Como sete casos de uma misteriosa doença induzida por opióides revolucionaram a pesquisa de Parkinson

April 25, 2021 - No início da década de 1980, sete pessoas ingeriram heroína sintética. O que aconteceu a seguir mudou drasticamente nossa compreensão da doença de Parkinson e como tratá-la

No início da década de 1980, médicos em todo o norte da Califórnia encontraram pacientes com sintomas curiosos. De Watsonville a San Jose, os jovens experimentavam uma combinação de alucinações visuais, espasmos de membros e rigidez. Suas habilidades de se mover e falar pioraram em poucas semanas e, quando procuraram ajuda médica, já estavam totalmente imóveis.

No Santa Clara Valley Medical Center de San Jose, psiquiatras insistiram que seu paciente misterioso tinha um distúrbio neurológico. No entanto, os neurologistas afirmam que o paciente está passando por um episódio psiquiátrico. Em meio aos argumentos, o Diretor de Neurologia, William Langston, notou uma notável semelhança da condição do paciente com a doença de Parkinson (DP). Eles estavam alertas, mas seu corpo estava rígido - com um braço levantado involuntariamente por longos períodos de tempo. DP é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum (atrás da doença de Alzheimer) e o distúrbio de movimento neurodegenerativo mais comum em todo o mundo, mas é normalmente associado à velhice e os sintomas se desenvolvem ao longo de um período de anos - não semanas.

Os médicos usaram alertas da mídia de notícias e assistência policial para ver se seu paciente médico misterioso era um incidente isolado. Logo, eles descobriram seis outros casos semelhantes em todo o estado. Os pacientes não se conheciam, mas todos tinham uma coisa em comum: haviam tomado recentemente a mesma droga recreativa. Foi descrita como uma "heroína sintética" e, após batidas policiais e cooperação de traficantes locais, análises químicas da droga revelaram que um lote era quase puro 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP). O MPTP é um subproduto da síntese de um opióide, com efeitos semelhantes aos da morfina. Nossos corpos metabolizam o MPTP em uma toxina que mata seletivamente os neurônios da substância negra, a mesma área do cérebro afetada na DP.

Doenças humanas como DP são frequentemente difíceis de modelar em um ambiente de laboratório
Um caso quase idêntico de parkinsonismo induzido por opióides sintéticos foi identificado alguns anos antes, mas passou despercebido por grande parte da comunidade científica. Só depois que a equipe de Langston publicou suas descobertas, relatando que o consumo de MPTP levou ao parkinsonismo de seus pacientes, os pesquisadores de DP notaram.

Poucas horas após a publicação do artigo de Langston, todas as ações comerciais de MPTP da Aldrich Chemical (um dos maiores varejistas de suprimentos químicos) se esgotaram. O custo do MPTP aumentou quase 100 vezes depois de reabastecido. Os médicos não haviam percebido na época, mas haviam acabado de informar ao mundo um novo e valioso modelo de pesquisa em DP.

As doenças humanas como a DP costumam ser difíceis de modelar em um ambiente de laboratório. Antes que novos medicamentos sejam elegíveis para testes em humanos, eles devem primeiro ser testados em células ou animais. No entanto, a fim de avaliar a eficácia de uma droga, um estado semelhante a uma doença deve ser induzido nessas células ou animais primeiro. Portanto, as impressionantes semelhanças clínicas e patológicas dos efeitos do consumo de MPTP com a DP, embora trágicas para os pacientes, foram um forro de prata para a pesquisa. Apenas um ano após a publicação de suas descobertas, outros cientistas relataram os efeitos notáveis ​​do MPTP em primatas não humanos. Como em humanos, o MPTP induziu sintomas motores em macacos e esses sintomas foram aliviados com levodopa - o precursor da dopamina e um tratamento comum para DP. A responsividade à levodopa é geralmente usada no diagnóstico clínico de DP.

A estrutura química do MPTP

Jynto no Wikimedia Commons

Nos quase quarenta anos desde sua descoberta, mais de seis mil estudos de DP relacionados ao MPTP foram publicados. A maioria deles foi realizada em camundongos - curiosamente, os ratos, um modelo comum de laboratório de neurociência, são resistentes aos efeitos do MPTP. O modelo de camundongo MPTP tem sido útil para separar os mecanismos da doença, especialmente os efeitos da disfunção mitocondrial na DP.

