Pacientes internados com doença de Parkinson em risco devido à falta de controle do horário da medicação

2023, 26 September - Um em cada quatro hospitais do NHS não permite que os pacientes internados com doença de Parkinson controlem a sua medicação e quase metade não fornece formação aos seus funcionários sobre medicação de tempo crítico, mostra um novo relatório da instituição de caridade Parkinson's UK.

Every Minute Counts é um resumo da auditoria de 2022 sobre cuidados para pessoas com doença de Parkinson. Constatou-se que 58% das pessoas com doença de Parkinson internadas no hospital não recebiam sempre os seus medicamentos atentamente, um número que pouco mudou desde 2015. Não havia nenhuma política que permitisse aos doentes internados com doença de Parkinson administrar os seus próprios medicamentos em 25% dos trusts, 48% não tinham pessoal treinado em medicação de tempo crítico e 42% dos trusts com prescrição eletrônica não o utilizavam para verificar o horário da medicação.

O relatório faz seis recomendações sobre a melhoria da formação, o desenvolvimento de uma política de medicação e a optimização do potencial da prescrição electrónica. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Wiley.

Previsão de síndromes intestinais e doença de Parkinson

27 September 2023 - Gut syndromes and Parkinson disease prediction.

Onda de estudos promissores abre avenida para tratamento do Parkinson

Anunciam-se avanços com transplante de células-tronco, edição genética, imunoterapia e métodos menos invasivos para estimulação cerebral, como o ultrassom 

26 de setembro de 2023 - A doença de Parkinson, descrita e batizada em 1817 a partir do nome do neurologista que a definiu, James Parkinson (1755-1824), ganhou recentemente muita visibilidade. A atenção ao distúrbio — antes conhecido como “paralisia agitante” — brotou da condição do ator Mi­chael J. Fox, o astro da adorável franquia De Volta Para o Futuro, que vive com o problema desde os 29 anos — ele tem agora 62 anos. Fox, sem medo de se exibir publicamente com os tremores, força muscular reduzida e tronco ligeiramente curvado, ajuda a reduzir tabus. Mostrou-se por inteiro na série Still: Ainda Sou Michael J. Fox, na Apple TV+, e avisou: “Não se morre de Parkinson — a gente morre com o Parkinson”.

A postura corajosa do ator ilumina o atual momento das investigações em torno do Parkinson, a segunda doença neurodegenerativa mais comum do mundo, depois do Alzheimer, mas que nunca teve tratamentos eficazes aprovados, em eterno desafio. Hoje, porém, pode-se dizer que, dada as dificuldades de antes, o Parkinson está de volta para o futuro.

Neste ano, uma ampla gama de estudos promissores tem despontado nas principais publicações científicas do mundo. Anunciam-se avanços com tratamento apoiado no transplante de células-tronco, na edição genética, na imunoterapia e em métodos menos invasivos para estimulação cerebral, como o ultrassom. É um dos mais interessantes movimentos da medicina hoje — e ele merece ser visto de perto.

Em uma parte profunda do cérebro, sabe-se que a doença se espraia e ganha as células nervosas produtoras de dopamina, conhecida como hormônio da felicidade, e que também atua na coordenação dos movimentos. Com a morte desses neurônios, os tremores alternados com quadros de rigidez se instalam. Embora o mecanismo seja conhecido, o nó sempre foi alcançar o controle. Uma das apostas anunciadas em 2023 foi a realização do primeiro de oito transplantes de neurônios atrelados ao uso de células-tron­co por pesquisadores da Universidade de Lund, na Suécia. Os ensaios estão sendo conduzidos em pessoas com estágio moderado e diagnosticadas há, ao menos, dez anos. A proposta da técnica é de que as células transplantadas amadureçam e se tornem neurônios saudáveis e capazes de produzir o neurotransmissor.

Também na linha das células-tronco, a empresa BlueRock Therapeutics vai apresentar na próxima semana, durante o congresso da Sociedade Internacional de Parkinson e Distúrbios do Movimento (MDS, na sigla em inglês), o detalhamento de um ensaio de fase 1 com doze pacientes que já apontou tolerabilidade e segurança ao longo de um ano da terapia experimental. “Nosso objetivo é restaurar a funcionalidade e até reverter a doença, que é assustadora e devastadora”, afirma Seth Ettenberg, presidente da companhia americana.

