Impacto da dieta nas bactérias intestinais oferece novas pistas no manejo da doença de Parkinson

Abr 25 2024 - Um estudo recente da doença de Parkinson de Npj investiga a associação entre a dieta e a composição do microbioma intestinal em um esforço para identificar as vias funcionais que afetam pacientes com doença de Parkinson (DP).

Estudo: Dieta e o microbioma intestinal em pacientes com doença de Parkinson. Crédito de imagem: Chinnapong / Shutterstock.com

Dieta e risco de DP

A DP é uma das doenças neurodegenerativas mais comuns associadas ao envelhecimento. Alguns sintomas comuns associados à DP incluem comprometimento motor progressivo, bem como sintomas não motores, como disfunção gastrointestinal (GI), depressão, constipação e comprometimento cognitivo. Sintomas específicos não motores podem se manifestar décadas antes do diagnóstico clínico durante seus estágios prodrômicos.

Estudos prévios mostraram que a dieta desempenha um papel crítico na incidência e progressão da DP. Por exemplo, aqueles que aderem a uma dieta de alta qualidade medida pelo Escore de Dieta Mediterrânea alternativo (aMED) e Índice de Alimentação Saudável Alternativa (IAE) estão em menor risco de DP, enquanto pontuações mais baixas do Índice de Alimentação Saudável (IES) – 2015 foram associadas à constipação crônica e hiposmia em pacientes com DP.

Anteriormente, foi estabelecida uma correlação entre comprometimento cognitivo e baixa ingestão de fibras. Além disso, muitos pacientes diagnosticados com DP em uma idade relativamente mais jovem relataram maiores hábitos de consumo de açúcar.

A má alimentação e o envelhecimento modificam a composição do microbioma intestinal, no qual a concentração de bactérias benéficas diminui e as bactérias nocivas aumentam. A síntese inadequada de nutrientes essenciais do microbioma intestinal e os níveis elevados de toxinas podem resultar em neurodegeneração e neuroinflamação.

Os pacientes com DP geralmente exibem níveis mais baixos de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), como Coprococcus e Butyricicicoccus, bem como níveis mais altos de Akkermansia, bactérias pró-inflamatórias. É importante ressaltar que os AGCC têm propriedades anti-inflamatórias que influenciam o sistema nervoso entérico, modulam a inflamação no sistema nervoso central e apoiam o desenvolvimento normal da microglia.

Até o momento, poucos estudos examinaram o papel da dieta no desenvolvimento e progressão da DP. Portanto, pesquisas adicionais são necessárias para explorar essa relação e, finalmente, usar esses achados para desenvolver intervenções adequadas para aliviar os sintomas gastrointestinais na DP.

Sobre o estudo

O presente estudo investigou a associação entre dieta e diversidade microbiana intestinal, composição, abundância e seu metagenoma previsto em pacientes com DP. Para esse fim, uma análise transversal foi realizada usando um subgrupo de pacientes com DP do estudo Parkinson's Environment and Gene (PEG) que recrutou 832 pacientes com DP entre 2001-2007 (PEG1) e 2011-2017 (PEG2).

Foram recrutados pacientes diagnosticados com DP nos últimos três a cinco anos, residentes na Califórnia há pelo menos cinco anos e sem outras condições neurológicas ou doença terminal. Amostras fecais foram coletadas de pacientes que foram recontatados entre 2017-2020 (PEG-Gut).

Um total de 85 participantes preencheu todos os critérios de elegibilidade e foram considerados na análise atual. A coorte do estudo preencheu o Questionário de História da Dieta II (DHQ II) para avaliação dietética. A qualidade da dieta foi mensurada por meio do HEI-2015, com escores totais variando entre zero e 100 pontos.

Achados do estudo

A maioria dos participantes do estudo era de homens de ascendência europeia, não fumantes, com sobrepeso e com boa escolaridade. Curiosamente, a maioria dos pacientes com DP desenvolveu constipação no tercil de escore mais baixo do IQD.

Consistente com relatos anteriores, o estudo atual confirmou os benefícios de uma dieta de alta qualidade na manutenção de um intestino saudável em pacientes com DP. Uma dieta saudável leva à redução de bactérias pró-inflamatórias putativas, que são abundantemente encontradas em pacientes com DP em comparação com indivíduos saudáveis.

