As lipoproteínas do líquido cefalorraquidiano inibem a agregação de α-sinucleína ao interagir com espécies oligoméricas em ensaios de amplificação de sementes

01 April 2023 - Cerebrospinal fluid lipoproteins inhibit α-synuclein aggregation by interacting with oligomeric species in seed amplification assays.

Depressão pode aumentar risco de Parkinson

Pessoas que já foram hospitalizadas com quadro depressivo apresentaram maior risco de desenvolver a doença em pesquisa sueca.

(iStock / Getty Images)

30/05/2015 - Conhecida por sua complexidade, o Parkinson tem causas variadas, que vão de problemas circulatórios cerebrais a intoxicações. Mas a depressão também pode estar ligada ao desenvolvimento da doença. Em novo estudo publicado no site Neruology, pesquisadores suecos apontam que pessoas depressivas correm mais risco de ter Parkinson no futuro.

Para a pesquisa, 150 mil indivíduos diagnosticados com depressão entre 1987 e 2012 foram comparados a pessoas que nunca tiveram a doença. Ao longo de 26 anos, foi constatado que 1.1% dos indivíduos com histórico depressivo desenvolveram Parkinson, enquanto os demais representaram 0,4%. Após um ano de análise dos dos dados, os pesquisadores apontaram uma chance três vezes menor em pessoas que nunca tiveram depressão.

Além disso, aqueles que já haviam sido hospitalizados uma vez pelo quadro depressivo, apresentaram 3,5 vezes mais risco de ter os sintomas da doença. Já os que tiveram mais de cinco passagens por centros médicos mostraram um risco 40% maior. No entanto, não é possível afirmar que a depressão seja causadora da doença.

O Parkinson é um complexo de sintomas, caracterizados por uma síndrome derivada da deficiência do sistema dopaminérgico nigroestriatal, conjunto de células responsáveis pelos movimentos. Dentre os sintomas estão tremor, rigidez, bradicinesia e alteração do equilíbrio. Fonte: Idest.

A minha dúvida: Ovo ou Galinha?

Função da Bexiga em pacientes com doença de Parkinson

 010423 - Função da Bexiga em pacientes com doença de Parkinson.

"A minha mãe morreu com Parkinson, mas lúcida. Foi difícil"

Fátima Campos Ferreira esteve à conversa com Daniel Oliveira.

01/04/23 - O'Alta Definição' recebeu Fátima Campos Ferreira depois do lançamento do livro 'O Infinito está nos Olhos do Outro', da jornalista. A entrevista foi para o ar este sábado, dia 1 de abril, com várias recordações e a dor do luto.

"Faço este livro com a vontade de fazer o luto da minha mãe. A minha mãe morreu com Parkinson no último estádio, mas lúcida. E isso foi uma coisa muito difícil de assistir. É qualquer coisa de muito assustador. E eu tive, talvez por isso, muita dificuldade em fazer o luto. Ela já morreu em 2017 e está muito viva dentro de mim", partilhou Fátima Campos Ferreira em conversa com Daniel Oliveira.

"Isto é uma ferida que tenho dentro de mim, é muito difícil, eu sofro com isso porque não estou ainda habilitada a ler com um sorriso só", acrescentou. "Tenho marcas profundas e penso que tem a ver com essa doença da minha mãe, tendo eu feito tudo o que pude. Mas reconheço que o grande objetivo do livro é fazer o luto", desabafou, frisando que a mãe continua a fazer-lhe muita falta.

Fátima Campos Ferreira falou, sobretudo, sobre os falecidos pais, que morreram com 15 dias de diferença. "O meu pai já estava muito mal, mas não suportou a partida dela", lembrou.

Ao recordar a morte do pai, dias depois de ver partir a mãe, a jornalista conta que o progenitor lhe disse "vai-te embora", como quem diz "não fiques aqui até ao fim". "Ele sabia o que estava a acontecer, só mais tarde é que eu percebi", partilhou.

De recordar que Fátima Campos Ferreira viu partiu recentemente o marido, Manuel Rocha, ex-diretor de Informação da RTP, no passado mês de fevereiro. Fonte: Noticiasaominuto.

