Associação entre depressão e risco de doença de Parkinson em adultos sul-coreanos

 28 May 2021 - Association between depression and risk of Parkinson's disease in South Korean adults.

A descoberta pode apontar para terapias para a doença de Parkinson

Pesquisadores da Universidade de Guelph descobriram uma forma chave pela qual a doença de Parkinson se espalha no cérebro

27-MAY-2021 - Uma nova descoberta dos pesquisadores da Universidade de Guelph pode ajudar a desenvolver novas terapias e melhorar a qualidade de vida das pessoas com doença de Parkinson.

Ao mostrar como proteínas emaranhadas nas células cerebrais permitem que a doença neurodegenerativa se espalhe, os pesquisadores esperam que suas descobertas levem a drogas que interrompam sua progressão, disse o candidato a PhD Morgan Stykel, primeiro autor de um artigo publicado este mês na Cell Reports.

A doença de Parkinson é a doença neurodegenerativa de crescimento mais rápido do mundo e o Canadá tem algumas das taxas mais altas do mundo, de acordo com Parkinson Canada. Sua causa exata é desconhecida.

As terapias atuais apenas tratam os sintomas, em vez de deter a doença, disse o Dr. Scott Ryan, professor do Departamento de Biologia Molecular e Celular que liderou o estudo.

A doença de Parkinson pode ser desencadeada pelo dobramento incorreto de uma proteína chamada alfa-sinucleína, que se acumula em uma parte do cérebro chamada substância negra. A doença causa perda de células nervosas no cérebro que produzem dopamina, um mensageiro químico que ajuda a controlar a função motora.

A alfa-sinucleína mal dobrada se agrega e eventualmente se espalha para outras partes do cérebro, prejudicando áreas responsáveis ​​por outras funções, como humor e cognição.

A equipe da U of G usou células-tronco para modelar neurônios com e sem doença de Parkinson e observar os efeitos das mutações da sinucleína.

Eles descobriram que nos neurônios de Parkinson, a sinucleína mal dobrada se liga a outra proteína chamada LC3B. Normalmente, LC3B tem como alvo proteínas mal dobradas para serem degradadas. Na doença de Parkinson, o estudo mostrou que LC3 fica preso nos agregados de proteína e é inativado.

Sem degradação, as células ejetam os agregados, que então se espalham para os neurônios próximos, propagando a doença por todo o cérebro.

"Normalmente, as proteínas mal dobradas são degradadas. Encontramos um caminho pelo qual a sinucleína está sendo secretada e liberada pelos neurônios, em vez de ser degradada", disse Ryan. "Esperamos retomar o caminho da degradação e impedir a propagação de doenças."

A equipe mostrou que a ativação de LC3B restaura a degradação, permitindo que as células eliminem as proteínas mal dobradas e evitem a propagação de doenças.

"A renovação regular de proteínas é parte de uma célula saudável", disse Stykel. "Com a doença de Parkinson, esse sistema não está funcionando corretamente."

Ryan disse que a descoberta pode ajudar na elaboração de terapias.

"Podemos não ser capazes de fazer nada sobre as regiões do cérebro que já estão doentes, mas talvez possamos parar de progredir. Podemos ser capazes de reativar o caminho da degradação e impedir a propagação da doença."

Ele alertou que outras vias bioquímicas também estão provavelmente envolvidas na propagação da doença pelo cérebro. Ainda assim, a descoberta fornece um alvo para o desenvolvimento potencial de drogas.LC3B

"A maioria das terapias atuais gira em torno do aumento da liberação de dopamina, mas isso funciona por um breve período e tem muitos efeitos colaterais", disse Ryan.

Esta pesquisa pode ajudar a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com Parkinson. Muitos pacientes são diagnosticados na casa dos 40 ou 50 anos, o que significa que convivem com a doença progressiva por décadas.

“A redução da qualidade de vida pode ser um grande fardo para os pacientes, suas famílias e o sistema de saúde”, disse ele. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eurekalert.

FDA aprova IND para ketamina na discinesia da doença de Parkinson

 May 24, 2021 - FDA Approves IND for Ketamine in Parkinson Disease Dyskinesia.