Esses modelos animais também informaram o desenvolvimento de potenciais terapêuticas. As substâncias que podem prevenir a neurodegeneração induzida por MPTP e os sintomas de movimento em animais também podem ser protetoras na DP humana. Por exemplo, um estudo descobriu que os inibidores de uma enzima chamada monoamina oxidase (MAO) B eram protetores contra os efeitos tóxicos do MPTP em camundongos. Esta descoberta inspirou os primeiros ensaios clínicos de inibidores da MAO B para o tratamento da DP, conhecidos como selegilina e rasagilina. Ambos os medicamentos são prescritos para pacientes com DP hoje, no entanto, como todos os tratamentos de DP, eles infelizmente apenas melhoram os sintomas, em vez de modificar a gravidade ou a progressão da doença.

Além de ajudar os cientistas a desenvolver drogas para DP, os modelos animais de MPTP também têm sido úteis na compreensão dos fatores de risco ambientais da DP. O metabólito tóxico do MPTP, MPP +, tem uma estrutura muito semelhante a um herbicida chamado paraquat. O paraquat é usado em todo o mundo, sob a marca Gramoxone. No entanto, muitos estudos já demonstraram uma associação entre o uso do paraquat e o desenvolvimento de DP. Embora alguns países, incluindo nações da UE, já tenham banido seu uso devido a esta ligação com a DP, o paraquat continua sendo um dos herbicidas mais amplamente usados ​​atualmente.

O infeliz caso dos “Frozen Addicts” foi um enorme avanço para o campo da DP de inúmeras maneiras. Seu infortúnio levou ao desenvolvimento de múltiplas terapias e aumentou nossa compreensão da doença, sem dúvida ajudando a vida de milhões de pacientes com DP em todo o mundo e continuará a fazê-lo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Massivesci.

Parkinson: constipação, distúrbios olfativos e cia - esses mensageiros podem indicar doença

24. April 2021 - Parkinson: Verstopfung, Riechstörung und Co. – diese Vorboten können auf Erkrankung hinweisen.

Discinesias persistentes em pacientes com transplante de tecido fetal para doença de Parkinson

23 April 2021 - Resumo
Os transplantes de células estão sendo desenvolvidos para pacientes com doença de Parkinson (DP) que apresentam benefícios insuficientes com o tratamento médico padrão. Descrevemos as características clínicas de cinco pacientes que desenvolveram discinesias persistentes após o transplante de tecido dopaminérgico fetal. Todos tiveram discinesias induzidas por levodopa no pré-operatório. Implantamos tecido dopaminérgico mesencefálico fetal na putamina bilateralmente em 34 pacientes com DP avançada. Eles não eram imunossuprimidos. Cinco dos 34 pacientes (15%) desenvolveram discinesias coreicas ou distônicas problemáticas que persistiram apesar da redução ou interrupção dos medicamentos. As tentativas de tratar os movimentos involuntários com amantadina, clozapina, anticolinérgicos, depletores de dopamina e outros medicamentos tiveram sucesso limitado. A metirosina eliminou as discinesias, mas levou ao estado parkinsoniano "off". O aumento da dose de levodopa piorou as discinesias. Três pacientes necessitaram da colocação de estimuladores palidais, bilateralmente em dois e unilateralmente em um paciente que apresentava apenas discinesias contralaterais. Os dois com estimuladores bilaterais tiveram melhora das discinesias. O paciente com o estimulador palidal unilateral teve uma redução substancial das discinesias, mas as tentativas de tratar os sintomas residuais “off” com levodopa foram limitadas pelo agravamento das discinesias. Embora o número de pacientes que desenvolveram essas discinesias persistentes fosse pequeno, esses cinco pacientes tiveram melhora dramática após o transplante. Como um grupo, eles tinham sinais de Parkinson mais leves no início do estudo e melhoraram a ponto de ter parkinsonismo mínimo, com redução ou eliminação da terapia com levodopa antes de desenvolver discinesias persistentes. Esses movimentos involuntários estabelecem o princípio de que os transplantes de tecido dopaminérgico fetal podem mimetizar os efeitos da levodopa, não apenas na redução da bradicinesia, mas também na provocação de discinesias.