Repórter que luta contra Parkinson ganha quadro no Domingo Espetacular

Divulgação/Record André Tal na estreia de seu novo quadro no Domingo Espetacular

31/03/2023 - Repórter que luta contra Parkinson ganha quadro no Domingo Espetacular 

ATENÇÃO: Leia mais sobre este assunto AQUI, e tire suas próprias conclusões. Não querendo ser chato, mas "O Conhecimento Liberta"!

Um cérebro invadido por microplásticos. Um novo desafio para o nosso sistema nervoso

A quebra de plásticos em partículas muito pequenas lhes dá a capacidade de invadir órgãos e tecidos.

14-04-2023 - Os plásticos estão presentes em quase tudo o que conhecemos. No início do século passado, o químico belga Leo Baekeland criou o primeiro plástico totalmente sintético: a baquelite. Desde então, o sucesso desses materiais no uso diário aumentou consideravelmente, desde embalagens até microchips modernos, seu uso abrange uma ampla gama de produtos.

No entanto, esse polímero útil tem uma dualidade interessante: as propriedades químicas que o tornaram um material durável também dificultam sua remoção. Alguns tipos levarão dezenas de milhares de anos para se degradar.

Podemos pensar que a história termina aí: não viveremos para ver nossas garrafas PET (polietileno tereftalato) que jogamos fora ontem desaparecerem do mapa. Nem mesmo nossos netos poderão atestar isso. Lamentável? sim, mas o caminho do plástico é muito mais sinuoso e extenso do que imaginamos.

A tendência de fabricar em massa produtos de plástico baratos levou à cultura do uso único e depois jogá-los fora. De acordo com um artigo da Reuters de 2019, se todas as garrafas plásticas vendidas em um ano (cerca de 481,6 bilhões) fossem reunidas em uma pilha, seria mais alto que o prédio mais alto do mundo, o Burj Khalifa em Dubai.

Este número só tem crescido e, como podemos imaginar, o facto de os plásticos não se degradarem facilmente leva a outro problema: a sua decomposição em partículas cada vez mais pequenas polui o ambiente, deslizando sem esforço para todos os ambientes terrestres e marinhos.

Micro e nanoplásticos, o que são?
Com base em seu tamanho, os fragmentos de plástico podem ser classificados como macro e mesoplástico, microplástico (menos de 5 mm de tamanho) e nanoplástico. Estes últimos são menores que um milímetro.

A onipresença desses minúsculos polímeros já foi demonstrada com sua participação na cadeia alimentar em diferentes níveis: começando com o zooplâncton marinho e outros invertebrados, terminando com peixes, aves e mamíferos. Além disso, podem transportar substâncias químicas tóxicas e/ou medicamentos para os ecossistemas, servindo como vetores de transporte e favorecendo outra crise latente: a resistência aos antibióticos, alerta a comunidade científica.

Essas partículas atingem todos os organismos por várias vias (por exemplo, ligando-se a polinizadores) e, assim, conseguiram encontrar um lugar em nossa dieta diária. Não é de estranhar que tenham sido encontrados microplásticos na água que bebemos, em produtos enlatados ou no mel, segundo o relatório de Klára Cverenkárová num artigo publicado em 2021.

Eles estão em nosso corpo
O fato de estarmos imersos em uma exposição constante a esses plásticos fez com que eles estivessem em várias regiões do nosso corpo. Leslie e outros em seu artigo Descoberta e quantificação da contaminação por partículas de plástico no sangue humano mostram a presença desses polímeros no sangue humano.

E a lista continua: micro e nanoplásticos podem passar por todos os órgãos, até mesmo pelas membranas celulares. Até a placenta, aquela estrutura vital que fornece oxigênio e nutrientes aos fetos, foi colonizada por alguns fragmentos.

Apesar do fato de que os efeitos a longo prazo de ser um depósito -involuntário- de plásticos são um tema recente na pesquisa científica e, portanto, são relativamente desconhecidos.

Alguns estudos nos dão uma ideia do que pode acontecer: dificuldades respiratórias devido à exposição a partículas transportadas pelo ar, efeitos inflamatórios por acúmulo e até doenças autoimunes. Os danos também podem vir de produtos químicos tóxicos que o plástico (em sua própria composição) pode carregar consigo ou que tenha aderido à sua superfície ao longo do caminho. Vale ressaltar que os dados são, por enquanto, limitados devido às complicações para extrair, caracterizar e quantificar os plásticos.

