13 de agosto de 2024 -
Finlândia — Pesquisadores identificaram um novo gene associado à
doença de Parkinson de início precoce. Uma variante do gene PMSF1,
envolvido na expressão de um regulador de proteassomos, foi
identificada em 15 famílias de 13 países ao redor do mundo, com 22
indivíduos envolvidos.
“Essas famílias eram
etnicamente diversas e, em todas elas, a variante do PMSF1 foi
associada ao fenótipo neurológico. Verificamos uma correlação bem
definida entre o genótipo e o fenótipo: pacientes com a mutação
de sentido trocado apresentavam sintomas ‘leves’, enquanto
aqueles com a variante associada à perda progressiva de função
tinham o fenótipo mais grave”, segundo a Dra. Francesca
Magrinelli.
"Nossos achados
associam inequivocamente o defeito no gene PSMF1 ao Parkinson de
início precoce e à neurodegeneração, além de sugerir a disfunção
mitocondrial como um contribuinte para o mecanismo
[fisiopatológico]", disse a médica e pesquisadora envolvida no
estudo, Dra. Francesca Magrinelli, Ph.D., vinculada ao Queen Square
Institute of Neurology da University College London (UCL), no Reino
Unido, em uma apresentação realizada no Congresso de 2024 da
European Academy of Neurology.
Lidando com as
expectativas dos pacientes
Pacientes com quadros
"leves" apresentaram o Parkinson de início precoce entre a
segunda e quinta décadas de vida, com sinais relacionados ao trato
piramidal, disfasia, alterações psiquiátricas e discinesia precoce
induzida por levodopa.
Nos indivíduos
acometidos pela forma intermediária da doença, os sintomas
começaram na infância, com manifestações como hipocinesia global,
atraso no desenvolvimento, alterações cerebelares e, em alguns
casos, epilepsia associada.
Na maioria dos casos,
havia sinais de hipoplasia do corpo caloso na ressonância magnética
do encéfalo, disse a Dra. Francesca. Em pacientes com quadros mais
graves, foi observada uma letalidade perinatal associada a
manifestações neurológicas.
Embora os aspectos
genéticos da doença de Parkinson possam parecer um mero exercício
acadêmico e teórico, não demorará muito para que esses achados
produzam informações práticas que ajudarão a orientar o
tratamento dos pacientes, disse a Dra. Christine Klein, médica
especialista em Parkinson ligada ao Instituto de Neurogenética e ao
Departamento de Neurologia da Universidade de Lubeck, na Finlândia,
durante o congresso.
A genética do
Parkinson é complicada, mesmo em uma única família. Portanto, é
muito importante avaliar a patogenicidade das diferentes variantes.
“Tenho certeza de que todos aqui já viram um painel [genético] de
um paciente com Parkinson com a frase 'variante de significado
incerto'. Essa é a pior coisa que pode acontecer. O laboratório não
sabe o que isso significa; o médico não tem a menor ideia do
significado desse achado e não sabe o que dizer ao paciente. Então,
como contornar essa situação?"
A Dra. Christine disse
que, antes de solicitar qualquer teste genético, os médicos devem
informar o paciente sobre a possibilidade de ele ter uma variante
genética de significado incerto. Isso não resolve o problema, mas
ajuda os profissionais a lidarem com as expectativas.
Relevância clínica:
em breve?
Embora possa existir
uma percepção de que todas as variantes identificadas como
preditoras da doença de Parkinson (incluindo a relacionada ao gene
PSMF1 e as já estabelecidas LRRK2 e GBA1) sejam equivalentes, isso
não é verdade quando consideramos a história clínica do paciente,
disse a Dra. Christine.
Por exemplo, a idade de
início do Parkinson pode diferir entre as variantes identificadas, o
que levou a “uma mudança do paradigma” no qual um achado
puramente genético agora é considerado um indicativo da doença.
Isso foi visto pela primeira vez na doença de Huntington, quando os
pesquisadores classificaram os indivíduos assintomáticos com alto
risco genético como portadores da chamada “doença de fase zero”.
É importante observar
esse aspecto, "pois, se conseguirmos elaborar medicamentos que
possam retardar, ou até mesmo prevenir, a progressão para o
Parkinson, então será fundamental que pacientes que sabidamente
irão evoluir com a doença participem de ensaios clínicos
relacionados a esses fármacos", disse a Dra. Christine.
Ela citou o exemplo de
uma família que atendeu recentemente e cujos resultados de testes
genéticos mostravam variantes de significado incerto. Nesse caso, a
Dra. Christine enviou as amostras a um laboratório especializado na
Escócia, para uma análise mais detalhada.
“Os bioquímicos
descobriram que essa variante era de fato patogênica e ativadora de
quinases, o que é [um achado] muito útil e importante, pois
atualmente existem ensaios clínicos sobre o uso de inibidores de
quinase na doença de Parkinson”, ela observou.
“Se você acredita
que possa haver algo a mais [além de um achado com significado
incerto] em um painel de um paciente com doença de Parkinson e não
está satisfeito com o resultado do teste genético, envie a amostra
para outro laboratório”, recomendou a Dra. Christine.
"Veremos muito
mais pacientes com doença de Parkinson genética no futuro”, ela
acrescentou, citando dois ensaios clínicos preliminares recentes que
se mostraram promissores em termos de neuroproteção em pacientes
com Parkinson precoce.
“Resta saber se
haverá alguma luz no fim do túnel”, disse ela. Em breve, talvez
seja possível encontrar tratamentos que retardem, ou até mesmo
previnam, o surgimento da doença.
A Dra. Francesca
Magrinelli informou o recebimento de remunerações como palestrante
por meio da MJFF Edmond J. Safra Clinical Research Fellowship in
Movement Disorders (2023), do MJFF Edmond J. Safra Movement Disorders
Research Career Development Award 2023 (Grant ID MJFF-023893), da
American Parkinson Disease Association (Research Grant 2024) e da
David Blank Charitable Foundation.
A Dra. Christine Klein
informou atuar como consultora para as empresas Retromer
Therapeutics, Takeda e Centogene, além de receber remunerações
como palestrante para as farmacêuticas Desitin e Bial.
Este conteúdo foi
traduzido do Medscape. Fonte: Medscape.