A adesão a uma dieta de alta qualidade com alto escore no IQD aumentou a abundância de bactérias produtoras de AGCC, como Coprococcus1, Ruminococcaceae, Butyricicoccus, grupo NK4A214, Hydrogenoanaerobacterium, Romboutsia, Negativibacillus e Ruminococcaceae UCG-003 em pacientes com DP. Essas bactérias sintetizam butirato que reduz a inflamação, fornecendo energia para as células epiteliais intestinais e fortalecendo o epitélio intestinal.

Aqueles que relataram maior consumo de açúcar de adição apresentaram níveis reduzidos de Romboutsia, Butyricicoccus e Coprococcus 1. Níveis aumentados de bactérias produtoras de amiloide, Klebsiella, também foram observados.

Pacientes com DP frequentemente exibem níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias no soro e no cólon, o que reflete inflamação sistêmica que poderia ativar a micróglia. A ativação da microglia está inerentemente associada à progressão da DP.

Mecanisticamente, uma dieta saudável diminui a degradação da taurina, a biossíntese de lipopolissacarídeos, bem como o número de lipopolissacarídeos circulantes e a inflamação sistêmica na DP. Uma dieta saudável em pacientes com DP também aumenta os gêneros da família Ruminococcaceae no intestino, o que suporta o metabolismo da taurina e reduz a degradação da taurina.

Conclusões

O presente estudo indicou que uma dieta saudável poderia ser extremamente benéfica para os pacientes com DP, pois poderia reduzir os sintomas motores e não motores, bem como retardar a progressão da doença. Além disso, uma dieta saudável aumenta os níveis de bactérias putativas produtoras de butirato anti-inflamatório e diminui as bactérias pró-inflamatórias putativas em pacientes com DP.

Assim, os achados do estudo enfatizam a importância da adesão a uma dieta de alta qualidade desde o diagnóstico inicial da DP, pois poderia ajudar a manter um microbioma saudável e retardar a progressão da doença. No entanto, deve-se notar que a capacidade de manter uma dieta saudável pode se tornar cada vez mais difícil à medida que a doença progride. Fonte: News-medical.

Exenatido e Parkinson

260424 - Exenatido e Parkinson.

Por que pesticida eleva risco de Parkinson? Explicação é genética

Um estudo descobriu como a exposição a longo prazo ao pesticida pode aumentar o risco da doença em algumas pessoas.

Imagem: Shutterstock/Virrage Images

26/04/2024 - O contato recorrente com pesticidas foi associado ao maior risco de desenvolvimento do Parkinson há décadas. No entanto, o motivo pelo qual o produto químico pode causar a doença em algumas pessoas e em outras não, era um mistério. Uma nova investigação da UCLA Health pode finalmente elucidar essa questão com a descoberta de que certas variantes genéticas estão por trás disso.

A pesquisa chegou à conclusão com uma análise de dados genéticos de 800 moradores do Vale Central, na Califórnia, que tiveram exposição a pesticidas por mais de uma década antes de desenvolverem o Parkinson. Detalhes foram publicados no npj Parkinson’s Disease.

As variantes genéticas

Os cientistas direcionaram seus esforços para encontrar genes raros ligados aos lisossomos, conhecidos como “sacos digestivos” das células, que acreditam estar associados ao Parkinson.

Eles compararam os genes dos indivíduos expostos aos pesticidas com amostras da população em geral para tentar encontrar possíveis diferenças entre eles.

Assim, descobriram uma predisposição genética que provoca certas alterações de genes, posteriormente fortalecidos pela exposição aos pesticidas.

Essa variação parece ter um efeito prejudicial no funcionamento das proteínas do nosso organismo, gerando incapacidade das células de quebrar proteínas ruins.

Com a exposição aos pesticidas, a consequência foi um acúmulo de tóxicos que ajudou a gerar a doença.

Autofagia e o Parkinson

Em nosso cérebro, há uma proteína chamada alfa-sinucleína, que, no caso de pessoas com Parkinson, se acumula demais e forma aglomerados chamados corpos de Lewy. Pesquisas anteriores descobriram que pequenas mudanças em certos genes, relacionados à autofagia (o processo em que a célula se livra das proteínas ruins), podem contribuir para esse acúmulo.

