Estudo piloto sugere que a progressão da doença de Parkinson pode ser retardada

JUNE 29, 2020 - A stimulation cerebral profunda (DBS) implantada no estágio inicial da doença de Parkinson diminui o risco de progressão da doença e a necessidade de prescrever vários medicamentos aos pacientes simultaneamente, de acordo com um estudo de resultados de cinco anos de 30 pacientes lançado na edição de julho de 2020 da Neurology, o jornal médico da Academia Americana de Neurologia.

O jornal divulgou uma declaração de Classificação de Evidência, juntamente com o estudo, afirmando que "fornece evidências de Classe II de que o DBS implantado no estágio inicial da doença de Parkinson diminui o risco de progressão da doença e polifarmácia, em comparação com a terapia médica ideal".

"O Parkinson é implacável. Não há nada que diminua sua progressão. Com este estudo piloto, mostramos que, se o DBS for implantado cedo, é provável que diminua o risco de progressão, e se isso for confirmado em nosso estudo mais amplo, seria uma conquista marcante no campo da doença de Parkinson", disse o autor sênior David Charles, MD, professor e vice-presidente de Neurologia na Vanderbilt University Medical Center (VUMC).

O FDA aprovou a VUMC para liderar um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, com 130 pacientes e com vários locais de DBS para Parkinson em estágio inicial; se os resultados do estudo piloto forem replicados nesse estudo maior, o DBS se tornará a primeira terapia comprovada para retardar a progressão de qualquer elemento do Parkinson.

O Parkinson é um distúrbio neurodegenerativo de longo prazo, mais obviamente caracterizado por tremor, rigidez, movimento lento (bradicinesia) e dificuldade de equilíbrio e caminhada.

Em 2016, cerca de 6,2 milhões de pessoas em todo o mundo viviam com Parkinson. Segundo a Fundação Parkinson, até 60.000 americanos são diagnosticados a cada ano com a doença.

A doença de Parkinson em estágio inicial é definida como dentro de quatro anos após o início da doença.

De 2006 a 2009, os pesquisadores registraram 30 pacientes, todos os quais receberam terapia medicamentosa ideal, com metade aleatória recebendo adicionalmente DBS, que geralmente é caracterizado como um marcapasso para o cérebro.

A cirurgia DBS usa um par de eletrodos ultrafinos implantados cirurgicamente no cérebro para fornecer pulsos elétricos ao núcleo subtalâmico, um pequeno aglomerado de neurônios. Como no marcapasso cardíaco, os pulsos elétricos são fornecidos por uma bateria implantada sob a pele, perto da clavícula.

Após cinco anos, os pacientes que receberam apenas terapia medicamentosa ideal, mas não a cirurgia nos estágios iniciais de Parkinson, tiveram chances cinco vezes maiores de apresentar piora do tremor de repouso, uma característica da doença em comparação aos pacientes que receberam DBS precoce, além para terapia medicamentosa.

Em outros resultados de cinco anos do estudo, os pacientes com DBS necessitaram consideravelmente menos do medicamento usado para controlar os sintomas de Parkinson.

"Os pacientes que foram randomizados para receber terapia medicamentosa ideal precoce tiveram chances 15 vezes maiores de precisar de vários tipos de medicamentos para a doença de Parkinson", disse o líder do projeto Mallory Hacker, Ph.D., MSCI, professor assistente de Neurologia da VUMC.

Em uma tendência acentuada, mas incerta, pouco aquém da significância estatística, os pacientes de Parkinson randomizados para receber medicamentos isoladamente tiveram duas vezes mais chances de apresentar sintomas motores piores do que pacientes que receberam DBS precoce.

"O que este estudo piloto está nos dizendo claramente é que o novo estudo de Fase III aprovado pela FDA deve ser feito para determinar definitivamente se o DBS retarda o progresso da doença de Parkinson quando implantado nos estágios iniciais", disse Charles.

"Embora essa seja uma descoberta incrivelmente empolgante, pacientes e médicos não devem mudar a prática clínica no momento", acrescentou. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: MedicalXpress. Veja mais aqui: June 29, 2020 - Deep Brain Stimulation in Early-Stage Parkinson’s Disease: Five Year Outcomes.

Descoberta acidental pode ter aberto caminho para cura da Doença de Parkinson

Cientistas responsáveis pelo estudo estão surpresos e esperançosos com os resultados da pesquisa

29/06/2020 - Cientistas da Escola de Medicina de San Diego fizeram uma descoberta acidental que pode abrir caminhos para a cura da Doença de Parkinson. A descoberta ocorreu enquanto eles tentavam entender melhor a função de uma proteína nas células do tecido conjuntivo.