Quando os plásticos e nossos cérebros atrapalham
Entre a variedade de tecidos e órgãos do nosso corpo que os micro e nanoplásticos conseguiram atravessar, está a barreira hematoencefálica no sistema nervoso central. E esse fato, além de surpreendente, é gravíssimo.

De todos os mecanismos que os seres humanos desenvolveram ao longo da evolução para proteger nosso cérebro, essa barreira é um dos cruciais, pois impede a passagem de toxinas, patógenos e, em geral, qualquer agente que possa causar danos ao sistema nervoso. Simultaneamente, ajuda nutrientes importantes para o funcionamento do cérebro a chegarem adequadamente ao seu destino.

Em resumo, ele age de forma análoga ao típico segurança de uma discoteca, decidindo quem pode passar e quem fica de fora. Mas os micro e nanoplásticos conseguiram se diferenciar dos agentes excluídos pela barreira e, graças às suas pequenas dimensões, foram introduzidos em um dos órgãos mais importantes para ali permanecerem.

Quais são as implicações? Foi sugerido que micro e nanoplásticos podem ter efeitos tóxicos no cérebro, uma vez que estudos anteriores em animais mostraram que podem afetar a função e o comportamento neuronal.

Para ilustrar isso, tomemos o caso do artigo publicado em 2022 por Lee et al., onde descobriram que a exposição a microplásticos de poliestireno (conhecido no México como isopor, amplamente utilizado em embalagens de alimentos, garrafas térmicas e itens descartáveis) pode afetar o aprendizado e a memória dos camundongos.

Esses plásticos estavam localizados no cérebro, especialmente no hipocampo: a região que controla a memória recente e é particularmente danificada na doença de Alzheimer. Em outras palavras, nossa memória de curto prazo na vida cotidiana é armazenada lá e, eventualmente, se for relevante, pode ser transferida para o córtex cerebral para ser uma memória mais persistente.

Vamos pensar que se afetarmos o hipocampo de alguma forma (como com os plásticos), é muito possível que não sejamos capazes de gerar memórias duradouras no futuro. Além disso, os pesquisadores descobriram que a neuroinflamação devido à exposição a esses materiais afetava – ironicamente – a plasticidade sináptica; processo pelo qual há mudanças na força das conexões entre os neurônios e que é importante para o nosso aprendizado.

Mas não há só afetações nessa região. Não. Acredita-se também que essa forma de contaminação em nosso sistema nervoso pode emular o comportamento de doenças neurodegenerativas.

Em seu artigo Transcriptômica de um único núcleo cerebral destaca que os nanoplásticos de poliestireno potencialmente induzem a neurodegeneração semelhante à doença de Parkinson, causando distúrbios do metabolismo energético em camundongos, Liang e colegas discutem como, por meio de diferentes abordagens em cérebros de camundongos, descobriram que os nanoplásticos de poliestireno causaram um distúrbio do metabolismo energético no sistema nervoso e estriado, potencialmente induzindo neurodegeneração semelhante à observada na doença de Parkinson.

É importante lembrar que esse distúrbio progressivo é caracterizado por uma perda dramática de dopamina devido a mudanças complexas nos neurônios do corpo estriado, a mesma região que foi afetada no estudo com camundongos. Podemos ver esta doença como a causa de movimentos involuntários, como tremores, rigidez e dificuldade de equilíbrio e coordenação. Também pode haver mudanças de comportamento.

Em que mais as observações dos pesquisadores em seu estudo com nanoplásticos e a doença de Parkinson foram semelhantes? Houve dano à integridade da barreira hematoencefálica, assim como comprometimento da atividade neurocomportamental, diminuição da força de preensão e equilíbrio, entre outros aspectos.

Por fim, Minne Prüst, Jonelle Meijer e Remco Westerink em um artigo de 2020 relatam que a exposição a micro e nanoplásticos pode resultar em níveis alterados de neurotransmissores causando alterações comportamentais. Eles também representam uma maior vulnerabilidade dos indivíduos expostos a desenvolver distúrbios neuronais.

Riscos sob observação
Como podemos concluir neste momento, as informações sobre os riscos que o plástico representa para nossos cérebros são limitadas e muitas questões permanecem em aberto que, esperamos, serão respondidas nos próximos anos.