As esperanças brotam

Um recente estudo publicado no periódico Neuron identificou o intestino como ponto de partida da condição. O achado é vital, por representar atalho para futuros tratamentos. “Temos muitos alvos, a grande promessa é encontrar a terapia modificadora da doença, capaz de tornar mais lenta e parar ou reverter o curso”, diz Rafael Bernhart Carra, neurologista do Hospital Sírio-Libanês, de São Paulo. Na linha dos métodos menos invasivos, um estudo com 94 pacientes com a doença, tratados com ultrassom focalizado no cérebro, mostrou redução dos sintomas em 70% dos casos e dois terços sustentaram os resultados por um ano. Em caminho semelhante, já se testou também a estimulação cerebral não invasiva — e ela melhorou a marcha dos pacientes. No Brasil, há abordagens sobre o diagnóstico na tentativa de usar o recurso do plasma de sangue, proposta da Unicamp e da Federal de São Carlos (UFSCar). São caminhos para tentar devolver aos pacientes o precioso controle do próprio corpo. E lá na frente, quando for realmente possível controlar o Parkinson, lembraremos com delicadeza da avenida aberta por Michael J. Fox. Fonte: CCB.

Cápsulas inteligentes: o futuro do diagnóstico e monitoramento da saúde intestinal?

Sep 26 2023 - Numa revisão recente publicada na revista Gut, os investigadores discutiram a utilização de cápsulas inteligentes e robóticas para amostragem e detecção do intestino. Eles descreveram os benefícios e limitações destes dispositivos miniaturizados, ao mesmo tempo que identificaram as suas aplicações potenciais na medicina personalizada, na dieta e no diagnóstico precoce de várias doenças intestinais crónicas, incluindo o cancro.

Estudo: Cápsulas inteligentes para detecção e amostragem do intestino: status, desafios e perspectivas. Crédito da imagem: SewCreamStudio/Shutterstock.com

Background

O trato gastrointestinal (GI) humano tem até nove metros de comprimento, com quatro segmentos estrutural e funcionalmente distintos, nomeadamente o esôfago, o estômago, o intestino delgado e o intestino grosso. O trato é colonizado por diversas bactérias, fungos e archaea, uma coleção de cerca de 1.013 microrganismos. A microbiota intestinal fermenta as fibras, fornece nutrientes essenciais e é agora conhecida por ser um marcador de saúde.

É relatado que a disbiose desses organismos está associada à inflamação, envelhecimento, bem como a doenças como diabetes, obesidade, doenças metabólicas, disfunção arterial e câncer. A coleta de amostras fecais é o método não invasivo mais comum empregado para estudar a microbiota intestinal.

No entanto, a amostra coletada de fezes pode não descrever com precisão a microflora do local da doença, faltando assim informações espaço-temporais importantes. As biópsias podem não ser métodos confiáveis para amostragem de microrganismos e são limitadas pelos riscos do procedimento.

Desde o advento dos endoscópios de cápsulas minúsculas e ingeríveis no início dos anos 2000, a nossa compreensão do intestino, da microflora associada e das suas ligações com a saúde geral melhorou muito. Esta revisão centra-se nos últimos avanços em detecção e amostragem intestinal e no seu papel potencial no diagnóstico e tratamento de doenças e na monitorização da saúde.

Cápsulas inteligentes para detecção intestinal

Embora o diagnóstico de doenças relacionadas ao intestino na era anterior dependesse amplamente do uso de raios X, endoscopia e cirurgia, o campo progrediu gradualmente para o uso de cápsulas engolidas com cerca de 3 cm x 1 cm de tamanho, que podiam transmitir informações no pH, temperatura e pressão do intestino. Esses dispositivos evoluíram muito desde então, superando os desafios relacionados ao seu movimento dentro do intestino, bem como aos seus efeitos adversos.

Os endoscópios de cápsulas inteligentes disponíveis comercialmente podem transmitir imagens do revestimento intestinal, encontrando aplicações clínicas em detecção, administração de medicamentos e monitoramento de doenças intestinais. Cápsulas inteligentes, incluindo a cápsula Bravo reflex, a cápsula alphaOne e a cápsula Heidelberg pH, têm sido usadas para medir o pH de várias seções do trato gastrointestinal. Cápsulas inteligentes como eCelsius e myTemp podem ser usadas para medir continuamente a temperatura central do intestino, especialmente em atletas durante o exercício, o que não é possível convencionalmente.