Durante o estudo, os cientistas encontraram uma maneira de transformar diversos tipos de células em neurônios. A descoberta levou ao desenvolvimento de um tratamento que eliminou os sintomas da doença em ratos.

Os pesquisadores conseguiram silenciar a proteína PTB nos fibroblastos das células do tecido conjuntivo. Após isto, os fibroblastos foram cultivados em placas de Petri, com o objetivo de verificar quaisquer alterações.

Para surpresa dos cientistas, algumas semanas depois restavam pouquíssimos fibroblastos, tendo sido substituídos, em sua maioria, por neurônios.

Após isto, os cientistas voltaram suas atenções ao Parkinson. Utilizando um produto químico que envenena os neurônios, os pesquisadores criaram sintomas da doença nos roedores.

Após silenciar o PTB, 30% dos astrócitos dos animais se transformaram em células nervosas. Estes novos neurônios inclusive eram capaz de enviar conexões para outras partes do cérebro.

Quanto aos sintomas, a desativação do PTB restaurou completamente o movimento normal, com apenas um tratamento durando a vida inteira.

Os cientistas responsáveis pelos estudos estão surpresos e esperançosos com os resultados da pesquisa, que pode definitivamente abrir caminho para a descoberta de uma cura para o Parkinson. Fonte: Acustica fm. Veja também aqui: June 25, 2020 - One-time treatment generates new neurons, eliminates Parkinson's disease in mice.

Estudo testa discriminação automatizada de estágio da doença de Parkinson

Jun 26 2020 - Study tests automated stage discrimination of Parkinson's disease.

Realidade virtual na pesquisa e reabilitação da marcha e equilíbrio na doença de Parkinson

26 June 2020 - Virtual reality in research and rehabilitation of gait and balance in Parkinson disease.

Mais sobre realidade virtual AQUI.

Medtronic: FDA aprova o neuroestimulador (dbs) PC de primeira percepção com a tecnologia BrainSense

26/06/2020 - A Medtronic, líder global em tecnologia médica, anuncia hoje que recebeu a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) para o sistema Percept PC Deep Brain Stimulation (DBS).

A tecnologia BrainSense torna o Percept o primeiro e único sistema de neuroestimulação do DBS, com capacidade de capturar e registrar cronicamente sinais cerebrais, enquanto administra terapia a pacientes com distúrbios neurológicos associados à doença de Parkinson, tremor essencial, distonia, epilepsia ou transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Os médicos agora podem rastrear os sinais cerebrais dos pacientes e correlacioná-los com as ações ou experiências registradas pelos pacientes, como sintomas, efeitos colaterais ou ingestão de medicamentos. Isso permite um tratamento de neuroestimulação mais personalizado e controlado por dados.

A Clínica Mayo em Rochester, Minnesota, será a primeira nos Estados Unidos a implantar o dispositivo recém-aprovado. "Nosso objetivo é que os pacientes recuperem a independência, e sabemos que o DBS pode melhorar significativamente a função motora em pessoas com doença de Parkinson em comparação com a medicação padrão sozinha", disse Bryan Klassen, neurologista da Mayo Clinic. "Agora, podemos adaptar de forma mais precisa a terapia às necessidades individuais de cada paciente com base nos dados da atividade neuronal".

O DBS é uma terapia individualizada administrada a partir de um pequeno dispositivo semelhante a marca-passo, colocado sob a pele do tórax ou do abdômen, para enviar sinais elétricos através de fios muito finos (eletrodos) para uma área específica do cérebro relacionada aos sintomas de um distúrbio neurológico, como a doença de Parkinson.

"Com distúrbios do movimento como a doença de Parkinson, até compartilhar uma refeição e segurar utensílios pode ser um desafio", disse John L. Lehr, presidente e diretor executivo da Fundação Parkinson. "Estamos empolgados com novos tratamentos e avanços clínicos que permitem que as pessoas com Parkinson vivam vidas mais completas e íntegras".

