Precisão da colocação do eletrodo STN-DBS e melhora motora na doença de Parkinson: revisão sistemática e metanálise de paciente individual

081022 – Resumo

A estimulação cerebral profunda (DBS) do núcleo subtalâmico (STN) é um tratamento neurocirúrgico eficaz para a doença de Parkinson. A precisão cirúrgica é um determinante crítico para alcançar um efeito adequado de DBS no desempenho motor. Uma precisão cirúrgica de dois milímetros é comumente aceita, mas faltam evidências científicas. Uma revisão sistemática e meta-análise de nível de estudo e dados de pacientes individuais (IPD) foi realizada por uma pesquisa abrangente no MEDLINE, EMBASE e Cochrane Library. As medidas de desfecho primário foram (1) erro radial entre o eletrodo implantado e o alvo; (2) Melhoria motora DBS na Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson parte III (exame motor). Em um nível de estudo, a análise de meta-regressão foi realizada. Além disso, o viés de publicação foi avaliado. Para a meta-análise do IPD, foi utilizado um modelo linear de efeitos mistos. Quarenta estudos (1.391 pacientes) foram incluídos, relatando erros radiais de 0,45–1,86 mm. Erros dentro desta faixa não influenciaram significativamente o efeito DBS na melhora motora. A análise adicional do IPD (206 pacientes) revelou que um erro radial médio de 1,13±0,75 mm não alterou significativamente a extensão da melhora motora do DBS. Nossa meta-análise mostrou um enorme viés de publicação sobre dados de precisão em DBS. Portanto, a literatura atual não fornece um limiar superior inequívoco para a precisão aceitável da cirurgia STN-DBS. Com base na literatura atual, os eletrodos DBS colocados dentro de uma faixa de 2 mm do alvo pretendido não precisam ser reposicionados para melhorar a melhora motora após STN-DBS para a doença de Parkinson. No entanto, um valor de corte superior indiscutível para a precisão cirúrgica ainda não foi estabelecido. O número de registro do PROSPERO é CRD42018089539.

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Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Jnnp.

Desvendando os mistérios genéticos que envolvem a doença de Parkinson

por Aaron Khemchandani

7 OCTOBER 2022 - Pela primeira vez, uma equipe de cientistas do Texas usou uma nova abordagem de genômica funcional para identificar e validar um conjunto de genes que podem afetar significativamente a progressão da doença de Parkinson (DP). A pesquisa, publicada na semana passada na revista Human MolecularGenetics, pode nos ajudar a desvendar vários mistérios de longa data em torno da doença e, em última análise, mudar radicalmente as maneiras pelas quais estudamos as condições neurodegenerativas.

Os mistérios do nosso genoma

Muitos distúrbios neurodegenerativos, incluindo a DP, são causados ​​por fatores ambientais, bem como por combinações de mutações poligênicas – mutações em vários genes. Identificar os componentes genéticos envolvidos na progressão da DP é crucial para entender os meandros desta doença, mas ainda estamos muito longe de descobrir todo o espectro de genes que contribuem para a doença. No entanto, esta pesquisa pode mudar isso.

Cientistas do Instituto de Pesquisa Neurológica Jan e Dan Duncan do Hospital Infantil do Texas e do Baylor College of Medicine desenvolveram um método multidisciplinar de identificação de genes que combina estratégias biológicas computacionais e in vivo. Ao aplicar essa metodologia em um modelo animal, a equipe conseguiu rastrear e validar funcionalmente muitos genes associados à DP em um curto período de tempo, identificando recentemente 50 genes que poderiam modular a patologia da doença.

Melhor, mais rápido, mais forte

Durante a maior parte de duas décadas, os estudos de associação genômica ampla (GWAS - genome-wide association studies) têm sido o principal método usado para analisar um grande número de genomas e escolher as variabilidades genéticas comuns correlacionadas com o aumento do risco de distúrbios neurodegenerativos complexos. No entanto, embora este método seja eficaz na identificação de associações específicas, mais estudos em células cultivadas ou modelos animais são necessários para determinar o papel funcional dessas variantes na patogênese da doença. Além disso, ambos os processos são relativamente ineficientes e complicados, particularmente para uma doença poligênica como a DP.