A medição das forças peristálticas (que também governam o movimento in vivo das cápsulas) é facilmente possível utilizando estes dispositivos. As cápsulas SmartPill e Bravo têm sido usadas para medir a pressão e o tempo de trânsito dos alimentos dentro do intestino para detectar condições como prisão de ventre, acalasia e dismotilidade. A cápsula de gás Atmo foi testada em humanos por sua capacidade de medir gases e identificar a origem da geração de gases dentro do intestino.

Cápsulas robóticas para amostragem intestinal

Apesar desses benefícios, as imagens inteligentes baseadas em cápsulas não capturam a riqueza de informações disponíveis no intestino humano. As cápsulas robóticas abordam essa lacuna, permitindo a coleta de amostras na forma de tecidos e/ou fluidos e permitindo seu exame detalhado pós-recuperação.

Cápsulas robóticas, equipadas com lâminas e lâminas de barbear em designs cilíndricos, baseados em farpas, baseados em tesouras e baseados em ímãs, têm sido usadas para coletar pequenas amostras de tecido por meio de biópsia da parede intestinal, proporcionando uma vantagem sobre os dispositivos tradicionais amarrados.

Além disso, cápsulas robóticas podem ser projetadas para extrair amostras de conteúdo do intestino na forma de fluidos, muco, microflora e esfoliantes. Vários desses designs foram patenteados desde 1957.

Protótipos laboratoriais e comerciais

Três tipos de protótipos de laboratório são descritos na literatura: passivos, ativos e dinâmicos. As cápsulas passivas podem ser osmóticas ou à base de gelatina; seu revestimento se dissolve ao entrar em contato com o fluido alvo no lúmen intestinal. No entanto, eles são limitados por um tempo de amostragem mais longo e pela falta de controle no intestino.

As cápsulas de amostragem ativas utilizam sistemas microeletromecânicos (MEMS) que acionam o processo de amostragem no local alvo. Eles podem ser baseados em motor, sucção a vácuo ou atuação magnética em seu mecanismo de ação. Enquanto as cápsulas ativas e passivas coletam amostras do conteúdo do lúmen intestinal, as cápsulas dinâmicas também podem coletar amostras da parede intestinal.

Embora as cápsulas dinâmicas possam raspar e extrair amostras microbianas da camada mucosa, um local anteriormente inexplorado, ainda não foram realizados ensaios in vivo para avaliar a sua eficácia.

Perspectivas futuras

Cápsulas inteligentes e robóticas permitiram medições minimamente invasivas, rápidas e precisas de vários parâmetros intestinais. No entanto, cápsulas multitarefa que podem detectar e coletar amostras de vários locais e medir vários parâmetros intestinais em uma única execução ainda precisam ser desenvolvidas e testadas. Além disso, a localização automática do local alvo e o funcionamento de forma independente são características desejáveis que poderiam ser introduzidas nestas cápsulas. O desenvolvimento de opções de baixo custo e a facilitação do seu funcionamento através de computadores e da Internet poderiam reduzir os encargos com os cuidados de saúde associados à utilização destes dispositivos em instalações médicas e em ambientes domésticos.

Em conclusão, o desenvolvimento de cápsulas ingeríveis avançadas no futuro para detecção e amostragem do intestino poderia ajudar no diagnóstico precoce de doenças, permitindo ao mesmo tempo uma monitorização fácil da saúde dos pacientes, melhorando assim os resultados clínicos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical.

O futuro do tratamento da doença de Parkinson com dispositivos vestíveis inovadores: Alistair Macett, MD

Sep 24, 2023 - The Future of Parkinson Disease Treatment With Innovative Wearable Devices: Alistair Mackett, MD

Papel do microbioma intestinal, alfa sinucleína no estágio prodrômico da doença de Parkinson

Sep 25, 2023 - A fase prodrômica da doença de Parkinson (DP) pode durar até 20 anos e é caracterizada por uma série de sintomas não motores que podem anteceder o início dos sintomas motores clássicos. Esses sintomas incluem constipação, hiposmia, possível distúrbio comportamental do sono REM, depressão, transtorno de ansiedade e comprometimento cognitivo. Os corpos de Lewy e as neurites de Lewy, considerados sinais neuropatológicos da doença, espalham-se por todo o cérebro seguindo um padrão predeterminado.