Além da tecnologia BrainSense, o sistema Percept PC DBS apresenta várias inovações de ponta, incluindo:

O único sistema DBS elegível para exames de ressonância magnética de corpo inteiro 3T e 1,5T, fornecendo aos pacientes acesso a imagens médicas de ponta

Bateria inteligente para previsão personalizada da vida útil restante da bateria, proporcionando maior tranquilidade ao planejar a substituição do dispositivo

Maior longevidade da bateria em comparação com o neuroestimulador Activa PC da Medtronic (ao usar configurações e funcionalidades semelhantes) em um design ergonômico menor (volume reduzido) e para conforto do paciente

Baixa largura de pulso (duração do pulso), oferecendo opções de estimulação expandidas

Programador de pacientes aprimorado que utiliza um dispositivo móvel Samsung fácil de usar e configurado de forma personalizada que permite que os pacientes gerenciem sua terapia com facilidade

Projetado para facilitar recursos expandidos no futuro por meio de atualizações de software - para se preparar para o que vem a seguir no DBS

“Não há nada que possa substituir o análise clínica no tratamento de pacientes. Pela primeira vez, essa tecnologia fornece aos médicos feedback diretamente do cérebro do paciente com DBS ', disse Mike Daly, vice-presidente e gerente geral do negócio de Modulação Cerebral, que faz parte do Grupo de Terapias Restaurativas da Medtronic. "Com essas informações específicas dos pacientes, orientadas por dados, acreditamos que isso possa mudar o padrão de atendimento."

Sobre a Terapia Medtronic DBS

Atualmente, a terapia com DBS é aprovada em vários locais do mundo, incluindo Estados Unidos e Europa, para o tratamento da doença de Parkinson recente e de longa data, tremor essencial, distonia primária, sintomas incapacitantes da epilepsia e transtorno obsessivo-compulsivo resistente ao tratamento.

A terapia com DBS usa um dispositivo médico implantado cirurgicamente, semelhante a um marcapasso cardíaco, para fornecer estimulação elétrica a áreas cerebrais direcionadas com precisão, como tratamento adjuvante para vários distúrbios neurológicos. A Medtronic foi a primeira nos Estados Unidos a oferecer sistemas DBS condicionais por RM de corpo inteiro para que os pacientes tenham exames seguros em qualquer lugar do corpo sob certas condições. Desde 1987, mais de 175.000 dispositivos Medtronic DBS foram implantados em todo o mundo para distúrbios do movimento e outras indicações.

Sobre a Medtronic

A Medtronic plc (www.medtronic.com), com sede em Dublin, Irlanda, está entre as maiores empresas de tecnologia, serviços e soluções médicas do mundo - aliviando dores, restaurando a saúde e prolongando a vida de milhões de pessoas em todo o mundo. A Medtronic emprega mais de 90.000 pessoas em todo o mundo, atendendo médicos, hospitais e pacientes em mais de 150 países. A empresa está focada em colaborar com as partes interessadas em todo o mundo para levar os cuidados de saúde mais juntos.

Quaisquer declarações prospectivas estão sujeitas a riscos e incertezas, como as descritas nos relatórios periódicos da Medtronic, arquivados na Securities and Exchange Commission. Os resultados reais podem diferir materialmente dos resultados previstos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Marketscreener.

Diagnóstico rápido da doença de Parkinson a partir do sebo usando espectrometria de massa de mobilidade de íons por spray

26.06.2020 - A doença de Parkinson (DP) é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum para o qual a identificação de biomarcadores robustos para complementar o diagnóstico clínico de DP aceleraria as opções de tratamento e ajudaria a estratificar a progressão da doença. Aqui demonstramos o uso da ionização por spray acoplada à espectrometria de massa de mobilidade de íons (PSI IM-MS) para determinar as características moleculares diagnósticas da DP no sebo. O PSI IM-MS foi realizado diretamente a partir de amostras de pele, coletados de 34 pessoas com DP e 30 indivíduos controle pareados como um conjunto de treinamento e mais 91 amostras de 5 locais de coleta diferentes como um conjunto de validação. O PSI IM-MS elucida ~ 4200 características de cada indivíduo e relatamos duas classes de lipídios (fosfatidilcolina e cardiolipina) que diferem significativamente no sebo de pessoas com DP. Anotações putativas de metabólitos são obtidas usando experimentos de espectrometria de massa em tandem combinados com medições precisas de massa. A preparação da amostra e a análise e diagnóstico PSI IM-MS podem ser realizados ~ 5 minutos por amostra, oferecendo uma nova rota para o diagnóstico confirmatório rápido e barato dessa doença. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Chemrxiv.

Reação de especialistas ao estudo, que visa restaurar células cerebrais perdidas, em camundongos como modelo da doença de Parkinson e em células humanas

JUNE 24, 2020 - Expert reaction to paper looking at restoring lost brain cells, in mice as a model of Parkinson’s disease and in human cells.