Segundo Brent Fogel, autor do estudo, uma predisposição genética origina pequenas alterações nos genes que normalmente não causam problemas, mas quando as pessoas estão expostas a certos produtos químicos, como pesticidas, o cenário muda. Basicamente, nossos genes podem não ser um problema por si só, mas em certas situações podem nos deixar mais propensos a desenvolver doenças como o Parkinson.

Existem outras variantes genéticas?

As descobertas do estudo levantam a possibilidade de que outras variações genéticas possam influenciar o aparecimento do Parkinson nesta população, incluindo uma possível relação com outros processos do organismo afetados por diferentes tipos de pesticidas.

Os pesquisadores acreditam que se for possível entender o porquê certas pessoas desenvolveram a doença, talvez possam tomar medidas para agir na origem do problema. Fonte: Olhardigital.

Anticorpo monoclonal Prasinezumab mostra-se promissor em retardar a rápida progressão de Parkinson

Estudo: Prasinezumab retarda a progressão motora na progressão rápida da doença de Parkinson em estágio inicial.

Crédito de imagem: Naeblys/Shutterstock

Abr 19 2024 - Em um estudo recente publicado na revista Nature Medicine, uma grande equipe internacional de pesquisadores conduziu uma análise exploratória para avaliar se o anticorpo monoclonal prasinezumab, que já havia sido observado como eficaz em retardar a progressão dos sinais associados aos sintomas motores da doença de Parkinson, realmente mostrou benefícios em subgrupos de pacientes com doença de Parkinson com progressão mais rápida da degeneração motora.

Fundo

Uma característica da doença de Parkinson é a agregação de α-sinucleína, que é pensado para se propagar entre os neurônios e contribuir para a patogênese da doença de Parkinson. Uma das primeiras opções terapêuticas a visar a α-sinucleína agregada foi o anticorpo monoclonal prasinezumab, que foi investigado em ensaios clínicos de fase II entre pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial que fizeram parte do estudo PASADENA.

O desfecho primário dos estudos de fase II do estudo PASADENA foi a pontuação da Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale ou MDS-UPDRS. Embora o anticorpo monoclonal não tenha se mostrado eficaz ao longo de todos os parâmetros da MDS-UPDRS, em comparação com indivíduos tratados com placebo, aqueles que receberam prasinezumab mostraram progressão mais lenta da degeneração motora. Além disso, a equipe também acreditava que as subescalas MDS-UPDRS provavelmente não mostrariam mudanças em períodos curtos de observação, como um ano.

Sobre o estudo

No presente estudo, a equipe examinou o impacto do prasinezumab na retardação da progressão da degeneração motora em subgrupos de pacientes com Parkinson que tinham a forma de progressão rápida da doença. Dado que as subescalas MDS-UPDRS podem não mostrar mudanças de curto prazo associadas ao tratamento, observar subgrupos com a forma de progressão rápida da doença de Parkinson poderia ajudar a melhorar a relação sinal-ruído e revelar efeitos potenciais do tratamento com anticorpos monoclonais.

O estudo PASADENA consistiu em três tratamentos — placebo, 1.500 mg de prasinezumab e 4.500 mg de prasinezumab. Os pacientes foram aleatoriamente divididos nos três grupos após serem estratificados por idade (acima ou abaixo de 60 anos), sexo e uso de inibidores da monoamina oxidase B. Pacientes em uso de outros medicamentos sintomáticos para doença de Parkinson, como agonistas dopaminérgicos ou levodopa no início do estudo, foram excluídos. Nos casos em que o uso desses medicamentos foi considerado imperativo, os escores da MDS-UPDRS foram calculados antes do início do tratamento.

O presente estudo examinou o impacto do prasinezumab entre pacientes que estavam em doses estáveis de inibidores da monoamina oxidase B no início do estudo e que exibiram outros indicadores de progressão mais rápida da doença. As análises das seis subpopulações primárias pré-especificadas incluídas nas fases I e II do estudo PASADENA incluíram apenas os resultados de quatro subpopulações.