Imunomodulador mostra promessa para a doença de Parkinson em um pequeno estudo

 May 27, 2021 - Immunomodulator Shows Promise for Parkinson Disease in Small Study.

A exposição ao dióxido de nitrogênio pode aumentar o risco de doença de Parkinson

MAY 27, 2021 - Nitrogen dioxide exposure may up risk for Parkinson disease.

Estimulação Elétrica Muscular Aumento da Força, Resistência

MAY 27, 2021 - Electrical Muscle Stimulation Increased Strength, Endurance.

Previsão de parâmetros de estimulação cerebral profunda ideal para a doença de Parkinson usando ressonância magnética funcional e aprendizado de máquina

24 May 2021 - Resumo

Normalmente usado para a doença de Parkinson (DP), a estimulação cerebral profunda (DBS) produz benefícios clínicos marcantes quando otimizada. No entanto, avaliar o grande número de configurações de estimulação possíveis (ou seja, programação) requer várias visitas à clínica. Aqui, examinamos se a ressonância magnética funcional (fMRI) pode ser usada para prever as configurações de estimulação ideais para pacientes individuais. Analisamos os dados de 3 T fMRI adquiridos prospectivamente como parte de um estudo observacional em 67 pacientes com DP usando configurações de estimulação ideais e não ideais. A estimulação clinicamente ideal produz um padrão de resposta cerebral fMRI característico marcado pelo envolvimento preferencial do circuito motor. Em seguida, construímos um modelo de aprendizado de máquina prevendo o ideal em comparação com configurações não ideais usando os padrões de fMRI de 39 pacientes com DP com DBS a priori clinicamente otimizado (88% de precisão). O modelo prevê configurações de estimulação ideais em conjuntos de dados invisíveis: pacientes com DP clinicamente otimizados a priori e sem estimulação. Propomos que as respostas do cérebro fMRI à estimulação DBS em pacientes com DP podem representar um biomarcador objetivo da resposta clínica. Após validação adicional com estudos adicionais, esses achados podem abrir a porta para a programação de DBS assistida por imagem funcional.

Introdução
A estimulação cerebral profunda (DBS) tornou-se um padrão de terapia de tratamento para distúrbios do movimento, particularmente doença de Parkinson (DP), tremor essencial e distonia, e está sendo investigada em distúrbios psiquiátricos e cognitivos, incluindo transtorno depressivo maior e doença de Alzheimer1,2. DBS envolve a colocação de um eletrodo para fornecer estimulação elétrica dentro de um circuito neural disfuncional para suprimir a atividade aberrante e / ou conduzir uma rede subativa. Apesar de seus benefícios reconhecidos, o mecanismo terapêutico de ação do DBS permanece incompletamente compreendido1.

O núcleo subtalâmico (STN), um hub integral no circuito do motor, é o alvo mais comum no PD-DBS3. O sucesso do DBS é criticamente dependente da aplicação da dose apropriada de estimulação no melhor local da região-alvo. A programação de DBS, o processo de titulação individual da dose de estimulação elétrica fornecida para alcançar benefícios clínicos máximos, permanece em grande parte um processo de tentativa e erro baseado em observações clínicas imediatas e experiência neurologista4,5. Algumas características clínicas respondem rapidamente à estimulação elétrica no PD-DBS, por exemplo, rigidez e, menos previsivelmente, tremor. Para outras deficiências, incluindo bradicinesia, postura anormal e dificuldades de marcha, onde pode haver benefícios lentos e progressivos, mas também efeitos deletérios, a programação empírica representa um desafio significativo4. Além da DP, a programação é particularmente difícil em pacientes com DBS para indicações como distonia, depressão e doença de Alzheimer, em que a resposta ao DBS normalmente ocorre de forma retardada e pode até estar clinicamente oculta por semanas a meses após o ajuste do parâmetro. Em cada caso, a programação do DBS requer várias visitas clínicas (normalmente a centros de saúde terciários) para testar o grande número de parâmetros possíveis e descobrir o ambiente que produz o maior alívio sintomático com o mínimo de efeitos colaterais4. Esse processo impõe um desgaste significativo de tempo e financeiro aos pacientes e aos sistemas de saúde6. Portanto, há uma necessidade de um marcador fisiológico que possa predizer rápida e precisamente a resposta clínica aos parâmetros DBS e melhorar a eficiência e diminuir a carga das práticas de programação atuais4.