Visar a fase prodrômica das doenças neurodegenerativas não é um conceito novo, proporcionando teoricamente uma oportunidade para o tratamento neuroprotetor precoce e limitando a propagação da patologia específica da doença e a subsequente morte neuronal. Na recém-concluída Reunião Anual da American Neurological Association (ANA) de 2023, realizada de 9 a 12 de setembro, na Filadélfia, Pensilvânia, Virginia Gao, PhD, participou de uma sessão que abordou doenças neurológicas prodrômicas e as oportunidades de detecção e tratamento precoces.

Gao, pesquisador de distúrbios do movimento na Weill Cornell Medicine, está atualmente conduzindo pesquisas no laboratório de Jacqueline Burré sobre as alterações bioquímicas subjacentes à patologia da DP no sistema nervoso central e entérico. Na reunião, Gao conversou com o NeurologyLive® para discutir sua apresentação e como certos biomarcadores são anteriores às doenças neurodegenerativas. Ela falou sobre o papel do microbioma intestinal e como ele pode ser considerado um “segundo cérebro”, bem como por que a alfa-sinucleína representa um caminho tão promissor para a pesquisa.

NeurologyLive®: Você pode fornecer uma visão geral de sua apresentação e explicar por que este tópico lhe interessa?

Virginia Gao, PhD: Atualmente estou estudando a doença de Parkinson, focando especificamente na conexão entre o intestino e o cérebro no Parkinson. A patologia dos corpos de Lewy, que é uma marca registrada do Parkinson, é frequentemente encontrada tanto no cérebro quanto no intestino. Curiosamente, alguns indivíduos apresentam sintomas prodrômicos relacionados ao intestino, como constipação e saciedade precoce, muitos anos antes de apresentarem sintomas motores, que são necessários para um diagnóstico formal. Nossa abordagem de pesquisa tem dois objetivos principais. Primeiro, pretendemos compreender melhor a doença estudando a sua fisiopatologia no intestino. Em segundo lugar, exploramos se o intestino pode ser um caminho potencial para o diagnóstico precoce e tratamento direcionado. Nosso foco principal é a alfa sinucleína, uma proteína associada ao Parkinson. Desempenha um papel crítico porque é um componente importante dos corpos de Lewy e, em casos raros, está ligado a formas familiares da doença. Estamos particularmente interessados na função fisiológica menos estudada da alfa sinucleína, que é expressa em todos os neurônios pré-sinápticos e desempenha um papel crucial na neurotransmissão. Nossa pesquisa investiga as primeiras alterações na alfa sinucleína e se essas alterações ocorrem tanto no intestino quanto no cérebro, potencialmente espelhando-se umas às outras. Os resultados preliminares sugerem que podemos detectar essas mudanças precocemente.

Como a alfa-sinucleína pode se tornar mais comumente usada no diagnóstico clínico da doença de Parkinson?

Atualmente, a Doença de Parkinson é diagnosticada clinicamente, mas há um interesse crescente no desenvolvimento de uma definição biológica utilizando biomarcadores, à semelhança do que tem sido feito na investigação da doença de Alzheimer. Embora os biomarcadores de alfa sinucleína ainda não estejam integrados na prática clínica, eles são inestimáveis para o avanço da investigação. Prevemos que, com o tempo, o papel dos biomarcadores de alfa sinucleína no diagnóstico de Parkinson evoluirá.

De que forma os biomarcadores podem melhorar o diagnóstico dos pacientes?

Vários biomarcadores periféricos para alfa sinucleína estão surgindo, incluindo aqueles de líquido cefalorraquidiano, pele e até mesmo amostras de sangue. No entanto, o que realmente precisamos são de biomarcadores preditivos e de progressão da doença. A sensibilidade e a especificidade destes biomarcadores irão melhorar e novos candidatos mostram-se promissores. Atualmente, esses biomarcadores não são amplamente utilizados para o Parkinson, mas possuem um potencial significativo.