Nos últimos anos, uma nova técnica conhecida como estudos de associação ampla do transcriptoma (TWAS - transcriptome-wide association studies) foi introduzida, que – ao contrário do GWAS – identifica associações entre os níveis de expressão gênica e a patogênese da doença, em vez de apenas revelar as variações específicas envolvidas. Ao combinar GWAS e TWAS em uma análise de várias etapas, os pesquisadores conseguiram identificar 160 genes candidatos que pareciam corresponder à patologia da DP.

A equipe então realizou análises computacionais complementares para reduzir esse número para 81, antes de finalmente aplicar os dados a algoritmos computacionais e realizar mais experimentos em modelos animais de moscas-das-frutas. Eles identificaram o envolvimento funcional de 50 genes de risco de DP, bem como 14 genes potencialmente protetores, abrindo mais caminhos para o estudo de novas terapêuticas.

A utilização combinada de GWAS, TWAS e algoritmos computacionais em uma única triagem é muito mais eficiente em comparação com a implementação única de GWAS ou TWAS. Portanto, este novo método de análise genética integrada pode dar uma contribuição pronunciada para a forma como os cientistas conduzem pesquisas futuras.

Uma fonte de esperança para milhões

Atualmente, mais de 10 milhões de pessoas vivem com DP em todo o mundo, e a prevalência dessa condição dobrou nos últimos 25 anos. A incapacidade e a mortalidade devido à doença também estão aumentando, e é por isso que pesquisas como essa são vitais. Essas técnicas emergentes podem aprofundar significativamente nossa compreensão genética da DP, fornecendo a chave de que precisamos para desbloquear uma ampla gama de terapias eficazes – não apenas para essa condição, mas para uma série de distúrbios genéticos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Front line genomics.

'É extremamente complexo': os cientistas que trabalham para derrotar o Parkinson

Pesquisa em células produtoras de dopamina e proteínas nocivas entre os esforços para encontrar um tratamento de longo alcance

Fri 7 Oct 2022 - Foi enquanto assistia ao Desafio Universitário que o médico suspeitou pela primeira vez de algo errado com Jeremy Paxman. Normalmente altamente animado, o apresentador de TV estava menos efusivo e exuberante do que o habitual. Ele havia adquirido o que os especialistas da área chamam de “máscara de Parkinson”.

Paxman foi formalmente diagnosticado com doença de Parkinson no hospital depois que ele desmaiou enquanto passeava com seu cachorro e se viu no hospital. Lá, lembrou Paxman em um documentário da ITV, o médico entrou e disse: “Acho que você tem Parkinson”. Para Paxman, pelo menos, a notícia veio do nada.

O Parkinson foi descrito pela primeira vez em textos médicos há mais de 200 anos, mas ainda não há cura. É uma condição comum, principalmente em pessoas com mais de 50 anos. Cerca de 1 em cada 37 pessoas no Reino Unido será diagnosticada em algum momento de sua vida. Os medicamentos existentes visam controlar os sintomas dos pacientes, em vez de retardar ou interromper a progressão da doença. Mas os cientistas fizeram progressos na compreensão do distúrbio neurodegenerativo. A esperança agora é que as terapias revolucionárias estejam finalmente no horizonte.

“Parkinson é uma condição extremamente complexa e provavelmente não há cura única”, diz Katherine Fletcher, gerente de comunicações de pesquisa do Parkinson’s UK. “É a perda progressiva de células produtoras de dopamina no cérebro. Se você quiser retardar ou parar a condição, de alguma forma você precisa proteger essas células ou talvez até regenerar essas células no cérebro. Esse é o objetivo final.”

Por que as células cerebrais morrem no Parkinson ainda é desconhecida. A condição atinge uma região do cérebro chamada substância negra, onde os neurônios produzem uma substância química chamada dopamina. A perda dessas células cerebrais faz com que a dopamina caia, e isso impulsiona a maioria dos problemas que o paciente experimenta. Não é um declínio rápido: normalmente, os pacientes só percebem os sintomas quando cerca de 80% das células nervosas da substância negra falharam.