Os avanços nas técnicas de neuroimagem aumentaram nossa compreensão dos efeitos fisiológicos do DBS sobre a atividade dos circuitos cerebrais (Tabela Suplementar 1). Uma vez que a ressonância magnética em pacientes com DBS está sujeita a diretrizes de segurança rígidas7, estudos têm aproveitado conectomas normativos para investigar retrospectivamente regiões e redes cerebrais cuja modulação está associada a benefícios clínicos8. A aquisição de imagens de ressonância magnética funcional prospectiva (fMRI) nesta população de pacientes tem sido amplamente limitada a estudos usando hardware de ressonância magnética abaixo do ideal devido a questões de segurança7. No entanto, avanços recentes estabeleceram a segurança e a viabilidade do uso de várias sequências de ressonância magnética em pacientes com DBS7,9 e permitiram um exame mais detalhado das consequências fisiológicas da aplicação de DBS em circuitos cerebrais específicos. A fMRI está sendo estudada agora para investigar as consequências da estimulação nas redes cerebrais10,11,12,13, mas ainda não foi usada para prever parâmetros de estimulação DBS ideais nem para aumentar diretamente o potencial terapêutico do DBS.

Neste trabalho, mostramos que dados prospectivos de fMRI podem identificar padrões de atividade cerebral associados a benefícios clínicos em pacientes com DP, servindo como um biomarcador da eficácia do DBS. Usamos fMRI para (1) identificar um padrão reprodutível do cérebro. Neste trabalho, mostramos que dados prospectivos de fMRI podem identificar padrões de atividade cerebral associados a benefícios clínicos em pacientes com DP, servindo como um biomarcador da eficácia DBS. Usamos fMRI para (1) identificar um padrão reproduzível de resposta do cérebro para estimulação DBS ideal e (2) prever configurações de DBS ideais com base nesses padrões de resposta do cérebro com um algoritmo de aprendizado de máquina (ML). Este algoritmo foi treinado em pacientes com DP já otimizados e testado em dois novos conjuntos de dados: um grupo de pacientes com DP otimizado para estimulação definida clinicamente a priori e um grupo de pacientes com DP sem estimulação.

Resultados
Com base em publicações anteriores que descrevem a segurança e a viabilidade da ressonância magnética em pacientes com DBS7,9,14,3 T dados de fMRI foram adquiridos prospectivamente ao longo de 203 sessões de fMRI (n = 67 pacientes com PD-DBS, Fig. 1, Tabela 1 ) Uma vez que STN é o alvo mais comum para DBS no tratamento de DP, recrutamos principalmente pacientes STN-DBS (n = 62). Também incluímos pacientes com DBS de globo pálido interno (GPi) (n = 5), que é um segundo local de estimulação comumente usado, para avaliar se diferentes alvos de PD-DBS também poderiam contribuir para o modelo de ML (Tabela 1). Cada sessão teve 6,5 min de duração e empregou um paradigma de ciclagem DBS-ON / OFF de 30 s repetido seis vezes em que a estimulação DBS unilateral esquerda foi administrada em contatos ou tensões específicos do paciente, clinicamente definidos ideais e não ótimos (Fig. 1C) . Conforme relatado anteriormente15, isso foi feito para diferenciar entre as alterações do sinal BOLD unilateral e contralateral, bem como para tentar imitar a programação do DBS, o que geralmente envolve a avaliação de um eletrodo de cada vez. Os dados de fMRI adquiridos foram pré-processados ​​usando um pipeline estabelecido que executou movimento e correção de tempo de corte (Fig. 2). O sinal dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) foi extraído de 16 regiões de interesse motoras e não motoras (ROIs) determinadas a priori com base na literatura existente de PET e SPECT16,17,18,19 e nossa experiência com efeitos adversos (por exemplo, problemas de fala e distúrbios visuais) com configurações não ideais durante DBS fMRI20. Dado que estudos de fMRI foram realizados de forma incomum devido a questões de segurança, PET e SPECT informaram amplamente nossas escolhas de ROIs. Os valores t absolutos (alterações BOLD) foram normalizados por valores t médios positivos em áreas presumivelmente envolvidas em estimulação não ideal. Isso foi feito para comparar os valores t de DBS-ON de resposta BOLD vs. DBS-OFF de cada ROI entre os pacientes e para levar em conta os efeitos adversos - uma consideração importante, dado que o objetivo da programação do DBS é maximizar os benefícios do motor enquanto minimiza os efeitos adversos. Alterações BOLD normalizadas (recursos) de 39 pacientes clinicamente otimizados a priori (n = 35 STN-DBS e n = 4 GPi-DBS) e sua marcação binária associada (ideal vs. não ideal) foram usados ​​como entrada para treinar o modelo de ML (Fig. 2, Tabela 1). Configurações de DBS clinicamente ideais foram obtidas usando algoritmos publicados4,5. Posteriormente, dois conjuntos de dados fMRI invisíveis (n = 9 para cada conjunto de dados) - adquiridos com diferentes contatos ativos ou tensões - foram alimentados no modelo de ML treinado para fins de validação. A capacidade do modelo para determinar se uma configuração de DBS era ideal ou não ideal de acordo com o padrão de fMRI correspondente foi avaliada (Fig. 2). (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