Qual é a viabilidade do uso da alfa sinucleína como biomarcador confiável para a doença de Parkinson?

Vários fatores devem estar alinhados para que a alfa-sinucleína se torne um biomarcador confiável para a doença de Parkinson. Os avanços científicos, a validação de biomarcadores para fins clínicos e de investigação e as mudanças políticas fazem parte da equação. Estão a ser feitos progressos e as barreiras estão a ser gradualmente eliminadas, mas ainda há muito trabalho a fazer.

Como determinamos a eficácia dos biomarcadores?

Identificar biomarcadores eficazes é crucial. Exigimos biomarcadores que prevejam quem está em risco de desenvolver a doença, biomarcadores que possam medir com precisão as respostas ao tratamento em ensaios clínicos e, em última análise, estes biomarcadores necessitam de validação para potenciais tratamentos modificadores da doença. A eficácia dos biomarcadores dependerá da sua capacidade de cumprir estas funções.

Como determinamos a eficácia dos biomarcadores?

Identificar biomarcadores eficazes é crucial. Exigimos biomarcadores que prevejam quem está em risco de desenvolver a doença, biomarcadores que possam medir com precisão as respostas ao tratamento em ensaios clínicos e, em última análise, estes biomarcadores necessitam de validação para potenciais tratamentos modificadores da doença. A eficácia dos biomarcadores dependerá da sua capacidade de cumprir estas funções.

Qual é a importância de identificar e tratar pacientes no estágio prodrômico?

Reconhecer os sintomas prodrômicos do Parkinson, como sintomas não motores, como perda do olfato, comportamento do sono REM e vários problemas gastrointestinais e autonômicos, é vital. Esses sintomas podem se manifestar anos antes dos sintomas motores e servir como indicadores precoces da doença. Identificar e tratar indivíduos na fase prodrômica é essencial para avançar na compreensão e no manejo da doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurologylive.

Parar a progressão da doença

260923 - O Parkinson é uma doença progressiva, o que significa que com o tempo os sintomas vão piorar. Portanto, o primeiro e mais crítico passo em qualquer cura para o Parkinson é encontrar um tratamento que retarde ou interrompa a progressão da doença.

A perda progressiva de neurônios dopaminérgicos no cérebro é uma das marcas do Parkinson. Não se sabe exatamente por que estas células específicas são vulneráveis à doença de Parkinson, mas a consciência da sua perda forneceu um ponto focal para os nossos esforços de investigação.

Numerosos estudos pré-clínicos em modelos laboratoriais da doença de Parkinson apontaram para certas vias biológicas nas células que podem ser alvo; e estes projetos levaram ao início de ensaios clínicos do Cure Parkinson’s com o objetivo de impedir a progressão da doença.

Um exemplo deste tipo de abordagem direcionada envolve melhorar a função celular, e pesquisas pré-clínicas significativas baseadas em laboratório mostraram que aumentar a função dos pequenos “pacotes de energia” dentro das células chamadas mitocôndrias pode ajudar as células a sobreviver. Cure Parkinson’s tem vários programas de ensaios clínicos dedicados a abordagens direcionadas às mitocôndrias. Um exemplo disso é o estudo UDCA no Parkinson UP. O UDCA é um tratamento usado para dissolver cálculos biliares, mas recentemente pesquisadores descobriram que ele também possui propriedades neuroprotetoras em modelos de Parkinson. A Cure Parkinson’s está cofinanciando o estudo UP para determinar se o UDCA poderia ser um tratamento neuroprotetor útil para o Parkinson.

Um futuro tratamento potencial para interromper a doença é um novo medicamento chamado Anle138b, que está sendo desenvolvido pela empresa de biotecnologia MODAG. Anle138b é uma pequena molécula que pode inibir o agrupamento da alfa-sinucleína associada ao Parkinson.

Cure Parkinson’s financiou pesquisas pré-clínicas sobre Anle138b, e esta molécula foi priorizada pelo comitê International Linked Clinical Trials. A Cure Parkinson’s está agora trabalhando em estreita colaboração com a MODAG para colocar o Anle138b na fase 2 do ensaio clínico para Parkinson.

O ensaio clínico MODAG Anle138b

A genética do Parkinson nos forneceu informações sobre a biologia subjacente da doença. Agora entendemos mais sobre os processos biológicos associados aos fatores de risco genéticos, e tratamentos experimentais foram desenvolvidos para abordá-los.