Embora existam sintomas comuns, o Parkinson afeta as pessoas de maneira muito diferente. Os problemas mais proeminentes são tremores, dificuldade em andar e músculos rígidos, mas mais de 40 sintomas são reconhecidos. Perda de sono, problemas de equilíbrio, memória fraca, ansiedade, depressão, perda de olfato, constipação – a lista continua. Os músculos faciais são frequentemente afetados, levando à “máscara de Parkinson”. O impacto não deve ser subestimado: as pessoas podem parecer vazias e sem emoção, independentemente do que estão sentindo por dentro.

O principal tratamento para o Parkinson visa aumentar os níveis de dopamina no cérebro. A droga, levodopa, tende a ser tomada com outros medicamentos para fazê-la funcionar por mais tempo com menos efeitos colaterais. No entanto, nem todos os pacientes respondem aos medicamentos e, em alguns casos, os médicos realizam cirurgias para inserir eletrodos profundamente no cérebro. Pulsos elétricos disparados de um implante no peito podem aliviar tremores e outros sintomas.

Terapias muito mais radicais estão em ensaios clínicos. Médicos japoneses estão monitorando sete pacientes que tiveram milhões de neurônios produtores de dopamina implantados nas regiões mais afetadas do cérebro. Os neurônios foram feitos reprogramando células-tronco em laboratório. Os resultados do julgamento devem sair em breve.

Outras abordagens visam proteínas problemáticas envolvidas no distúrbio. Um, chamado alfa-sinucleína, é encontrado em aglomerados dentro dos neurônios de pessoas com Parkinson. Muitos pesquisadores acreditam que isso contribui para a doença e impulsiona sua disseminação pelo cérebro. Mas enquanto os cientistas tentaram limpar a alfa-sinucleína com infusões de anticorpos sintéticos, os testes até agora não mostraram nenhum benefício.

O trabalho deste ano de Alice Chen-Plotkin, professora de neurologia da Universidade da Pensilvânia, aponta para outra rota potencial para o tratamento do Parkinson. Sua equipe descobriu que a alfa-sinucleína funciona com uma proteína chamada GPNMB para entrar nos neurônios. Eles agora estão analisando se a redução dos níveis de GPNMB afeta a disseminação da alfa-sinucleína. “Se este for o caso, esperamos que a diminuição dos níveis de GPNMB, ou o bloqueio de sua capacidade de interagir com a alfa-sinucleína, possa impedir que a alfa-sinucleína anormal se espalhe de áreas afetadas do cérebro para áreas saudáveis ​​do cérebro em humanos." ela disse.

Outros esforços estão focados no papel das mitocôndrias, as pequenas estruturas semelhantes a baterias que ficam dentro das células vivas. Estudos sugerem que o mau funcionamento das mitocôndrias é um importante fator de Parkinson em estágio inicial. “Há evidências muito fortes de disfunção mitocondrial em todos os diferentes tipos de Parkinson”, disse Oliver Bandmann, professor de neurologia de distúrbios do movimento da Universidade de Sheffield.

Um estudo recente liderado por Bandmann analisou se um medicamento que aumenta as mitocôndrias usado para tratar uma doença hepática rara poderia ser reaproveitado para ajudar pessoas com Parkinson. O estudo descobriu que a droga, UDCA, era segura e melhorava a função das mitocôndrias no cérebro das pessoas. A análise sofisticada da marcha dos participantes do estudo também encontrou sinais promissores de melhora, embora Bandmann diga que um estudo maior e mais longo é necessário para confirmar qualquer benefício. “Na minha opinião, é muito provável que pacientes com distúrbios neurodegenerativos acabem em um coquetel de drogas – drogas que resgatam a função mitocondrial, que reduzem a agregação de alfa-sinucleína e assim por diante”, disse ele.

