, encurtando o tempo de reação, pode levar a novas abordagens para aqueles que não podem se exercitar devido a limitações físicas. O tempo de reação é uma medida da rapidez com que alguém responde a um estímulo específico, como um som, sugestão visual ou toque, e é frequentemente usado para avaliar a cognição.

O estudo, "Efeitos do exercício voluntário e da estimulação muscular elétrica no tempo de reação na tarefa Go / No-Go", foi publicado no European Journal of Applied Physiology.

A estimulação elétrica muscular faz com que os músculos se contraiam enviando impulsos elétricos que imitam os sinais enviados naturalmente pelo sistema nervoso para fazer o corpo se mover. No entanto, não está claro se a estimulação elétrica muscular pode melhorar a função cognitiva da mesma forma que o exercício regular.

Exercício de intensidade moderada oferece maior benefício

Os pesquisadores pediram a 24 jovens saudáveis que completassem um teste cognitivo chamado tarefa Go / No-Go, que mede a rapidez e a precisão com que alguém responde a certos sinais, antes e depois de três formas diferentes de exercício: estimulação muscular elétrica aplicada aos músculos das pernas, ciclismo de baixa intensidade e ciclismo de intensidade moderada.

O tempo de reação melhorou significativamente após exercícios de intensidade moderada, mas não após estimulação elétrica muscular ou exercícios de baixa intensidade. Isso sugere que o exercício de intensidade moderada foi melhor para melhorar a função cognitiva.

"Nem todo mundo é capaz de colher os benefícios da atividade física – como tempos de reação mais rápidos – por causa de lesões ou deficiências", disse Costello. "Se descobrirmos exatamente o que faz com que o exercício cardiovascular melhore o desempenho cognitivo, podemos replicar isso e eliminar a necessidade de fazer exercícios de intensidade moderada."

Os pesquisadores também analisaram as frequências cardíacas usando uma medida que reflete como o sistema nervoso parassimpático do corpo influencia a rapidez com que o coração bate. O sistema nervoso parassimpático controla ações involuntárias, como respiração, frequência cardíaca e digestão.

"Em geral, a diminuição da atividade do sistema nervoso parassimpático é acompanhada pelo aumento da atividade do sistema nervoso simpático durante o exercício", escreveram os pesquisadores, observando que a compreensão dessa relação pode fornecer informações sobre os benefícios do exercício de intensidade moderada.

O menor tempo de reação durante o exercício de intensidade moderada estava intimamente ligado ao aumento da frequência cardíaca. O sistema nervoso simpático é mais ativo durante exercícios de intensidade moderada, o que poderia explicar por que esse nível de exercício levou a uma melhor função cognitiva.

O sistema nervoso simpático "é mais conhecido por seu papel em responder a situações perigosas ou estressantes, onde é ativado para acelerar a frequência cardíaca e fornecer mais sangue a áreas do corpo para ajudá-lo a sair do perigo", disse o líder do estudo Soichi Ando, PhD, professor associado da Universidade de Eletro-Comunicações no Japão.

As descobertas, disse Ando, sugerem que "a atividade neural central padrão – que acontece durante movimentos forçados e de baixa intensidade – não é suficiente para causar uma reação melhorada". Em vez disso, ele disse, "pode ser - pelo menos em parte - o resultado de uma atividade aprimorada do sistema nervoso simpático, que acontece durante exercícios de intensidade moderada". Fonte: ParkinsonsNews Today.

Baixas doses de monóxido de carbono podem explicar a paradoxal redução do risco de doença de Parkinson entre os fumantes

Agosto | 22 | 2024 - Principais takeaways

Fumar tem sido consistentemente associado a um risco reduzido de doença de Parkinson, levantando a possibilidade de que alguns fatores da fumaça do cigarro confiram proteção

Os pesquisadores descobriram que o tratamento de modelos de laboratório de DP com baixas doses de monóxido de carbono - comparável à exposição experimentada por pessoas que fumam - protegeu contra a neurodegeneração e impediu o acúmulo de uma proteína chave relacionada à doença

Os resultados apóiam uma investigação mais aprofundada sobre o CO em baixas doses e as vias que ele modifica para retardar a progressão da doença na DP

Paradoxalmente, pesquisas anteriores mostraram que, apesar de seus riscos inerentes à saúde, o tabagismo está associado a um risco reduzido de doença de Parkinson (DP). Até agora, no entanto, não estava claro como.