Estes novos tratamentos estão a ser testados clinicamente para ver se terão efeitos benéficos não apenas para indivíduos portadores de certos factores de risco genéticos, mas também para a comunidade mais ampla de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Cure Parkinson´s.

Um novo biomarcador poderia ajudar a diagnosticar precocemente o Parkinson e condições relacionadas?

 September 25, 2023 - Could a new biomarker help diagnose Parkinson's and related conditions early?

Um novo gatilho para Parkinson foi encontrado – e começa muito antes do que se pensava

 Um novo gatilho para Parkinson foi encontrado – e começa muito antes do que se pensava

set 25, 2023 - O difícil trabalho de tentar compreender a doença de Parkinson continua, com um novo estudo mostrando que a doença pode ser desencadeada mais cedo do que se pensava anteriormente.

Pesquisadores dos EUA e do Canadá analisaram neurônios de pacientes com Parkinson, descobrindo um culpado até então desconhecido para os sintomas da doença que podem começar antes de qualquer um dos outros.

Esse gatilho é um mau funcionamento nas sinapses (ou conexões) entre os neurônios que gerenciam a produção de dopamina, levando subsequentemente a um acúmulo tóxico da substância química que pode então causar o dano neuronal dopaminérgico que caracteriza o Parkinson.

“Mostramos que as sinapses dopaminérgicas tornam-se disfuncionais antes que ocorra a morte neuronal”, diz o neurocientista Dimitri Krainc, da Universidade Northwestern, nos EUA.

“Com base nessas descobertas, levantamos a hipótese de que direcionar as sinapses disfuncionais antes da degeneração dos neurônios pode representar uma estratégia terapêutica melhor”.

Os cientistas estudaram os danos aos neurônios e às sinapses em pacientes com Parkinson. (Song et al., Neuron, 2023)

O consenso existente é que problemas na forma como as mitocôndrias desgastadas são recicladas no cérebro – um processo tecnicamente conhecido como mitofagia – estão causando a perda de neurônios que leva à doença de Parkinson e aos sintomas (como tremores) associados a ela.

Dois genes, Parkin e PINK1, são responsáveis ​​pela mitofagia, e foi previamente estabelecido que mutações nestes genes que os impedem de fazer o seu trabalho adequadamente significam um risco muito maior de desenvolver Parkinson.

A nova pesquisa acrescenta a esse conhecimento, destacando as mutações em Parkin como sendo responsáveis ​​pela disfunção especificamente nas sinapses. É um mecanismo que não conhecíamos antes e parece ser o primeiro sinal de que o Parkinson está se instalando.

Também ensina aos pesquisadores mais sobre como Parkin e PINK1 operam independentemente um do outro.

Incluídos nas amostras estavam neurônios de duas irmãs com Parkinson. Embora ambos tenham nascido sem o gene PINK1, apenas um deles carecia completamente do gene Parkin, o que significava que o diagnóstico da doença era um mistério.

“Deve haver uma perda completa de Parkin para causar a doença de Parkinson”, diz Krainc. “Então, por que a irmã com perda apenas parcial de Parkin contraiu a doença há mais de 30 anos?”

Esse mistério é explicado pela função até então desconhecida de Parkin no controle da liberação de dopamina através das sinapses, além do trabalho que também realiza na reciclagem de neurônios. Mais adiante, poderemos ser capazes de controlá-lo.

Mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com a doença de Parkinson, com 90.000 diagnósticos só nos EUA todos os anos. Espera-se que esses números aumentem à medida que as populações em todo o mundo continuam a envelhecer.

Tanto a descoberta do mecanismo como o seu aparecimento no cérebro antes de quaisquer outros potenciais desencadeadores serão cruciais na busca contínua de tratamentos para a doença de Parkinson, dizem os pesquisadores.

“Agora, precisamos desenvolver medicamentos”, diz Krainc, “que estimulem essa via, corrijam a disfunção sináptica e, esperançosamente, previnam a degeneração neuronal no Parkinson”. Fonte: Universoracionalista.