Enquanto os esforços para descobrir novos medicamentos continuam, os pacientes estão sendo incentivados a se exercitar se puderem, em meio a evidências de que a atividade física pode ajudar as pessoas a controlar seus sintomas e até proteger o cérebro. “Parece realmente benéfico, por isso incentivamos as pessoas a se exercitarem”, disse Fletcher. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: The Guardian.

Sem deficiência de vitamina D em pacientes com doença de Parkinson

2022 Sep 26 - Resumo

Ensaios anteriores descrevem uma diminuição dos níveis de vitamina D em pacientes com doença de Parkinson e relações com a gravidade da doença clínica. Este estudo de caso-controle encontrou níveis plasmáticos de 25-OH-vitamina D mais altos, mas não significativos, em pacientes com doença de Parkinson em comparação com controles pareados por idade e sexo e nenhuma associação com parâmetros clínicos, como pontuações de classificação da gravidade da doença ou avaliações da função cognitiva . Uma certa variabilidade das concentrações de vitamina D foi observada em ambas as coortes, que foram investigadas durante a mesma estação. Esses resultados colocam em perspectiva a discussão emergente sobre a importância da vitamina D na doença de Parkinson. Nossos resultados justificam mais pesquisas confirmatórias com um design de correspondência estrita de pacientes e controles, o que não foi feito em investigações anteriores. Ressaltamos que este estudo caso-controle não permite qualquer comentário sobre os supostos efeitos benéficos da suplementação de vitamina D, ou seja, sobre a massa óssea ou densidade mineral óssea, em pacientes com doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

Recuperação vagal em pacientes com doença de Parkinson : a contribuição do metaborreflexo muscular

3-Out-2022 - A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo comum, classicamente caracterizado não só por sintomas de comprometimento motor como apresenta importantes comprometimentos não motores como, por exemplo, alteração na modulação autonômica cardíaca. Existem evidências para a atividade atenuada de ambas as alças autonômicas (ramos simpático e parassimpático) em situações de repouso e exercício físico em pacientes com DP. No entanto, até o momento, são desconhecidas as possíveis diferenças entre pacientes com DP, sujeitos idosos e sujeitos jovens (todos do sexo masculino) na rápida reativação vagal cardíaca imediatamente após a interrupção do exercício isométrico de preensão manual (EIPM) e início da isquemia pós exercício (IPE). Neste estudo, foi testada a hipótese de que, em comparação com sujeitos idosos e jovens, os pacientes com DP apresentam uma recuperação mais lenta da frequência cardíaca (FC) imediatamente após a interrupção do EIPM e início da IPE devido a uma reativação vagal cardíaca atenuada. Participaram do estudo, 11 pacientes com DP (66 ± 2 anos; Hoehn e Yahr score: 2 ± 1 a.u.; tempo desde o diagnóstico: 7 ± 1 anos), 9 sujeitos idosos pareados por idade (66 ± 3 anos) e 10 sujeitos jovens (21 ± 1 anos). Os indivíduos realizaram 90 segundos de EIPM a 40% da contração voluntária máxima (CVM), seguido de 3 minutos de IPE. A FC batimento-a-batimento e a Pressão Arterial (PA) (fotoplestimografia) foram medidas continuamente durante o experimento. Os dados da recuperação da FC foram calculados considerando a diferença absoluta da FC no final do EIPM e nos primeiros 30 segundos da IPE. A FC aumentou significativamente no final do EIPM em todos os grupos pacientes com DP, sujeitos idosos e sujeitos jovens (Δ11 ± 5 vs. Δ10 ± 7 vs. Δ30 ± 15 beats.min−1; P < 0.001; respectivamente). Porém, foi observado maior aumento em sujeitos jovens comparado a pacientes com DP e sujeitos idosos. Em resumo, pacientes com DP e sujeitos idosos pareados por idade apresentaram reativação vagal atenuada quando comparados aos sujeitos jovens, indicando recuperação mais lenta da FC após o EIPM (Δ-10±5 vs. Δ-14±6 vs. Δ-26±8 batimentos.min−1 aos 30s; P<0,001; para pacientes com DP, controles pareados por idade e indivíduos jovens, respectivamente) e, a queda média da PA foi semelhante entre os grupos na cessação do exercício (Δ-16±10 vs. Δ-17±12 vs. Δ-13±10 mmHg. para pacientes com DP, controles pareados por idade e indivíduos jovens, respectivamente). Ao contrário da nossa hipótese, pacientes com DP não possui a recuperação mais lenta da FC imediatamente após o término do EIPM e início da IPE comparado com sujeitos idosos pareados por idade, sugerindo que a reativação vagal não foi mais afetada pela presença de DP. Fonte: UNB.