Novas pesquisas em modelos de laboratório indicam que baixas doses de monóxido de carbono - comparáveis às experimentadas por fumantes - protegeram contra a neurodegeneração e impediram o acúmulo de uma proteína chave associada à DP no cérebro.

Os resultados foram publicados no npj Parkinson's Disease por pesquisadores do Massachusetts General Hospital, membro fundador do Mass General Brigham Integrated Healthcare System.

"Como o tabagismo tem sido consistentemente associado a um risco reduzido de DP, nos perguntamos se os fatores da fumaça do cigarro podem conferir neuroproteção", disse o autor sênior Stephen Gomperts, MD, PhD, médico assistente do Massachusetts General Hospital e professor associado de Neurologia na Harvard Medical School.

"Consideramos o monóxido de carbono em parte porque ele é gerado endogenamente em resposta ao estresse e demonstrou ter propriedades protetoras em níveis baixos. Além disso, descobriu-se que a superexpressão de heme oxigenase-1, uma enzima induzida por estresse que produz monóxido de carbono endógeno, protege os neurônios dopaminérgicos da neurotoxicidade em um modelo animal de DP. Além disso, a nicotina, um dos principais constituintes da fumaça do cigarro, foi considerada ineficaz em retardar a progressão da DP em um ensaio clínico relatado recentemente.

Essas descobertas levaram Gomperts e seus colegas a testar os efeitos de baixas doses de monóxido de carbono em modelos de roedores de DP.

Eles administraram uma baixa dose de monóxido de carbono (comparável à exposição experimentada por pessoas que fumam) na forma de um medicamento oral fornecido pela Hillhurst Biopharmaceuticals e descobriram que protegia os roedores contra características marcantes da DP, incluindo a perda de neurônios dopaminérgicos e o acúmulo da proteína alfa-sinucleína associada à DP nos neurônios. Mecanicamente, o monóxido de carbono em baixas doses ativou vias de sinalização que limitam o estresse oxidativo e degradam a alfa-sinucleína.

A equipe também descobriu que a heme oxigenase-1 era maior no líquido cefalorraquidiano de pessoas que fumam em comparação com não fumantes. E em amostras de tecido cerebral de pacientes com DP, os níveis de heme oxigenase-1 foram maiores em neurônios livres de patologia de alfa-sinucleína.

"Essas descobertas sugerem que as vias moleculares ativadas por monóxido de carbono em baixas doses podem retardar o início e limitar a patologia na DP. Eles apóiam uma investigação mais aprofundada sobre o monóxido de carbono em baixas doses e as vias que ele modifica para retardar a progressão da doença na DP ", disse Gomperts. "Com base em vários estudos clínicos de fase 1 e fase 2 em pessoas saudáveis e pessoas com uma variedade de condições clínicas que mostram a segurança do monóxido de carbono nas baixas doses estudadas aqui, está planejado um ensaio clínico de monóxido de carbono administrado por via oral em baixas doses em pacientes com DP."

Autoria: Rose KN, Zorlu M, Fassini A, Lee H, Cai W, Xue X, Lin S, Kivisakk P, Schwarzschild MA, Chen X e Gomperts SN.

Divulgações: Existem divulgações relevantes de COI. Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis com o texto completo deste artigo em https://doi.org/10.1038/s41531-024-00763-6. O irmão do Dr. Gomperts é CEO da Hillhurst Biopharmaceuticals.

Financiamento: Este trabalho foi apoiado pela Farmer Family Foundation Parkinson's Research Initiative (FFFPRI), Michael J. Fox Foundation, National Institutes of Health e Challenger Foundation, com apoio em espécie da Hillhurst Biopharmaceuticals, Inc. Fonte: Massgeneral.

Marcapasso feito com IA reduz em 50% os sintomas da doença; veja como funciona

Pesquisadores da Universidade da Califórnia em São Francisco descobriram que o dispositivo pode controlar os movimentos durante o dia e a insônia durante a noite

20/08/2024 - O marcapasso cerebral aliado à abordagem de estimulação cerebral profunda adaptativa (ou aDBS) que usa inteligência artificial (IA), tem mostrado resultados positivos em tratar problemas de movimento e insônia em pessoas com Parkinson. Dois estudos realizados por pesquisadores americanos da Universidade da Califórnia em São Francisco mostraram evidências favoráveis ao dispositivo.

No primeiro estudo, publicado nesta terça-feira (19) na revista científica Nature Medicine, mostrou que a nova tecnologia, a qual utiliza sinais cerebrais, reduziu os sintomas incômodos dos participantes da pesquisa em 50%.