No entanto, existem evidências científicas suficientes para que adotemos -pelo menos- uma abordagem de precaução ao lidar com exposições a esses pequenos polímeros, pois é sabido que entrar em contato com materiais perigosos para o meio ambiente é considerado um fator de risco para o desenvolvimento de distúrbios neuropsiquiátricos e neurológicos.

Por outro lado, o plástico faz parte do nosso quotidiano e é essencial em muitas áreas: para o desenvolvimento de novos dispositivos médicos que melhoram a qualidade de vida ou de naves espaciais icónicas. É difícil conceber uma realidade sem estes materiais.

Então, é conveniente adotar uma postura de resignação? Claro que não. Será necessário apostar mais numa perspetiva que oponha tanto a cultura do uso único como a produção em massa destes materiais mais baratos e de menor qualidade.

Ações individuais também contam: preferir embalagens reutilizáveis ​​que não sejam de plástico no nosso dia a dia, comprar mais alimentos a granel, entre outras alternativas viáveis. No âmbito social, será decisivo exigir das autoridades melhorias na gestão e manuseio desses materiais. Original em espanhol, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Unam.

Agrotóxicos cancerígenos foram os mais vendidos no Brasil em 2020 e 2021; alimentação saudável e na quantidade necessária é um direito

31/03/2023 - Os agrotóxicos cancerígenos e desreguladores endócrinos estão entre os mais vendidos no Brasil em 2020 e 2021. Esta é uma das conclusões de um estudo da professora aposentada Sonia Hess, da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Engenheira química especialista no tema, ela partiu de dados dos relatórios fornecidos pelo Instituto Brasileiro do Meio Ambiente e Recursos Renováveis (Ibama).

A lista inclui as seguintes substâncias:

Acefato: Inseticida e acaricida que, segundo estudos de 2017, é citotóxico e genotóxico sobre espermatozoides humanos. Além disso, pesquisas de 2016 o associam ao desenvolvimento do diabetes tipo 2, hiperglicemia, disfunção no metabolismo de lipídios, danos ao DNA e câncer.

Atrazina: Estudos realizados em 2017 apontaram que o herbicida está associado ao aparecimento de diversos tipos de câncer, como de estômago, linfoma não-Hodgkin, próstata, tireóide, ovário, Parkinson, asma, infertilidade e baixa qualidade do sêmen. E também malformações congênitas/teratogênese.

Clorotalonil: Fungicida causador de desregulação endócrina, conforme mostrou estudo de 2019.

Clorpirifós: Segundo pesquisas realizadas em 2017 e 2018, o inseticida está associado ao surgimento de diversos tipos de câncer, como no cérebro, pulmão, colorretal, leucemia e sarcoma de tecidos moles. Além disso, Parkinson, asma, infertilidade, malformações congênitas, disfunções sexuais, desordem do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), autismo, atrasos no desenvolvimento. Sem contar intoxicações agudas severas e danos ao sistema nervoso central.

Imidacloprido: Inseticida causador de desordem do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), autismo e danos ao sistema nervoso central, conforme pesquisas de 2015, 2016 e 2017.

Mancozebe: Pesquisa de 2017 aponta que o fungicida e acaricida causa câncer de tireóide.

Brasil: maior lixeira química do mundo

“Somos a maior lixeira química do mundo”, disse Sonia Hess, que estudou todos os agrotóxicos autorizados no Brasil. “Os resultados são chocantes”. Ela se refere também a outras conclusões de seu levantamento: em 2020 foram comercializadas no Brasil pelo menos 243.531,28 toneladas de agrotóxicos banidos na União Europeia. No ano seguinte, ao menos 289.857,41 toneladas.

Ou seja, têm registro e são líderes de vendas no Brasil ingredientes ativos de agrotóxicos sem registro ou com uso proibido na União Europeia. Isso justamente pelos danos à saúde e ao meio ambiente. Em sua pesquisa, Sonia Hess encontrou 364 agrotóxicos de base química. “Desse total, 191 (52,5%) não têm registro ou tiveram seu uso banido na União Europeia”, comentou.

Processo de contaminação de longa duração por agrotóxicos

Para piorar, essa lista de 191 agrotóxicos banidos pelo órgão regulador da União Europeia inclui 173 (90,6%) que estão em uso no Brasil desde pelo menos o ano de 2003. “Em outras palavras, são moléculas velhas. Em 2020 foram comercializadas no Brasil, pelo menos, 243.531,28 toneladas desses agrotóxicos banidos na UE”, disse o professor e pesquisador da Universidade Estadual do Norte Fluminense Marcos Pedlowski.