Desafios no manejo da doença de Parkinson em estágio avançado: abordagens práticas e armadilhas

10, October 2022 - Background

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa universalmente progressiva. As pessoas que vivem com a doença de Parkinson há muitos anos enfrentam a progressão da doença de Parkinson em estágio inicial, intermediário e tardio (LSPD - late-stage Parkinson’s disease). Enquanto as características predominantemente motoras responsivas à levodopa constituem a maioria da carga de sintomas na doença de Parkinson em estágio inicial, a incapacidade na LSPD é caracterizada principalmente por sintomas não motores, que podem ser pouco responsivos à levodopa.

Objetivo
O objetivo deste artigo é discutir o reconhecimento da DLSP e sugerir estratégias que possam auxiliar os pacientes com DLSP na comunidade.

Discussão
Os marcos de quedas frequentes, disfunção cognitiva, alucinações e necessidade de cuidados residenciais sinalizam LSPD e predizem o tempo até a morte. O tratamento visa mudar para se concentrar no conforto do paciente e na prevenção consciente de exacerbações. Neste artigo, são abordados desafios como desregulação autonômica, dor, declínio cognitivo e psicose. Esses autores defendem uma abordagem holística, incluindo o apoio não apenas ao paciente com LSPD, mas também a seus cuidadores.

Este artigo é o sétimo de uma série de artigos sobre temas importantes em neurologia.

Figura 1. O aumento exponencial na gravidade e incapacidade da doença é observado na doença de Parkinson em estágio avançado com marcos de incapacidade de demência, quedas regulares, necessidade de cuidados residenciais e alucinações visuais preditivas de mau prognóstico. Uma seleção de características clínicas pertinentes por estágio são listadas.

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa caracterizada por progressão lenta ao longo dos anos. O perfil dos sintomas e a resposta ao tratamento orientam a classificação em estágio inicial, médio e tardio (Figura 1). Na doença inicial, embora os sintomas não motores possam estar presentes e muitas vezes precedem o diagnóstico, os sintomas motores responsivos à levodopa predominam, e a maioria dos pacientes é efetivamente tratada com medicamentos orais.1 As flutuações motoras tornam-se proeminentes no estágio intermediário da doença de Parkinson; a janela terapêutica diminui e os pacientes podem ser considerados candidatos a terapias assistidas por dispositivo (Figura 2; Tabela 1). Os pacientes sobreviventes entram em estágio avançado da doença de Parkinson (LSPD), onde há uma mudança para incapacidade crescente de sintomas não motores que não respondem à levodopa (Figura 1).2 Além dos marcos de LSPD de quedas frequentes (Tabela 2), comprometimento cognitivo , alucinações visuais e necessidade de cuidados residenciais,3,4 os pacientes apresentam disartria, hipofonia, disfagia, constipação, disfunção vesical, dor e distúrbios neuropsiquiátricos.5 Estes podem ser mais incapacitantes do que sintomas motores. Os objetivos do tratamento devem, portanto, ser individualizados para garantir o conforto e a qualidade de vida do paciente, minimizando a sobrecarga do cuidador. O início dos marcos de LSPD é um prenúncio de progressão mais rápida da doença e prediz a morte, mas a variabilidade no curso da doença é bem reconhecida.

O objetivo deste artigo é delinear esses desafios e armar o clínico geral (GP) com ferramentas práticas para o manejo diário de pacientes com DLSP.