O marcapasso utiliza métodos derivados da inteligência artificial (IA) ​​para realizar o monitoramento da atividade cerebral do paciente em busca de mudanças nos sintomas. Assim, com um mecanismo de feedback contínuo, ele pode reduzir os sintomas logo que eles surgem. Isso faz com que as estimulações diárias sejam ajustadas, o que facilita a rotina das pessoas com Parkinson.

Nesta pesquisa, a equipe comparou esta tecnologia com uma implante cerebral conhecida como constante (ou cDBS). O pesquisadores conduziram um ensaio clínico com quatro pessoas para avaliar o funcionamento da abordagem durante a rotina do paciente.

"Tem havido muito interesse em melhorar a terapia DBS tornando-a adaptável e autorregulada, mas só recentemente as ferramentas e métodos certos ficaram disponíveis para permitir que as pessoas a utilizem a longo prazo em suas casas", disse Philip Starr, professor de cirurgia neurológica da cátedra Dolores Cakebread, codiretor da Clínica de Distúrbios do Movimento e Neuromodulação da UCSF e um dos principais autores do estudo, em comunicado.

O segundo, publicado no início deste ano, teve como conclusão que a ECP adaptativa tem o potencial de aliviar a insônia que aflige muitos pacientes com Parkinson.

"A grande mudança que fizemos com o DBS adaptativo é que conseguimos detectar, em tempo real, onde um paciente está no espectro de sintomas e combiná-lo com a quantidade exata de estimulação de que ele precisa", disse Little, professor associado de neurologia e autor sênior de ambos os estudos. Tanto Little quanto Starr são membros do Instituto Weill de Neurociências da UCSF.

Prós e contras

Os principais benefícios, de acordo com os pesquisadores, é porque a quantidade de medicação necessária e as oscilações nos sintomas são reduzidos. Por outro lado, o dispositivo também pode compensar demais ou de menos, fazendo com que os sintomas oscilem de um extremo ao outro durante o dia.

A partir dessas descobertas, novas pesquisas podem desenvolver novos tratamentos utilizando esta tecnologia para diferentes distúrbios neurológicos.

"Vemos que isso tem um impacto profundo nos pacientes, com potencial não apenas no Parkinson, mas provavelmente também para condições psiquiátricas como depressão e transtorno obsessivo-compulsivo. Estamos no início de uma nova era de terapias de neuroestimulação", conclui Starr. Fonte: O Globo.

Estimulação cerebral profunda adaptativa crônica versus estimulação convencional na doença de Parkinson: um estudo de viabilidade randomizado cego

19 Agosto 2024 - Resumo

A estimulação cerebral profunda (DBS) é uma terapia amplamente utilizada para a doença de Parkinson (DP), mas carece de capacidade de resposta dinâmica às mudanças nos estados clínicos e neurais. O controle do feedback pode melhorar a eficácia terapêutica, mas a estratégia de controle ideal e os benefícios adicionais da neuroestimulação "adaptativa" não são claros. Aqui, apresentamos os resultados de um estudo piloto cruzado randomizado cego com o objetivo de determinar os correlatos neurais de sinais motores específicos em indivíduos com DP e a viabilidade de usar esses sinais para conduzir o DBS adaptativo. Quatro pacientes do sexo masculino com DP foram recrutados de uma população submetida a implante de DBS para flutuações motoras, com cada paciente recebendo DBS adaptativo e DBS contínuo. Identificamos oscilações gama arrastadas por estimulação no núcleo subtalâmico ou córtex motor como marcadores ideais de estados dopaminérgicos altos versus baixos e seus sinais motores residuais associados em todos os quatro pacientes. Em seguida, demonstramos melhora dos sintomas motores e da qualidade de vida com estimulação padrão adaptativa em comparação com a estimulação padrão clinicamente otimizada. Os resultados deste estudo piloto destacam a promessa de neuroestimulação adaptativa personalizada na DP com base na seleção de sinais neurais baseada em dados. Além disso, essas descobertas fornecem a base para outros ensaios clínicos maiores para avaliar a eficácia da neuroestimulação adaptativa personalizada na DP e outros distúrbios neurológicos.ClinicalTrials.gov inscrição: NCT03582891. Fonte: Nature.

Técnica de estimulação cerebral pode dar mais alívio dos sintomas de Parkinson

Cientistas dizem que o ajuste automatizado dos níveis pode reduzir pela metade a duração da maioria dos sintomas problemáticos

Seg, 19 de agosto de 2024 - Uma nova abordagem para a estimulação cerebral pode oferecer às pessoas que vivem com Parkinson um melhor controle sobre seus sintomas e reduzir pela metade a duração daqueles que mais as incomodam, disseram especialistas.