Segundo ele, para garantir os lucros fabulosos dos fabricantes de agrotóxicos e do latifúndio agro-exportador brasileiro, “o Estado brasileiro está permitindo o contato direto e indireto com substâncias altamente perigosas e com potencial para causar enfermidades terríveis em seres humanos. E causar um processo de contaminação de ampla duração nos ecossistemas naturais brasileiros.”

Governo lança Programa de Aquisição de Alimentos para fortalecer pequenos produtores e melhorar a alimentação da população

No dia 22 de março, o governo Lula (PT) lançou uma medida provisória do Programa de Aquisição de Alimentos (PAA), com o intuito de comprar frutas, legumes, leite e outros alimentos oferecidos por pequenos produtores para encaminhamento à população em situação de vulnerabilidade social. Também busca incentivar a participação de pequenos produtores indígenas e oriundos de comunidades tradicionais, assim como de mulheres agricultoras. Medidas previstas nos termos do programa visam garantir que as mulheres cadastradas sejam ao menos 50% do total de pessoas fornecedoras. Fonte: Sintrajufe.

Entregando um nocaute para a doença de Parkinson, a Michael J. Fox Foundation assina o pacto Rumble Boxing

Parte dos fundos das aulas Rumble em abril irão para os esforços de pesquisa da Fundação Michael J. Fox. (Sergey Nazarov/iStock/Getty Images Plus)

Mar 22, 2023 - Após o diagnóstico de Parkinson (DP) para o ex-campeão dos pesos pesados Muhammad Ali, você pode ser perdoado por pensar que o boxe, que é conhecido por causar traumatismo craniano grave, é a última coisa que alguém com DP deveria fazer.

Mas a Fundação Michael J. Fox, batizada em homenagem a seu fundador homônimo, que também sofre da doença, está tentando encorajar os pacientes com DP a entrar no ringue para aliviar seus sintomas.

Especificamente, ele quer ajudar os pacientes a aprender uma forma de boxe sem contato, mas que ainda imite muitos dos movimentos e, como tal, ajude a impulsionar o movimento, a coordenação e o exercício geral, todos os quais se acredita ajudar os pacientes com DP a gerenciar melhor sua condição.

Para este fim, Team Fox, a comunidade de arrecadação de fundos da The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research (MJFF), está entrando no ringue com o grupo de fitness Rumble Boxing, de Nova York.

Rumble pedirá aos membros da comunidade que “luvem” em apoio ao Parkinson, organizando uma Casa Aberta de 10 a 16 de abril, durante o Mês de Conscientização da Doença de Parkinson.

O dinheiro das aulas "apoiará os esforços globais de pesquisa" da Fundação Michael J. Fox, disse a empresa em um comunicado à imprensa.

“Estamos honrados em fazer parceria com a Fundação Michael J. Fox para ajudar a aumentar a conscientização sobre a doença de Parkinson e ajudar as pessoas a encontrar maneiras de lidar com distúrbios do movimento de uma maneira divertida e motivadora”, disse a diretora de marketing da Rumble, Rachelle Dejean, no comunicado.

“A doença de Parkinson afeta pessoas de todas as idades e cada jornada é única. Estamos ansiosos para convidar as pessoas ao redor do mundo para lutarem juntas por uma causa importante.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte:Fiercepharma.

Efeitos neuroprotetores da lactoferrina nas doenças de Alzheimer e Parkinson: uma revisão narrativa