As subpopulações foram baseadas no uso de inibidores da monoamina oxidase B, estágio 2 ou estágio de Hoehn e Yahr versus doença de Parkinson estágio 1, aquelas com e sem distúrbio comportamental do sono REM ou movimento rápido dos olhos e aquelas com fenótipo maligno difuso versus fenótipo maligno não difuso.

A análise também foi estratificada ao longo de seis subpopulações exploratórias com base na idade, sexo, duração da doença, idade ao diagnóstico e subfenótipos motores, como tremor dominante versus acinetico, rígido ou instabilidade postural, disfunção da marcha. Além disso, uma vez que estudos anteriores não relataram resposta à dose, os dois grupos de tratamento constituídos por 1.500 mg e 4.500 mg de prasinezumab foram agrupados para a análise.

Resultados

Os resultados sugeriram que o prasinezumab foi mais eficaz em retardar a progressão dos sinais motores em pacientes com doença de Parkinson com a forma de progressão rápida da doença. As análises de subpopulações revelaram que pacientes com fenótipos malignos difusos, ou aqueles que estavam em uso de inibidores da monoamina oxidase B no início do estudo, que são indicadores de rápida progressão da doença, apresentaram sinais mais lentos de degeneração motora associada em comparação com os pacientes com fenótipos que não indicavam progressão rápida da doença de Parkinson.

O escore MDS-UPDRS parte III, que corresponde aos sinais motores avaliados pelo clínico, mostrou um aumento ou agravamento mais lento da degeneração nos pacientes tratados com prasinezumab do que naqueles tratados com placebo. As partes I e II do escore MDS-UPDRS correspondem aos sinais motores e não motores relatados pelo paciente, respectivamente.

Os pesquisadores acreditam que, uma vez que os dados indicaram uma progressão mais rápida ao longo da parte III da MDS-UPDRS em comparação com as partes I e II, a parte III ou os sinais motores classificados pelo clínico podem preceder as mudanças nas partes I e II. Esses achados também indicam que períodos de observação mais longos são necessários para avaliar com precisão o efeito potencial de tratamentos como o prasinezumab. 

Conclusões

Em geral, os resultados sugeriram que o anticorpo monoclonal prasinezumab poderia potencialmente ser usado para retardar a progressão da degeneração motora associada em pacientes com a forma de progressão rápida da doença de Parkinson. Além disso, períodos de observação mais prolongados são necessários para observar o impacto do tratamento com prasinezumab em pacientes com a forma de progressão lenta da doença. Além disso, ensaios clínicos randomizados adicionais precisam validar ainda mais esses achados. Fonte: News-medical.

Últimos avanços no tratamento da Doença de Parkinson com o Dr. Renato Puppi Munhoz

 

Cerevel, em 'grande surpresa', encontra sucesso em estudo de Parkinson em estágio avançado

Cerevel Therapeutics Diretor Médico Raymond Sanchez Permissão concedida pela Cerevel Therapeutics

18 de abril de 2024 - Cerevel, em 'grande surpresa', encontra sucesso em estudo de Parkinson em estágio avançado.

Droga de cognição SAGE falha no estudo de Parkinson

17 de abril de 2024 - Droga de cognição SAGE falha no estudo de Parkinson

... Tal como acontece com a maioria das doenças do cérebro, o desenvolvimento de medicamentos para Parkinson provou ser difícil. Terapias que substituem o neurotransmissor dopamina são eficazes, mas seu benefício diminui com o tempo.

No ano passado, um teste de quase 100 pessoas descobriu que um medicamento de uma pequena empresa de biotecnologia chamada Aptinyx não era melhor do que um placebo para melhorar a função diária e a cognição em pacientes com a doença. Alguns meses depois, a Biogen descartou um estudo em estágio final de um medicamento para Parkinson que vem desenvolvendo com a parceira de biotecnologia Denali, embora as empresas tenham dito que a decisão estava ligada à logística do teste e não a quaisquer preocupações sobre a segurança ou eficácia do medicamento... Fonte: Biopharmadive.