Futuro da terapia com anticorpos monoclonais na doença de Parkinson

2023 Jan, 30 - Recentemente, no New England Journal of Medicine (NEJM), foram publicados dois ensaios promissores de duas fases, Fase 2 Trial of Anti-alpha-Synuclein Antibody in Early Parkinson's Disease (PASADENA) e SPARK.1, 2 Dois anticorpos monoclonais ( mAbs), Prasenizumabe e Cinpanemabe, direcionados à alfa-sinucleína agregada (α-sinucleína) foram investigados como terapias modificadoras da doença de Parkinson com um desfecho primário semelhante (alterações basais na revisão patrocinada pela Movement Disorder Society da Unified Parkinson's Disease Rating Scale [ MDS-UPDRS] pontuação total). Eles também tiveram um desfecho secundário de neuroimagem semelhante, ou seja, tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT).1, 2

A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurológica progressiva para a qual não existe tratamento reconhecido, mas existem terapias disponíveis para proporcionar alívio dos sintomas e manter a qualidade de vida. O objetivo dos estudos clínicos da DP deveria ser retardar o desenvolvimento de problemas motores que poderiam levar a dificuldades a longo prazo. No entanto, encontrar novas terapias multialvo com efeitos colaterais mínimos é um sério desafio, dado o aumento dramático nas taxas de incidência de DP em todo o mundo. 3

Os corpos de Lewy e as neurites de Lewy contêm quantidades significativas da proteína α-sinucleína. A proteína citoplasmática α-sinucleína, que é pequena e nativamente desdobrada e pode se dobrar para formar polímeros agregados, tem sido associada à fisiopatologia da DP. A proteína α-sinucleína é codificada pelo gene da sinucleína alfa (SNCA), e mutações genéticas raras neste gene causam DP, que é herdada pelo mecanismo autossômico dominante.4, 5 Estudos em camundongos transgênicos de α-sinucleína usando anticorpos monoclonais (passivo imunoterapia) revelam que anticorpos anti-sinucleína com maior afinidade relativa à região da proteína C-terminal moderaram a patologia neuronal, reduzindo o acúmulo intracelular de α-sinucleína em corpos celulares e sinapses, projetados para proteger contra perda sináptica e gliose, e melhorar motor e cognitivo comprometimento.6–8 Assim, o princípio baseia-se no fato de que a regulação dos corpos de Lewy e os mecanismos de depuração celular são aumentados principalmente pela terapia de agregação anti-sinucleína. 9

Observando os resultados encorajadores dos anticorpos monoclonais em ratos, os investigadores concentraram a sua atenção nos ensaios em humanos de diferentes mAbs dirigidos à α-sinucleína. Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de múltiplas doses ascendentes, de fase 1b, um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humanizada (Ig)G1 PRX002/RG7935 (PRX002), feito para atingir as formas neurotóxicas (agregadas) de α -sinucleína do terminal C, foi administrada entre pacientes com DP leve a moderada em oito locais de estudo nos Estados Unidos. As doses únicas e múltiplas de PRX002 demonstraram ligação de alta afinidade à α-sinucleína periférica. Da mesma forma, PRX002 teve um aumento dependente da dose no líquido cefalorraquidiano (LCR). Assim, pensa-se que os mAbs encontrados nas concentrações de LCR no cérebro causam agregação extracelular de α-sinucleína. Não houve fatalidades relatadas, efeitos adversos graves (EAs) ou anticorpos anti-PRX002. O ensaio PASADENA de fase 2 foi apoiado pelos perfis de segurança e tolerabilidade de todos os níveis de dosagem testados do PRX002. 10

Os resultados do ensaio de fase 2 eram altamente aguardados e os investigadores tinham a certeza de desbloquear a opção de tratamento de mAbs para DP com resultados favoráveis. No entanto, aconteceu o contrário. O ensaio de fase 2 do PASADENA, um ensaio clínico randomizado e controlado em três partes, examinou a segurança e eficácia de doses baixas (1.500 mg) e doses altas (4.500 mg). O estudo descobriu que a progressão de um ano da soma das pontuações nas partes I, II e III do MDS-UPDRS não teve diferença significativa quando comparada ao placebo. As reações à infusão foram os eventos adversos mais comumente relatados. Os participantes do grupo placebo que mudaram para Prasinezumab na parte 2 (coorte de início retardado) em comparação com a coorte de início precoce não notaram uma melhoria nas pontuações totais ou subpontuações do MDS-UPDRS. Isto mostrou que é improvável que o tratamento com Prasinezumab durante mais 48 semanas tenha qualquer efeito sobre os sintomas. A terapia com prasinezumabe também não mostrou efeito aparente na imagem SPECT com 123I-ioflupano. 1