2023 Mar 30 - Resumo

Avanços recentes na pesquisa da lactoferrina descobriram que a lactoferrina funciona não apenas como uma proteína antimicrobiana, mas também como um agente imunomodulador, anticancerígeno e neuroprotetor. Com foco na neuroproteção, esta revisão da literatura delineia como a lactoferrina interage no cérebro, especificamente seus efeitos e mecanismos neuroprotetores contra as doenças de Alzheimer e Parkinson (DA e DP), as duas doenças neurodegenerativas mais comuns. As vias neuroprotetoras envolvendo receptores de superfície (heparan sulfato proteoglicano (HSPG) e receptor de lactoferrina (LfR)), vias de sinalização (proteína extracelular regulada proteína quinase-cAMP elemento de resposta proteína de ligação (ERK-CREB) e fosfoinositídeo 3-quinase/Akt (PI3K/ Akt)) e proteínas efetoras (A desintegrina e metaloprotease10 (ADAM10) e fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α)) em neurônios corticais/hipocampais e dopaminérgicos. Esses efeitos celulares da lactoferrina são provavelmente responsáveis pela atenuação dos déficits cognitivos e motores, acúmulo de β-amilóide e α-sinucleína e neurodegeneração em modelos animais e celulares de DA e DP. Esta revisão também discute os achados inconsistentes relacionados aos efeitos neuroprotetores da lactoferrina contra a DA. No geral, esta revisão contribui para a literatura existente, esclarecendo os potenciais efeitos neuroprotetores e mecanismos da lactoferrina no contexto da neuropatologia da DA e da DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

Fosforilação da sinucleína: patogênica ou fisiológica?

28 March 2023 - Apesar de vários caminhos terapêuticos para o manejo dos sintomas na doença de Parkinson (DP), ainda não há tratamento para o processo degenerativo subjacente. Como resultado, a doença continua a progredir, tornando-se refratária ao tratamento e resultando em incapacidade grave. Para resolver isso, os pesquisadores se concentraram nas proteínas implicadas na DP pela genética humana e, em particular, na proteína α-sinucleína, que se acumula no sistema nervoso de pacientes com DP e nos distúrbios relacionados demência com corpos de Lewy (LBD) e sistemas múltiplos atrofia (MSA). O desdobramento incorreto da sinucleína e a herança dominante da DP devido a mutações na sinucleína e na quinase de repetição rica em leucina 2 (LRRK2) levaram à hipótese de que a doença envolve um ganho de função anormal. Como corolário, a função normal dessas proteínas foi considerada irrelevante para a doença. É verdade que a perda de sinucleína não causa a DP: camundongos knockout sem todas as três isoformas de sinucleína não apresentam perda celular ou sintomas motores parkinsonianos1,2. No entanto, a degeneração surge no contexto da função normal, tornando-se essencial entender o papel fisiológico adaptativo dessas proteínas, que permanece indefinido.

Dettmer, Selkoe e colegas agora abordam o papel fisiológico de uma modificação pós-traducional associada à sinucleína + patologia Lewy característica de PD3. Considerada específica para a DP, a fosforilação da α-sinucleína em Ser-129 (pSer-129)4 tem sido amplamente utilizada para avaliar a magnitude e a extensão da degeneração em modelos animais, bem como na condição humana. Em geral, tem sido considerado um marcador da patologia de Lewy, e o papel de pSer-129 na patogênese tem sido objeto de debate. Vários relatórios implicaram a modificação na toxicidade5,6,7, mas outro sugeriu um efeito inibitório na fibrilação da sinucleína8. E outros estudos não encontraram nenhum efeito da modificação9,10,11. No entanto, nenhum desses estudos se concentrou em um papel fisiológico potencial para pSer-129, embora trabalhos anteriores tenham detectado essa modificação no cérebro normal com alguma regulação por um forte estímulo sensorial12,13. Além disso, esse resíduo é altamente conservado na α-sinucleína, mas não nas isoformas β ou γ, sugerindo um papel adaptativo específico.

No presente estudo, Ramalingam et al. mostram que a atividade neural aumenta pSer-129 ~3 vezes na cultura primária, sem alteração na α-sinucleína total3. Essa indução requer potenciais de ação e transmissão sináptica, indicando que a atividade da rede é responsável. Os autores também observaram um aumento mais modesto em extratos de cérebro após enriquecimento ambiental, apoiando a relevância da atividade na indução de pSer-129 in vivo. Além disso, a atividade-dependência da fosforilação parece específica para Ser129, não para outros sítios conhecidos de fosforilação na α-sinucleína. Para entender como a atividade aumenta pSer-129, os autores identificam a quinase 2 tipo polo (Plk2) como responsável. O Ca++ geralmente medeia o efeito da atividade e os autores descobriram que os canais de Ca++ controlados por voltagem são importantes para a fosforilação, mas Plk2 não é conhecido por responder ao Ca++. Os autores buscaram, assim, um potencial ativador a montante, identificando a fosfatase calcineurina sensível ao Ca++. A inibição da calcineurina reduz a pSer-129 na mesma proporção que a inibição da Plk2, sem efeitos aditivos, sugerindo que atuam na mesma via. É importante ressaltar que a calcineurina tem um papel importante na liberação de neurotransmissores e a α-sinucleína é altamente pré-sináptica.