Aspectos motores da doença de Parkinson em estágio avançado
Na LSPD, a maioria dos sintomas motores permanece responsiva à medicação, mas o benefício máximo pode diminuir.3 Doses crescentes de medicamentos dopaminérgicos podem não atingir a melhora ideal e podem induzir efeitos adversos. Para atingir os objetivos de manter o conforto e a função razoável sem induzir efeitos indesejados, alguma forma de terapia dopaminérgica deve ser continuada, pois a disfagia, a bradicinesia e a rigidez permanecem responsivas ao tratamento. A terapia assistida por dispositivo (Tabela 1 e seguintes na fonte) também deve geralmente ser continuada na LSPD. Pacientes com deficiência continuam a se beneficiar de informações de saúde aliadas para manter a integridade da função e da área de pressão e evitar contraturas e lesões. Estratégias comumente usadas para flutuações motoras são discutidas em outro lugar;6 no entanto, na LSPD, discinesia problemática é incomum.3

Aspectos não motores da doença de Parkinson em estágio avançado
Os sintomas não motores predominam em pacientes com LSPD, e o manejo muda para abordar o declínio cognitivo e complicações neuropsiquiátricas, sonolência, hipotensão postural, dismotilidade gastrointestinal, disfagia, desafios nutricionais e dor (Tabela 3).3 À medida que mais pacientes residem em instalações de cuidados residenciais, eles dependem cada vez mais de seus médicos de clínica geral para cuidados médicos (Tabela 4). (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Ajgp.

Terapia modificadora da doença orientada para o intestino para a doença de Parkinson

2022 Sep 28 - Resumo

Estudos de neuropatologia mostraram que a característica patognomônica da doença de Parkinson (DP), um dos distúrbios neurodegenerativos mais comuns, pode começar no sistema nervoso entérico intestinal e depois se espalhar para os neurônios dopaminérgicos centrais através do eixo intestino-cérebro. Com o advento do sequenciamento metagenômico e da análise metabolômica, uma infinidade de evidências revelou diferentes microbiomas intestinais e metabólitos intestinais em pacientes com DP em comparação com controles não afetados. Atualmente, embora os tratamentos dopaminérgicos e a estimulação cerebral profunda possam fornecer alguns benefícios sintomáticos para os sintomas motores da doença, seu uso a longo prazo é problemático. Falta uma terapia direcionada ao mecanismo para interromper a neurodegeneração. As alterações microambientais intestinais recentemente observadas nos estágios iniciais da doença desempenham um papel vital na patogênese da DP. Os pacientes cuja doença começa no intestino podem se beneficiar mais de intervenções que visam os microambientes intestinais. Nesta revisão, resumiremos os estudos atuais que demonstram os papéis multifuncionais da microbiota intestinal no eixo intestino-cérebro da DP e as evidências atualmente disponíveis para direcionar a microbiota intestinal como uma nova abordagem para potencial terapia modificadora da doença na DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

Apomorfina

Tempus fugit

Porto Alegre, 27 de setembro de 2022.

Na medida em que o tempo avança, o evolutivo parkinson avança, é um processo de envelhecimento precoce. Já não consigo caminhar com os meus cães com o prazer que sentia antes. Caminhar só olhando e mirando para onde será o próximo passo. Mas meus olhos, se fechados, ficam difíceis de abrir, graças ao blefaro-espasmo, derivado do parkinson. As pálpebras pesam cada uma, uma tonelada. A hipotensão ortostática cada vez mais pronunciada, graças ao acúmulo de alfa-sinucleína na parede cardíaca, o que inibe o mecanismo cardiovascular de resposta automática à alteração postural. Ver tudo preto já está se tornando uma rotina diária, aliada à falta de ar. Com movimentos lentificados. É um sofrimento, ainda mais sabendo que não tem volta.

As pesquisas, nota-se, ficam como cachorro correndo atrás do próprio rabo, produzindo e publicando papers quase sempre sobre os mesmos temas, e os laboratórios tentanto achar novos medicamentos que não curam, só tratam de pára-efeitos de outros medicamentos já tomados. Ou seja, remédios caros para tratar efeitos daninhos de outros remédios caros. Como num círculo vicioso, lucram com remédios duas vezes, uma com o remédio para tratar os sintomas do parkinson, outra para tratar os efeitos negativos deste remédio. Trata-se de um moto contínuo às nossas custas. É o remédio para o remédio, e sempre virá mais um.