Outro aguardado pelo resultado do ensaio foi o SPARK, que utilizou Cinpanemab, um mAb de origem humana. 2 Tal como o ensaio PASADENA, este ensaio não apoiou as conclusões dos estudos pré-clínicos. As concentrações de cinpanemab no soro e no LCR aumentaram de forma dependente da dose num estudo de fase 1 que examinou voluntários saudáveis e pessoas com DP, sem evidência de formação de anticorpos anti-cinpanemab. Da mesma forma, pode haver atividade biológica dose-dependente em pessoas com DP, com base na formação de complexos cinpanemabe-sinucleína no plasma. 11

Os efeitos do cinpanemabe nos indicadores clínicos de desenvolvimento da doença, como o MDS-UPDRS e alterações na imagem do Dopamine Transporter SPECT, ao longo de um período de 52 semanas foram semelhantes quando comparados ao grupo placebo no ensaio SPARK de fase 2, uma continuação do acima estudo de fase 1. 2 De acordo com os resultados destes dois ensaios, a utilização de um anticorpo direcionado ao terminal N como monoterapia para atingir a sinucleína extracelular pode não ser suficiente para limitar a progressão da doença.1.2

No seu editorial no NEJM, Alan Whone revisou as conclusões e colocou duas questões. A primeira foi que a pesquisa pré-clínica deu origem a falsas esperanças na comunidade da DP, e a segunda foi que erros do tipo II estavam sendo produzidos pelos nossos atuais desenhos de ensaios clínicos, o que nos impediu de demonstrar a modificação da doença na DP. A primeira razão é mais plausível para PASADENA e o ensaio SPARK, mas a última explicação ainda é possível. Isto implica a necessidade de medidas de resultados mais sofisticadas. Os resultados, acrescentou, foram “mais do que decepcionantes e definitivamente não tiveram implicações para a prática atual”. 12

Agora, os futuros ensaios com mAbs representam uma crise financeira, uma vez que as grandes empresas farmacêuticas hesitam em financiar o desenvolvimento de medicamentos com resultados negativos. Mas o patrocinador do PASADENA não foi desencorajado de iniciar um ensaio de fase 2b, apesar dos resultados desfavoráveis. 12 Enquanto isso, a Biogen anunciou que descontinuará o desenvolvimento do Cinpanemab. 13

Okun e Subramanian discutiram as causas do fracasso do estudo em uma postagem no blog Parkinson Secrets. Eles questionaram a precisão dos corpos de Lewy como alvos e a lenta atividade dos agregados de α-sinucleína no processo patogênico. As falhas presentes foram a falha na medição do LCR como biomarcador e a falta de avaliação do envolvimento do alvo. Eles também afirmaram que a patologia dos corpos de Lewy, que significa o fim da “α-sinucleína funcional”, precisa ser abordada. De acordo com Alberto Espay, da Universidade de Cincinnati, a patologia de Lewy é composta por “lápides de sinucleína monomérica solúvel, anteriormente normal”. Provavelmente será tarde demais quando as proteínas se polimerizarem em corpos de Lewy. Isto pode ajudar a esclarecer a(s) causa(s) da falha dos anticorpos monoclonais e das futuras pesquisas de vacinação. 14

De acordo com as evidências, que parecem ser conclusivas em sua totalidade, os anticorpos monoclonais não podem mais ser usados para tratar a DP precoce. Esperamos também que haja uma falha no desenho do ensaio, necessitando de um desenho de ensaio mais coerente e sofisticado, com medidas de resultados de envolvimento no ensaio durante mais tempo. Assim, o caminho dos anticorpos monoclonais para a DP é uma tarefa difícil, com menos evidências de apoio e interesse financeiro reduzido por parte das grandes empresas farmacêuticas. Porém, a excelência é uma característica do ser humano. Embora seja um beco sem saída, há sempre uma terra americana à espera de ser descoberta por Colombo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: NCBI.