Um paciente DBS implantado com eletrodos DBS ativos e totalmente internalizados bilaterais direcionados ao STN. O cabo DBS (Medtronic 3387) tem quatro contatos (largura = 1,5 mm) espaçados 1,5 mm. Usando o programador DBS portátil, a programação DBS envolve a titulação da corrente fornecida ajustando vários parâmetros (isto é, contato do eletrodo, tensão, frequência e largura de pulso) a fim de fornecer o melhor alívio dos sintomas. B Imagem coronal ponderada em T1 demonstrando um paciente com DP com eletrodos DBS totalmente internalizados e ativos (azul) implantados no STN. Paradigma de projeto de bloco C fMRI usado durante a aquisição de dados 3 T fMRI. Enquanto o paciente estava deitado no scanner, a estimulação DBS unilateral (esquerda) foi ligada e desligada a cada 30 s por seis ciclos. O ciclo ON / OFF do DBS foi sincronizado manualmente para a aquisição de fMRI. Cada sequência de fMRI foi adquirida em contatos ou tensões ideais (verde) ou não ideais (vermelho). Neste exemplo, os quatro contatos foram selecionados com fMRI; o contato clinicamente ideal a priori (marcado em verde) e os contatos não ideais (marcado em vermelho) são mostrados. Estimulação cerebral profunda DBS, ressonância magnética funcional fMRI, doença de Parkinson.

Ciclistas da “Equipe Shaky” se preparam para a campanha da Universidade de Parkinson

24 May 2021 - Alguns dos mais proeminentes ativistas e apoiadores da Doença de Parkinson da Escócia devem pedalar centenas de milhares de milhas para uma campanha de arrecadação de fundos da Universidade de Dundee.

Os membros da "Equipe Shaky" estarão montando em suas bicicletas para pedalar 30 quilômetros a cada três dias ao longo de junho para o Desafio 30 Dias da Universidade, arrecadando fundos para a pesquisa sobre Parkinson na Universidade.

Três dos membros da equipe - Marc van Grieken, Brendan Hawdon e Janet Kerr - foram diagnosticados com a condição entre 2005 e 2019 e estão entre os ciclistas que farão os 330 km mínimos (200 milhas) em uma combinação de bicicletas de treinamento interno estático, e- mountain bikes e na estrada aberta.

Marc diz que espera que seu compromisso espelhe o dos pesquisadores da Universidade que trabalham para encontrar novas terapias e tratamentos para a doença.