Nova esperança para os pacientes de Parkinson

Novos estudos tentadores apontam para um potencial tratamento.

Jun 24, 2020 - Parkinson é uma doença incansável e implacável que causa rigidez, tremores, dificuldade para caminhar e depressão. Pessoas que sofrem da doença têm uma perda de células nervosas (neurônios) em uma área do cérebro chamada substância negra. Os nomes latinos sempre soam impressionantes, mas este significa apenas "coisas negras". Quando você o disseca, a substantia nigra parece uma mancha de tinta - a menos que haja Parkinson, e é tão pálida quanto o tecido circundante. Isso se deve à perda de neurônios que produzem dopamina.Em conseqüência desse óbito, os pacientes de Parkinson apresentam déficit de dopamina no cérebro.

Aumentar os níveis de dopamina pode ajudar, mas - como a maioria dos neurotransmissores - a dopamina não pode atravessar a barreira hematoencefálica. Isso significa que você não pode simplesmente tomar uma pílula de dopamina. Em vez disso, na década de 1960, Arvid Carlsson descobriu que um precursor da dopamina, chamado L-dopa, poderia atravessar a barreira hematoencefálica e ajudar com os sintomas da doença de Parkinson. Não é uma droga perfeita. Os movimentos estereotipados de muitos pacientes de Parkinson, chamados discinesia, são devidos à L-dopa, não à doença. É difícil calibrar adequadamente a dosagem, e os pacientes geralmente oscilam entre catatonia e discinesia.

Histórias de origem
É por isso que três estudos recentes são tão animadores. O primeiro é de Haydeh Payami e colegas da Universidade do Alabama, que encontraram uma assinatura intestinal microbiana associada à doença de Parkinson. Eles foram guiados em suas pesquisas por uma conexão bem conhecida entre Parkinson e intestino, incluindo prisão de ventre, inflamação e "intestino permeável". Este último é um termo controverso, porque o intestino é permeável ao vazamento por design: é assim que os nutrientes são absorvidos. Mas, levando ao extremo, essa infiltração pode permitir que bactérias e toxinas entrem na corrente sanguínea, onde elas são bombeadas pelo coração para todos os órgãos do corpo.O sistema imunológico destrói esses micróbios rebeldes e depois se retira, pode levar à inflamação sistêmica crônica, que pode afetar a barreira hematoencefálica e, portanto, o cérebro.

Estudos mostram consistentemente que os micróbios intestinais dos pacientes de Parkinson são significativamente alterados do normal. Eles têm níveis mais altos de bactérias patogênicas e níveis mais baixos de bactérias benéficas - uma dupla ameaça. Entre as bactérias ruins estão os patógenos oportunistas Corynebacteria, Porphyromonas e Prevotella. São bactérias comuns, mas podem ser nocivas em pessoas imunocomprometidas ou quando se encontram no lugar errado. Esta foi uma nova descoberta do estudo, que também confirmou pesquisas anteriores sobre a conexão entre micróbios intestinais específicos e os de Parkinson.

Entre as boas bactérias sub-representadas estão as das famílias Lachnospiraceae e Ruminococcaceae. Eles incluem espécies como Faecalibacterium e Roseburia, que convertem fibras na dieta em ácidos graxos de cadeia curta, como o butirato, que curam e nutrem o revestimento intestinal. Curiosamente, altas doses de L-dopa foram associadas a uma redução adicional desses micróbios produtores de butirato, aumentando os problemas de pacientes avançados.

Os pesquisadores também descobriram que algumas bactérias normalmente consideradas probióticas saudáveis, como Lactobacillus e Bifidobacteria, às vezes são elevadas nos pacientes de Parkinson. Lactobacillus pode consumir L-dopa, o que ajuda a explicar seu crescimento, mas isso significa que doses maiores devem ser prescritas, perpetuando um ciclo vicioso. Alguém com intestino com vazamento ou sistema imunológico comprometido pode não ser capaz de suportar essa proliferação de bactérias, benéficas ou não. Esse é um pensamento preocupante sobre probióticos em geral; mesmo o probiótico mais seguro geralmente não é saudável quando está no sangue e não no intestino. Essa é uma boa razão para evitá-los se seu intestino estiver inflamado ou com vazamento.