A estimulação cerebral profunda (DBS) é agora um tratamento convencional para pessoas com Parkinson e pode ajudar com sintomas como rigidez, lentidão e tremor.

A abordagem envolve a implantação de eletrodos finos no cérebro para fornecer estimulação elétrica a áreas específicas que controlam o movimento.

Atualmente, essa estimulação é definida em um nível constante, independentemente do que o paciente está fazendo ou da gravidade de seus sintomas. Como resultado, a técnica pode resultar em subestimulação, resultando em um avanço dos sintomas, ou superestimulação, levando a movimentos erráticos.

Agora, os especialistas dizem que um grande passo foi dado para melhorar a técnica, permitindo que o nível de estimulação seja ajustado automaticamente em resposta às necessidades do paciente, com base em sinais em tempo real no cérebro.

A equipe por trás do trabalho diz que mais testes são necessários para confirmar os resultados do estudo piloto, ajustes são necessários para torná-lo viável para a prática clínica de rotina e os médicos precisarão de treinamento. No entanto, eles dizem que a tecnologia - conhecida como DBS "adaptativa" - pode se espalhar em questão de anos, com os custos esperados para serem semelhantes aos do DBS tradicional.

"Uma vez que esses desafios sejam abordados, estou muito otimista de que o DBS adaptativo se tornará uma alternativa altamente eficaz ao DBS padrão para [Parkinson] e potencialmente outras condições neurológicas e psiquiátricas, oferecendo um controle de sintomas mais estável e personalizado, com o potencial de melhorar significativamente os resultados dos pacientes", disse a Dra. Carina Oehrn, da Universidade da Califórnia, em San Francisco. o principal autor da pesquisa.

Escrevendo na revista Nature Medicine, Oehrn e colegas descrevem como o estudo piloto envolveu quatro homens com Parkinson que haviam sido implantados com um dispositivo DBS, fornecido por uma empresa para pesquisa.

"Este dispositivo pode detectar a atividade cerebral e fornecer estimulação ao mesmo tempo. Nosso trabalho era criar os algoritmos para o software que roda neste dispositivo", disse Oehrn.

A equipe descobriu que um aumento em um tipo específico de sinal cerebral estava associado ao aumento dos níveis de dopamina à medida que os medicamentos dos participantes faziam efeito e a uma diminuição de seus sintomas motores.

Oehrn disse que isso permitiu que a equipe criasse algoritmos que poderiam aumentar a estimulação DBS quando esse sinal estava baixo e diminuí-lo quando esse sinal estava alto.

A equipe adaptou os algoritmos a cada indivíduo e seus sintomas mais incômodos, resultando em um sistema em que os sinais cerebrais dos participantes foram monitorados continuamente e a estimulação elétrica ajustada automaticamente em resposta às suas necessidades.

Os quatro participantes receberam DBS tradicional e essa nova abordagem por um mês cada, mas não foram informados sobre qual técnica estava sendo usada.

Os resultados revelam que os participantes gastaram cerca de 50% menos tempo acordados experimentando seu sintoma mais incômodo ao receber DBS adaptativo em comparação com o DBS tradicional, enquanto três dos quatro relataram ter uma melhor qualidade de vida.

A equipe diz que os medicamentos ainda serão necessários junto com o DBS adaptativo, embora potencialmente em doses mais baixas.

"Os medicamentos são necessários com frequência para apoiar o humor e o movimento na doença de Parkinson e, portanto, não devem ser interrompidos completamente", disse o Dr. Simon Little, outro autor do estudo, também da Universidade da Califórnia, em San Francisco.

Claire Bale, diretora associada de pesquisa da Parkinson's UK, saudou a pesquisa.

"O DBS atual pode mudar a vida, mas esse grande passo à frente pode ajudar a controlar os sintomas flutuantes que as pessoas experimentam e reduzir o número de efeitos colaterais", disse ela.

No entanto, Bale disse que o estudo envolveu apenas um pequeno número de participantes.

"Os resultados promissores apóiam a necessidade de ensaios clínicos maiores para confirmar a segurança e a eficácia da terapia e fornecer as evidências necessárias para que o DBS 'adaptativo' se torne um novo tratamento aprovado e muito necessário para pessoas com Parkinson", acrescentou. Fonte: The Guardian. Leia mais aqui=> Um marcapasso cerebral personalizado para Parkinson.