Para determinar onde ocorre a fosforilação da Ser-129 na célula, os autores fracionam os neurônios após a indução da atividade neural e descobrem que a maioria (mas não todas) da α-sinucleína modificada se associa às membranas. A imunocoloração confirma a expressão de pSer-129 nos botões pré-sinápticos. No entanto, talvez o resultado mais notável seja o aumento da fosforilação in vitro com Plk2 na presença de lipossomas. A α-sinucleína é uma proteína de membrana periférica que provavelmente se associa a vesículas sinápticas e a associação de membrana com membranas artificiais in vitro requer o N-terminal altamente conservado, com sete repetições de 11 aminoácidos que formam uma α-hélice na ligação à membrana14. pSer-129 ocorre no terminal C menos altamente conservado, e o aumento na fosforilação de Ser-129 na associação de membrana pode ocorrer por deslocamento do terminal C de uma interação intramolecular com as repetições de ligação à membrana N-terminal. A associação de membrana pode influenciar de forma semelhante a ligação do terminal C da α-sinucleína ao v-SNARE VAMP21. Uma vez que a α-sinucleína se liga com baixa afinidade às membranas pré-sinápticas e liga e desliga dinamicamente com exocitose e reciclagem15, a associação de membrana, bem como a ativação de Plk pela calcineurina, pode regular a fosforilação de Ser-129. No entanto, a fosforilação em Ser-129 não parece influenciar a interação da α-sinucleína com as membranas, de modo que a associação de membrana parece promover a fosforilação em Ser-129, e não vice-versa. Isso presumivelmente explica o aumento da localização pré-sináptica da sinucleína fosforilada em Ser-129 que os autores também demonstraram.

Finalmente, Ramalingam et al. (2023) abordam o papel funcional da fosforilação de Ser-1293, uma tarefa difícil devido ao papel pouco claro da α-sinucleína na neurotransmissão estudada em camundongos KO1,2. Apresentando WT e α-sinucleína mutante que não pode sofrer fosforilação em Ser-129 em neurônios KO de α-sinucleína, eles descobrem que, em relação a WT, o mutante reduz a amplitude das correntes pós-sinápticas excitatórias (EPSCs) e aumenta a amplitude das correntes pós-sinápticas inibitórias ( IPSCs), sem alteração em sua frequência. Isso é surpreendente porque, como uma proteína pré-sináptica, seria esperado que a α-sinucleína influenciasse a frequência de eventos. Uma mudança na amplitude é geralmente considerada como refletindo uma mudança nos receptores pós-sinápticos, onde há relativamente pouca sinucleína. Alternativamente, uma mudança na amplitude pode refletir o preenchimento alterado da vesícula sináptica com neurotransmissor e a sinucleína pode afetar o vazamento das vesículas sinápticas, mas a ausência completa de sinucleína não demonstrou afetar nenhuma dessas propriedades. Os autores também examinaram a liberação evocada em fatias do hipocampo e encontraram um efeito modesto na razão de pulsos pareados e um efeito maior na depressão sináptica, parâmetros mais claramente associados à função pré-sináptica, mas novamente sem grandes alterações em camundongos KO sinucleína16.

Em resumo, os autores fornecem evidências claras para a regulação fisiológica da fosforilação da α-sinucleína em Ser-129 pela atividade neural, indicando um papel além da patologia de Lewy. Além de Ca++ agir através da calcineurina e Plk2, a associação de membrana parece regular pSer-129, mas pSer-129 aparentemente não influencia a associação de membrana. A modificação também parece afetar a neurotransmissão, embora o mecanismo permaneça obscuro. Talvez o mais interessante, os resultados sugerem um importante papel regulador para o terminal C da α-sinucleína menos conservado. As mutações pontuais que causam a DP ocorrem dentro de uma pequena região nas repetições de ligação à membrana N-terminal, mas a regulação no C-terminal pode controlar a função da sinucleína na degeneração, bem como a fisiologia. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo (assunto muito difícil sobre a alfa-sinucleína). Fonte: Nature.