Estabelecendo Causalidade
Esta pesquisa demonstra apenas uma correlação. Não pode nos dizer se os micróbios causam ou são causados ​​pelo Parkinson. Mas um notável estudo de 2017 mostrou que os suecos que receberam vagotomias tinham taxas mais baixas de Parkinson. Vagotomias cortam o nervo vago, que já foi uma maneira de tratar úlceras intratáveis. Então, o que o nervo vago tem a ver com o mal de Parkinson?

O sistema imunológico poderia desempenhar um papel? Quando são detectados patógenos, uma das defesas é um estimulante imunológico chamado α-sinucleína. Quando injetada no intestino de um rato, a α-sinucleína migra pelo nervo vago para o cérebro, onde se agrega em aglomerados. Esses aglomerados podem ser grandes o suficiente para serem vistos em um microscópio óptico, onde foram notados pela primeira vez por Fritz Lewy em 1910. A doença do corpo de Lewy, que atormentou Robin Williams, está relacionada à doença de Parkinson, que também envolve α-sinucleína. Se os corpos de Lewy precisam viajar do intestino para o cérebro antes que os sintomas de Parkinson apareçam, isso reforça a causa da causalidade.

Novos neurônios em crescimento
Dois outros grupos de pesquisa, nenhum dos quais parecia estar ciente do outro, abriram novos caminhos ao induzir o crescimento de novos neurônios na substância negra. Além dos neurônios, o cérebro está cheio de células da glia. Glia é palavra grega para cola, e essas células realmente mantêm o cérebro unido. Na verdade, existem muitos tipos diferentes de células da glia, fornecendo suporte e isolamento, sem os quais o cérebro não poderia funcionar. Alguns deles têm papel no sistema imunológico do cérebro, rastreando patógenos. Outros cercam os vasos sanguíneos no cérebro e gerenciam a barreira hematoencefálica.

Eles também são neurônios em potencial. As proteínas de ligação mantêm essas células gliais atracadas ao seu papel de suporte, como algemas. Se você os bloquear, as algemas se quebram e as células da glia se metamorfoseiam em neurônios de pleno direito.

Um estudo de Hui Yang e colegas do Instituto de Ciências Biológicas de Xangai mostra que uma técnica de edição de genes chamada CRISPR pode bloquear a proteína de ligação e converter células da glia em neurônios. Eles estavam procurando uma maneira de restaurar a visão após lesão na retina e conseguiram, pelo menos parcialmente. Mas eles também usaram o método CRISPR para converter células da glia na substância negra em neurônios dopaminérgicos frescos, via injeção no cérebro. Em um modelo de rato de Parkinson, isso aliviou as disfunções de movimento.

Algumas semanas depois, um segundo estudo foi publicado, de Xiang-Dong Fu e colegas da UC San Diego, que também cultivaram novos neurônios que repovoavam a substância negra e também restauravam o movimento normal em um modelo de rato de Parkinson. Em vez do CRISPR, eles usaram oligonucleotídeos antisense (ASOs) - trechos de DNA que aderem ao RNA mensageiro e agem como areia nas engrenagens moleculares. Estes também foram injetados no cérebro dos ratos.

Tendo demonstrado que um ASO pode induzir o crescimento de novos neurônios e reverter os sintomas de Parkinson, os autores pareciam esperançosos, dizendo que a técnica apóia "a viabilidade de uma estratégia transitória e única para o tratamento de Parkinson e talvez outras doenças neurodegenerativas".

Esses estudos são notáveis ​​por direcionar a mesma proteína de ligação usando duas técnicas diferentes e ainda assim criar o mesmo resultado: crescimento do nervo e subsequente melhoria em um modelo de camundongo do Parkinson.

Juntos, esses estudos oferecem uma nova esperança para os pacientes de Parkinson. Um deles é convincente para o início do Parkinson no intestino, fornecendo alguns micróbios específicos para monitorar ou atingir. Os outros dois estudos apontam para uma maneira de reparar o dano resultante através do crescimento de novos neurônios. Todos os três estudos são bastante promissores, mas há muito trabalho a ser feito antes que possam ser colocados na prática clínica. As perguntas incluem a praticidade de injeções cerebrais e a possibilidade de problemas de saúde resultantes do esgotamento das células da glia que são convertidas em neurônios. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Psychology Today.

Método de combate à doença de Parkinson por conversão de astrócitos em neurônios

Astrócitos são células cerebrais não neuronais que expressam uma proteína chamada PTB. Surge que a depleção de PTB libera o potencial de os astrócitos se converterem em neurônios em um modelo de camundongo da doença de Parkinson.