IA pode acelerar o desenvolvimento de medicamentos para Parkinson

Pesquisadores da Universidade de Cambridge usaram inteligência artificial para identificar compostos com potencial de tratar a doença neurodegenerativa

Pesquisadores desenvolveram IA que pode acelerar o desenvolvimento de medicamentos para o Parkinson

Solskin/Getty Images

17/04/2024 - Pesquisadores da Universidade de Cambridge usaram técnicas de IA (inteligência artificial) para acelerar em dez vezes o desenvolvimento de tratamentos para a doença de Parkinson. Os resultados do estudo foram publicados na revista científica Nature Chemical Biology, nesta quarta-feira (17).

Na pesquisa, os cientistas desenvolveram e utilizaram uma estratégia baseada em IA para identificar compostos que bloqueiam a aglomeração de alfa-sinucleína, uma proteína que, quando agregada no cérebro, caracteriza a doença de Parkinson. A técnica utilizada foi o aprendizado de máquina, que examinou rapidamente uma biblioteca química e identificou cinco compostos potentes para um estudo adicional.

Atualmente, ainda não existem tratamentos para o Parkinson, que atinge mais de seis milhões de pessoas em todo o mundo. O processo de triagem de grandes bibliotecas químicas em busca de compostos que podem servir como medicamentos é demorado, caro e, muitas vezes, malsucedido.

Por isso, os pesquisadores de Cambridge decidiram usar IA para acelerar esse processo de rastreio e conseguiram otimizá-lo em 10 vezes, reduzindo o custo em mil vezes. Isso possibilita que potenciais tratamentos para a doença de Parkinson cheguem aos pacientes de forma muito mais rápida.

A importância do estudo

Parkinson é uma doença neurológica que afeta, principalmente, os movimentos do paciente. O transtorno costuma ser caracterizado pela dificuldade de andar e falar, lentidão dos movimentos, perda de equilíbrio e fala arrastada, além de sintomas não motores, como alterações no sistema gastrointestinal, alterações no sono, no humor e na cognição.

No Parkinson, o acúmulo de certas proteínas pode causar a morte de células nervosas, como é o caso da aglomeração da alfa-sinucleína.

“Um caminho para a busca de tratamentos potenciais para o Parkinson requer a identificação de pequenas moléculas que possam inibir a agregação da alfa-sinucleína, que é uma proteína intimamente associada à doença”, explica Michele Vendruscolo, pesquisador do Departamento de Química Yusuf Hamied e líder da pesquisa, em comunicado à imprensa. “Mas este é um processo extremamente demorado – apenas identificar um candidato principal para testes adicionais pode levar meses ou até anos.”

Apesar de já existirem medicamentos em fase de ensaios clínicos para o Parkinson, nenhum remédio ainda foi aprovado, o que reflete a dificuldade de atingir diretamente as moléculas que causam a doença.

No atual estudo, os pesquisadores desenvolveram um método de aprendizado de máquina para examinar bibliotecas químicas que contêm milhões de compostos e identificar pequenas moléculas que se ligam às proteínas agregadas e bloqueiam a sua proliferação no cérebro.

Diante disso, um pequeno número de compostos foi testado experimentalmente para selecionar os inibidores de agregação de proteínas mais potentes. As informações obtidas com esses ensaios experimentais foram realimentadas com a IA de maneira interativa, de forma que, após algumas interações, foram identificados compostos altamente potentes.

“Em vez de fazer a triagem experimental, fazemos a triagem computacional”, afirma Vendruscolo, que é codiretor do Center for Misfolding Diseases. “Ao usar o conhecimento que adquirimos na triagem inicial com nosso modelo de aprendizado de máquina, fomos capazes de treinar o modelo para identificar as regiões específicas nessas pequenas moléculas responsáveis ​​pela ligação, e então podemos fazer uma nova triagem e encontrar moléculas mais potentes.”

Com esse método, os pesquisadores desenvolveram compostos para atingir bolsões nas superfícies das proteínas agregadas, que são responsáveis pela sua disseminação no cérebro. Segundo a pesquisa, esses compostos são centenas de vezes mais potentes e mais baratos de serem desenvolvidos do que compostos desenvolvidos anteriormente.

“A aprendizagem automática está tendo um impacto real no processo de descoberta de medicamentos – está acelerando todo o processo de identificação dos candidatos [os compostos com potencial para o tratamento de Parkinson] mais promissores”, disse Vendruscolo.