Ele disse: “Desde o meu diagnóstico, conheci a equipe da Unidade de Fosforilação e Ubiquitilação de Proteínas do Centro de Pesquisa Médica da Universidade (MRC-PPU) e sempre fiquei impressionado com seu compromisso em pesquisar esta doença.

“O compromisso, a determinação e a motivação da equipe de pesquisa e sua crença de que a ciência ajudará a deter, ou até mesmo a curar o Parkinson, são extremamente encorajadores e é por isso que quero fazer minha parte na arrecadação de fundos para apoiar seu trabalho.

"O Parkinson é uma doença implacável que progride continuamente, mas não somos uma minoria silenciosa, vamos nos fazer ouvir."

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa incapacitante que não tem cura e não tem como ser retardada. A droga de maior sucesso no controle do Parkinson - a Levodopa - foi desenvolvida há 60 anos, mas desde então não houve nenhum grande avanço no manejo ou tratamento da doença.

Todas as semanas, 30 pessoas na Escócia são diagnosticadas com Parkinson, e é por isso que a Universidade lançou o Desafio 30 Dias Realizado a partir de 1º de junho, as pessoas são convidadas a fazer algo cansativo, inspirador, relaxante, engraçado ou único em cada um dos 30 dias de junho, para arrecadar pelo menos £ 120 para a Campanha de Pesquisa do Dundee Parkinson.

A Universidade de Dundee é um centro líder de pesquisa do Parkinson, hospedando especialistas de renome mundial que se dedicam a melhorar nossa compreensão da condição. Seus esforços são apoiados pela Campanha de Pesquisa de Dundee Parkinson, que foi lançada em 2019 para estabelecer Dundee como o centro global de pesquisa de Parkinson.

Desde 2017, a Equipe Shaky continuou a arrecadar fundos, incluindo a corrida do Glasgow 10k em 2019, com seus 26 membros, incluindo o professor Dario Alessi e o Dr. Esther Sammler, pesquisadores de Dundee Parkinson.

“Como comunidade, as pessoas que vivem com Parkinson precisam falar mais alto”, acrescentou Marc.

“Precisamos exigir mais atenção. Campanhas como a da Universidade ajudam a esclarecer a doença de Parkinson e o impacto que ela tem em tantas vidas.

“Os pesquisadores de Dundee vivem para encontrar a cura. Acredito que com o aumento e, acima de tudo, o esforço coletivo, pensando globalmente e agindo localmente, temos a chance de resolver esta doença e impedir que ela destrua vidas."

Para se inscrever no Desafio 30 Dias para Parkinson, visite a página dedicada. Qualquer pessoa que deseje saber mais sobre o Desafio, ou doar, pode fazê-lo por meio da página JustGiving do evento. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Dundee.

Sargramostim em baixa dose mostra promessa em um pequeno teste inicial

MAY 24, 2021 - O tratamento com uma dose baixa do medicamento imunomodulador sargramostim foi bem tolerado e aliviou os sintomas motores em um pequeno ensaio clínico de pessoas com doença de Parkinson.

Os resultados “fornecem a base para avaliações em maior escala para determinar a eficácia clínica de um regime reduzido de sargramostim na população [de Parkinson]”, de acordo com os pesquisadores.

Com base nos resultados, a Partner Therapeutics, que comercializa sargramostim sob a marca Leukine, está planejando buscar aprovação regulatória para testes clínicos adicionais de sargramostim para Parkinson.

As descobertas foram publicadas no EBioMedicine do The Lancet, no estudo "Segurança, tolerabilidade e perfil de biomarcador imunológico para o tratamento com sargramostim de um ano da doença de Parkinson".

Um dos processos biológicos que se acredita ser o causador da doença de Parkinson é a inflamação anormal no cérebro. Como tal, os tratamentos que reduzem a inflamação atípica têm atraído interesse por seu potencial na doença de Parkinson.

Sargramostim é uma versão feita em laboratório do fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Essa proteína sinalizadora ajuda a coordenar a atividade de várias células do sistema imunológico; De particular relevância, GM-CSF é conhecido por promover a atividade de células T reguladoras, ou Tregs, que podem reduzir a inflamação.