Os testes com anticorpos monoclonais ou seja, a vacina, a esperança até certo momento, deram com os burros n'água.

Ou seja, aquilo que se teimava em vislumbrar, a descoberta de uma cura, mais uma vez se vê frustrada, e nós estamos ainda, e ficamos ao Deus dará, degenerando aceleradamente.

A coisa não está evoluindo como se imaginava que iria evoluir, pelo avanço da ciência. 

Até quando? 

Daqui a pouco será um pouco tarde demais...

Parkinson: sabemos mais sobre a propagação da doença no cérebro

220922 - Décadas de pesquisa sobre a doença de Parkinson implicaram agregados de proteínas neuronais na disseminação da doença. Agora, os pesquisadores identificaram a exocitose lisossomal como responsável pela liberação desses agregados e sua reprodução patogênica no cérebro.

Embora existam tratamentos para aliviar certas anormalidades do movimento características da doença de Parkinson, nenhum deles atualmente pode interromper a progressão desse distúrbio neurológico. O motivo é a falta de conhecimento sobre esse processo.

Atualização sobre resultados anteriores
As últimas décadas de pesquisa sobre a doença de Parkinson mostraram que a morte de neurônios em pacientes está associada à liberação de agregados patogênicos da proteína neuronal alfa-sinucleína (αSyn) no espaço extracelular. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que essa liberação de agregados causou a disseminação em cadeia da doença de um neurônio para outro.

Experimentos anteriores em camundongos e primatas não humanos mostraram que a injeção desses agregados no cérebro pode desencadear essa disseminação, bem como a neurodegeneração do tipo Parkinson. No entanto, como os neurônios transmitem esses agregados para outros neurônios nunca foi detalhado antes.

A exocitose lisossomal libera espécies patogênicas de alfa-sinucleína (αSyn) dos neurônios para o espaço extracelular. Essa liberação é regulada pela atividade neuronal e pelo cálcio citosólico. © Xie, Y.X., Naseri, N.N., Fels, J. et alii. Nat comum.

O processo de exocitose lisossomal explicado
Os pesquisadores da Weill Cornell Medicine usaram modelos de camundongos da doença de Parkinson, onde os agregados de αSyn são produzidos dentro dos neurônios. Seus resultados, publicados na Nature Communications, mostram que esses agregados se acumulam nas vesículas celulares: os lisossomos. Estes normalmente contêm enzimas capazes de digerir e reciclar moléculas, como resíduos celulares.

Mas o processo não funciona bem com agregados de αSyn, que muitas vezes estão ligados em uma estrutura em camadas muito apertada chamada "amilóide". Por um processo de exocitose lisossomal, o lisossomo se move em direção à membrana celular e se funde com ela, e seu conteúdo é então descarregado para fora da célula.

De fato, os neurônios liberam agregados de αSyn, que não possuem membrana e são capazes de se reproduzir. "Esses resultados propõem a exocitose lisossomal como mecanismo central para a liberação de proteínas agregadas e resistentes à degradação pelos neurônios", resumem os autores.

Uma abordagem terapêutica contra doenças neurodegenerativas

A fim de abordar uma cura para a doença de Parkinson, os pesquisadores mostraram em outros experimentos que, ao reduzir a taxa de exocitose lisossomal, eles poderiam reduzir a concentração de agregados propagativos. Manter esses agregados no interior dos lisossomos pode constituir uma estratégia interessante.

Já conhecido, o processo de exocitose lisossomal seria um mecanismo geral para a propagação de agregados proteicos em doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson. Seria, portanto, um alvo geral de escolha para o desenvolvimento de tratamentos e medidas preventivas. Nesse sentido, a equipe de pesquisa está atualmente realizando pesquisas sobre o papel dos lisossomos na doença de Alzheimer. Original em francês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Futura-sciences.