Introdução

Os tratamentos cirúrgicos para a doença de Parkinson avançada (DP) estão sendo desenvolvidos para pacientes que falham na terapia com levodopa convencional por causa de episódios “offs” graves e estados discinéticos “ons” incapacitantes. O neurotransplante de células de dopamina embrionária de rótulo aberto foi realizado por vários grupos com relatos de melhora duradoura na DP, e o procedimento parece relativamente seguro em comparação com o benefício relatado1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 , 11,12,13,14. Ensaios cirúrgicos controlados produziram resultados mistos15,16. Nosso estudo duplo-cego é o único ensaio clínico controlado a mostrar melhora significativa induzida por transplante em medidas objetivas de DP por pontuação clínica15 e por testes cronometrados17. É importante ressaltar que os transplantes não produziram nenhuma mudança no desempenho cognitivo18. Outros estudos que relataram benefícios não foram controlados. Achados patológicos em humanos demonstraram sobrevivência de neurônios e conexão funcional com o cérebro do hospedeiro15,19,20,21,22. Em alguns pacientes, mais de 10 anos após o transplante, uma pequena porcentagem de neurônios de dopamina implantados mostraram inclusões de alfa-sinucleína semelhantes aos corpos de Lewy. A causa e a importância fisiológica dessas inclusões são desconhecidas23,24,25,26.

Um aumento de discinesias após o transplante foi relatado em alguns pacientes que apresentaram melhora clínica1,5,7, presumivelmente causada pela dopamina produzida pelo transplante em adição à dopamina gerada a partir da levodopa. Essas discinesias geralmente responderam à redução nas doses de levodopa1.5. Uma diminuição das discinesias induzidas por dopa após o transplante também foi relatada sem reduzir a dosagem de levodopa19.

Em janeiro de 1999, completamos a fase cega de 12 meses do primeiro estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego, controlado por placebo, de implantação de tecido fetal para DP grave e subsequentemente relatamos esses resultados15,17,18,27,28,29,30. Como em estudos anteriores, muitos pacientes desenvolveram discinesias aumentadas. A redução subsequente nas doses de levodopa melhorou essa condição na maioria dos pacientes. No entanto, em cinco indivíduos, observamos que as discinesias coreicas e distônicas persistiram apesar da descontinuação prolongada da maioria ou de toda a levodopa. Seguindo nosso relatório descrevendo discinesias persistentes15, pesquisadores suecos e seus colegas reavaliaram seus pacientes que haviam se submetido a transplante e relataram que alguns também apresentavam discinesias persistentes31. O segundo ensaio controlado de implantação de tecido fetal humano para DP também observou discinesias em alguns pacientes no estado “praticamente definido on” 16, embora não necessariamente na ausência de levodopa. Agora apresentamos os detalhes, mostramos cenas de vídeo dessas discinesias persistentes e descrevemos nossas tentativas de lidar com esse problema usando medicamentos e estimulação cerebral profunda. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

Independente do resultados, meus agradecimentos aos corajosos voluntários que, como último recurso, se submeteram ao transplante de tecido fetal. Muito obrigado! A ciência e os parkinsonianos remanescentes agradecem.

A ordem pandêmica de estadia em casa e mortes por overdose envolvidas com opióides

 April 23, 2021 - The Pandemic Stay-at-Home Order and Opioid-Involved Overdose Fatalities.

Mais sobre opióides AQUI.

Ciência: você é neurótico? Cuidado com o Parkinson, diz o CNR

Venerdì, 23 aprile 2021 - Um estudo realizado pelo Cnr-Irib de Cosenza e Cnr-Ibfm de Milão confirma a hipótese de uma ligação entre personalidade e doença

Ciência: você é neurótico? Cuidado com o Parkinson, diz o CNR

Existe um traço de personalidade específico que aumenta o risco de desenvolver a doença de Parkinson: ser neurótico. Para descobrir é um estudo do Instituto de Pesquisa Biomédica e Inovação do Conselho Nacional de Pesquisa (Cnr-Irib) de Cosenza e do Instituto de Bioimagem e Fisiologia Molecular (Cnr-Ibfm) de Milão, publicado na revista Movement Disorders.