“Para nós, isso significa que podemos começar a trabalhar em vários programas de descoberta de medicamentos – em vez de apenas um. Tanta coisa é possível devido à enorme redução de tempo e custo – é um momento emocionante”, finaliza. Fonte: Cnnbrasil.

Transplante de mitocôndrias é promissor em modelos de laboratório de Parkinson

Mitocôndrias funcionais intactas vistas como estratégia terapêutica para o tratamento de doenças

Uma imagem das mitocôndrias, um componente das células que fornecem energia às células e são essenciais para a saúde celular.

16 de abril de 2024 - Um novo tratamento que entrega mitocôndrias saudáveis a células nervosas danificadas mostrou-se promissor em modelos celulares e animais da doença de Parkinson, mostra um estudo.

"Os resultados do estudo fornecem evidências de que o transplante de mitocôndrias pode ser desenvolvido como uma nova terapêutica para Parkinson", escreveram os pesquisadores em "O transplante mitocondrial exibe efeitos neuroprotetores e melhora os déficits comportamentais em um modelo animal da doença de Parkinson", que foi publicado na Neurotherapeutics.

As mitocôndrias são a casa de força das células, estruturas celulares essenciais para a geração de energia. As células nervosas, que precisam de energia para a tarefa ocupada de enviar sinais elétricos, são especialmente sensíveis a danos mitocondriais e a pesquisa mostrou que a disfunção mitocondrial é um fator-chave da doença de Parkinson.

Estudos recentes mostraram que as células às vezes podem absorver mitocôndrias saudáveis de fora de uma célula e essa captação é particularmente pronunciada em células danificadas. Este achado levantou a possibilidade de realizar um "transplante mitocondrial" para fornecer mitocôndrias novas e saudáveis para células com mitocôndrias danificadas.

Danos ao DNA mitocondrial ligados à disseminação da neurodegeneração

Transplante de mitocôndrias

Aqui, cientistas na Coreia testaram essa ideia em modelos de laboratório da doença de Parkinson.

"Com o acúmulo de evidências de transferência mitocondrial, o transplante de mitocôndrias funcionais intactas tem recebido atenção como uma estratégia terapêutica atraente para o tratamento de várias doenças", escreveram os pesquisadores, que disseram que a estratégia se mostrou promissora em modelos de laboratório de danos cerebrais.

Para seus experimentos, os pesquisadores usaram mitocôndrias saudáveis de células-tronco no tecido do cordão umbilical humano. Estas mitocôndrias saudáveis são referidas como PN-101.

Uma característica do Parkinson é a disfunção da produção de dopamina, ou células nervosas dopaminérgicas, no cérebro. Em experimentos em modelos de células humanas, os pesquisadores mostraram que as células dopaminérgicas danificadas poderiam absorver mitocôndrias PN-101 saudáveis, como esperado.

Experimentos posteriores mostraram que o tratamento com PN-101 reduziu os sinais de danos em células nervosas dopaminérgicas. Também reduziu os marcadores de inflamação. Acredita-se que o aumento da inflamação no cérebro, chamado neuroinflamação, esteja envolvido na progressão do Parkinson.

Em seguida, os cientistas testaram o PN-101 em um modelo de camundongo com Parkinson que foi induzido por dar aos camundongos uma substância química tóxica para os neurônios dopaminérgicos. As mitocôndrias terapêuticas foram administradas por injeção na corrente sanguínea.

O tratamento com PN-101 levou a melhorias na função motora no modelo de camundongo. Análises do cérebro dos camundongos sugeriram que o transplante mitocondrial também ajudou a reduzir a inflamação e evitar a morte de células nervosas dopaminérgicas.

"Neste estudo, demonstramos que o transplante mitocondrial melhorou o dano às células dopaminérgicas e a neuroinflamação in vitro [em pratos] e in vivo [em animais vivos]", disseram os cientistas. "Esses resultados sugerem que o PN-101 pode ser um potencial tratamento terapêutico contra [a doença de Parkinson], mediando os efeitos neuroprotetores e anti-inflamatórios." Fonte: Parkinsons NewsToday.

Estimulação Magnética Transcraniana Para Doença de Parkinson