Nos EUA, o sargramostim é aprovado como um tratamento para certas condições em que é benéfico ter diminuído a inflamação, incluindo algumas infecções e certas situações relacionadas a transplantes de órgãos.

Em um estudo anterior, os pacientes com Parkinson receberam uma alta dose da terapia - 6 microgramas (ug) / kg / dia - e os resultados indicaram que o tratamento melhorou a função motora. No entanto, esta dosagem de tratamento também foi associada a eventos adversos, incluindo reações no local da injeção, dor óssea e reações inflamatórias.

Esses resultados levaram os pesquisadores do Centro Médico da Universidade de Nebraska (UNMC) a realizar um ensaio clínico (NCT03790670) para testar se uma dose mais baixa poderia diminuir a extensão dos eventos adversos.

No ensaio, cinco pessoas com Parkinson foram tratadas com sargramostim em uma dose de 3 ug / kg / dia por cinco dias, seguido por um "período de descanso" de dois dias. Este ciclo continuou por um ano. Todos os participantes do ensaio eram homens caucasianos, 57-69 anos de idade, que haviam sido diagnosticados com Parkinson por três a 15 anos.

Embora os resultados apresentados neste estudo digam respeito apenas aos primeiros cinco pacientes e a um ano de tratamento, o estudo foi estendido para dois anos e o tamanho do estudo foi expandido para 10 pacientes após solicitações de pacientes e investigadores.

Os participantes foram submetidos a avaliações regulares dos sintomas relacionados ao Parkinson, bem como avaliações de segurança.

Os resultados mostraram que a dosagem reduzida de sargramostim foi geralmente bem tolerada. Todos os participantes relataram pelo menos alguns eventos adversos, sendo os mais comuns contagens elevadas de células imunológicas, reações no local da injeção, quedas que levaram a lesões e problemas digestivos como náuseas. Não houve eventos adversos graves considerados relacionados ao tratamento.

Ao comparar o perfil de segurança neste estudo com o anterior (onde os participantes receberam 6 ug / kg / dia), os pesquisadores descobriram que os participantes que receberam a dosagem mais baixa experimentaram eventos adversos menos frequentes e menos graves. Especificamente, os indivíduos que receberam a dosagem mais baixa “experimentaram menos reações no local da injeção e erupções cutâneas, menos dor no peito, parte superior do tronco, parte inferior do tronco e extremidades e menos coceira, dor muscular e fraqueza”, escreveram os pesquisadores.

Ao longo do estudo, três dos cinco participantes experimentaram um abrandamento dos sintomas motores, conforme avaliado pela Movement Disorder Society - Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parte III. Os escores de gravidade dos sintomas dos outros participantes não mudaram substancialmente ao longo do tratamento.

As análises estatísticas indicaram que contagens mais altas de células Treg, como resultado do tratamento com sargramostim, foram associadas a maiores benefícios relacionados aos sintomas motores do tratamento. Esta descoberta “ajuda a apoiar a ideia de utilizar Tregs como um alvo terapêutico”, escreveram os pesquisadores.

Eles observaram que o estudo é limitado por seu pequeno tamanho e população de pacientes homogênea, bem como pela falta de um grupo de placebo.

"Pesquisas adicionais são necessárias em um estudo clínico maior antes que conclusões definitivas possam ser feitas sobre a eficácia do medicamento", disse Howard Gendelman, MD, da UNMC e co-autor do estudo, em um comunicado à imprensa.

A Partner Therapeutics está planejando enviar um pedido de novo medicamento experimental (IND) aos EUA. Food and Drug Administration para sargramostim como um tratamento para Parkinson, solicitando permissão regulatória para iniciar os testes clínicos do medicamento para esta indicação.

"Nossa próxima etapa é enviar um IND para a doença de Parkinson e, em seguida, iniciar um estudo multicêntrico de Fase II, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para confirmar esses resultados em uma população maior de pacientes", disse John McManus, chefe de negócios oficial da Partner. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

A hiposmia pode predizer o desenvolvimento de congelamento da marcha na doença de Parkinson

2021 May 20 - Hyposmia may predict development of freezing of gait in Parkinson's disease.

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