A doença de Parkinson afeta aproximadamente 1-2% da população idosa do mundo e é a segunda doença neurodegenerativa mais comum depois da doença de Alzheimer. Embora as causas ainda não sejam conhecidas, os cientistas acreditam que fatores genéticos e ambientais contribuem para seu aparecimento. "Neuroticismo - explica Luca Passamonti, pesquisador sênior do Cnr-Ibfm em Milão e neurologista da Universidade de Cambridge - tem sido associado a transtornos de humor e Alzheimer, mas há menos estudos sobre sua possível conexão com Parkinson, transtorno degenerativo de longo prazo que causa um declínio progressivo nas funções motoras e físicas.

Conforme a doença progride, danos às células nervosas do cérebro causam uma queda nos níveis de dopamina, o que leva a sintomas como tremores, movimentos lentos, rigidez e perda de equilíbrio ”.

Acrescenta Antonio Cerasa, neurocientista e chefe do escritório do Cnr-Irib em Cosenza: "Anteriormente, pensava-se que a ligação entre a personalidade neurótica e o aparecimento do Parkinson estava ligada ao excesso de atividade dopaminérgica que caracteriza o perfil neurocognitivo do neurótico e que levaria a um quadro de estresse químico das áreas dopaminérgicas vinculado ao desenvolvimento da doença na velhice. No entanto, essa hipótese tem sido rejeitada nos últimos anos em favor de uma visão que visa comprometer o sistema hipotálamo-hipófise-adrenal que, no neurótico, levaria a um estado de estresse oxidativo de longa duração ”. Graças à possibilidade de utilizar dados do UK Biobank, neste estudo, meio milhão de indivíduos, com idades compreendidas entre os 40 e os 69 anos, entre 2006 e 2010. “Durante as avaliações longitudinais - explica ele - foram recrutados e acompanhados durante cerca de 12 anos. Antonio Terracciano, da Florida State University de Tallahassee (EUA), coordenador do estudo, também realizado em colaboração com universidades francesas, inglesas e italianas (Rome Tor Vergata). - 1.142 casos de Parkinson apareceram na amostra. Estudo mostrou níveis mais elevados de neuroticismo mostraram mais de 80% de risco de desenvolver a doença. Ansiedade e depressão são fenômenos associados à doença de Parkinson. Em parte, esse problema pode ser devido à forma como a doença altera o cérebro e pode ter influência sobre as emoções. Alguns médicos pensam que ansiedade e depressão são apenas o resultado de Parkinson, no entanto, nossos resultados sugerem que alguns a vulnerabilidade emocional está presente muitos anos antes do desenvolvimento da doença”. Original em italiano, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Affaritaliani. Veja AQUI matéria afim postada em 190421.

Em tempo: O que é ser neurótico?

A neurose é um quadro clínico atípico definido por sentimentos e emoções negativas. Há diversos tipos de neurose que podem afetar uma pessoa. Os indivíduos neuróticos possuem grandes apreensões sobre tudo a sua volta. Além disso, são emocionalmente vulneráveis e não reagem bem a mudanças ou críticas.

O funcionamento neural alterado em pacientes com Parkinson muda a forma como a arte é percebida e valorizada

Apr 23 2021 - Altered neural functioning in Parkinson's patients changes the way art is perceived and valued.

Benefício de longo prazo para DBS no tratamento dos sintomas motores de Parkinson

 April 22, 2021 - Long-term Benefit for DBS in Treating Parkinson's Motor Symptoms.

Combinando organóides intestinais humanos com tecnologias de órgão em chip para doenças inflamatórias intestinais: uma entrevista com Robert Barrett, PhD

22 APR 2021 - Combining human intestinal organoids with organ-on-chip technologies for inflammatory bowel disease: an interview with Robert Barrett, PhD.

Cavalo de Tróia inspira novo tratamento para a doença de Parkinson

Apr 21, 2021 - A doença de Parkinson, caracterizada por sintomas que incluem tremores e dificuldade de locomoção, está entre os distúrbios neurodegenerativos mais comuns, afetando até 3% da população mundial com mais de 65 anos. A principal causa desse distúrbio é a falta de dopamina, um neurotransmissor envolvido no sistema motor controlar, na substância negra pars compacta, uma região do cérebro que regula o movimento. Isso pode ser parcialmente atribuído à α-sinucleína, uma proteína cujo acúmulo nos neurônios da dopamina é uma marca registrada do Parkinson e pode ter efeitos tóxicos, causando a morte dos neurônios da dopamina.

De acordo com o professor Yunlong Zhang, pesquisador do Departamento de Neurologia do Primeiro Hospital Afiliado da Guangzhou Medical University: “Hoje em dia, degeneração de neurônios dopaminérgicos e agregação de α-sinucleína na substância compacta nigra pars do mesencéfalo são marcadores característicos e também questões que cercam os tratamentos atuais para a doença de Parkinson." A prevenção da perda de neurônios dopaminérgicos tem sido um alvo no tratamento da doença de Parkinson. No entanto, os esforços são dificultados por efeitos indesejáveis ​​potenciais do uso a longo prazo de tais tratamentos, incluindo complicações adicionais no controle do movimento.

Em um estudo recente, Zhang e sua equipe da Guangzhou Medical University investigaram um potencial terapêutico para a doença de Parkinson chamado 4,4-dimetoxichalcona, ou DMC, que protege e promove a regeneração nas células. "Neste estudo, nos concentramos principalmente em como atrasar ou atenuar a degeneração dos neurônios dopaminérgicos usando DMC", afirmou Zhang.

O desenvolvimento de terapêuticas direcionadas ao cérebro é complicado pela barreira hematoencefálica. Este compreende uma camada de células endoteliais, que revestem os vasos sanguíneos e regulam a passagem de substâncias do sangue para o tecido circundante. As células que formam a barreira hematoencefálica são particularmente especializadas, garantindo que nenhuma partícula indesejada possa acessar o cérebro “Simplesmente, a barreira hematoencefálica atua como [...] uma porta para proteger o cérebro dos patógenos circulantes”, explicou Zhang. "Como a barreira hematoencefálica é composta de células endoteliais que restringem a passagem de substâncias do sangue de forma mais seletiva do que as células endoteliais dos capilares em outras partes do corpo, é difícil para os medicamentos atravessá-la."

Inspirado no cavalo de Tróia, o grupo projetou um complexo entre DMC e RVG (que significa glicoproteína do vírus da raiva), uma molécula conhecida por cruzar a barreira hematoencefálica. "RVG é um peptídeo curto", explicou Zhang. “Após a endocitose da barreira hematoencefálica, ajuda o DMC a ser direcionado e liberado dentro dos neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo”.

Testado em camundongos com Parkinson, DMC-RVG interrompeu parte da degeneração subjacente à morte celular de dopamina. Isso reduziu a perda de neurônios e aumentou a produção de dopamina, bem como as conexões entre os neurônios de dopamina na pars compacta da substância negra, a região do cérebro afetada principalmente pela doença de Parkinson. Como resultado, os sintomas de deficiência motora em camundongos com Parkinson foram melhorados, medidos pela medida de quão longe eles podiam andar e quão rapidamente eles podiam subir em um poste, entre outros testes.

Abordando as preocupações com a toxicidade do DMC, o grupo mostrou que o DMC conjugado com RVG é menos tóxico para as células do que o DMC sozinho. Além disso, órgãos além do cérebro não foram obviamente afetados de forma adversa pelo tratamento com DMC-RVG.

Agora que esse novo potencial terapêutico foi identificado, quais são os próximos passos na jornada para aplicá-lo em um ambiente clínico? “No futuro, testaremos sua segurança e eficiência em pacientes com Parkinson e esperamos prosseguir para o uso clínico”, disse Zhang. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Advancedsciencenews.

Estimulação cerebral profunda eficaz a longo prazo na melhoria da função motora na doença de Parkinson

April 21, 2021 - Deep Brain Stimulation Effective Long-term in Improving Motor Function in Parkinson Disease.