24 JUNE 2020 - Como os neurônios que degeneram na região da substância negra do mesencéfalo na doença de Parkinson podem ser substituídos? Uma possibilidade interessante seria converter células não neuronais chamadas astrócitos, que são abundantes no cérebro, em neurônios. Escrevendo na Nature, Qian et al.1 relatam uma estratégia simples que aproveita essa possibilidade e pode melhorar os déficits neurológicos em um modelo de camundongo da doença de Parkinson1. Seu trabalho, juntamente com uma abordagem paralela recentemente delineada por Zhou et al. no Cell2, é enorme a promessa de nossa capacidade de usar estratégias de conversão celular para tratar doenças neurodegenerativas.

Tipos de células como células da pele ou astrócitos podem ser convertidos - através da expressão forçada de fatores de transcrição, microRNAs ou pequenas moléculas - em outros tipos de células in vitro3–8, incluindo neurônios que produzem a dopamina da molécula do neurotransmissor5,8; esses neurônios estão perdidos na doença de Parkinson. Essa abordagem também foi usada para converter astrócitos do cérebro de camundongos em neurônios in vivo6–8. Por exemplo, astrócitos no estriado do cérebro foram convertidos em neurônios de "liberação induzida de dopamina" (iDA) que podem parcialmente corrigir defeitos motores em um modelo de camundongo da doença de Parkinson8. No entanto, os neurônios da iDA gerados usando essa abordagem não formaram as conexões neuronais distantes encontradas em um cérebro saudável nem restauraram o comportamento motor de maneira abrangente. Qian et al. e Zhou et al. usaram uma estratégia alternativa para reprogramar eficientemente astrócitos em neurônios: depleção de uma proteína de ligação a RNA chamada PTB que é expressa em astrócitos e que inibe a diferenciação neuronal.

Qian et al. iniciaram seus experimentos in vitro, usando astrócitos isolados do córtex e do mesencéfalo dos cérebros de camundongos e do córtex humano. Os autores usaram uma molécula de RNA chamada RNA de gancho de cabelo pequeno para promover a degradação do RNA mensageiro transcrito a partir do gene que codifica PTB, Ptbp1. Isso desencadeou a conversão de todos os três tipos de astrócitos em neurônios. Zhou et al. alcançou o mesmo efeito usando a técnica de edição de genoma CRISPR-CasRx para esgotar o mRNA de Ptbp1 em astrócitos isolados do córtex do camundongo.

Em seguida, as duas equipes esgotaram o PTB in vivo no cérebro de ratos adultos. Qian e seus colegas usaram ratos geneticamente modificados para que os astrócitos pudessem ser alvejados pelo pequeno RNA em gancho contra o Ptbp1, que foi transportado para o cérebro em uma construção viral. Por outro lado, Zhou et al. astrócitos infectados em camundongos do tipo selvagem com um vírus que carregava o mecanismo CRISPR – CasRx. Ambas as estratégias levaram à conversão dos astrócitos alvo em tipos de células neuronais.

Os enxertos da doença de Parkinson se beneficiam do fator de crescimento oportuno
Os grupos em seguida esgotaram o PTB em um modelo de camundongo da doença de Parkinson. Nesses animais - como nas pessoas que sofrem do distúrbio - os neurônios liberadores de dopamina são esgotados na substância negra, e os níveis de dopamina são anormalmente baixos no estriado (a área na qual esses neurônios se projetam), resultando em déficits no comportamento motor. Qian et al. PTB empobrecido em astrócitos na substância negra desses animais; Zhou et al. no estriado. Ambas as abordagens produziram o mesmo resultado: conversão de alguns dos astrócitos infectados em neurônios que se assemelhavam aos perdidos na doença de Parkinson e restauração do comportamento motor.

Os dois grupos demonstraram que a depleção de PTB faz com que os astrócitos se convertam em tipos de células neuronais amplamente apropriadas à região do cérebro em que residem. Como essa especificidade é transmitida? Qian et al. descobriram que os astrócitos no mesencéfalo expressam baixos níveis dos fatores de transcrição Lmx1a e Foxa2; estes são expressos nos progenitores dos neurônios liberadores de dopamina durante o desenvolvimento do mesencéfalo e são necessários para a maturação desses progenitores em neurônios9. A depleção de PTB aumentou ainda mais a expressão desses fatores nos astrócitos do mesencéfalo. Por outro lado, em astrócitos corticais, o tratamento levou a níveis aumentados de fatores de transcrição associados a neurônios corticais, como Ctip2 e Cux. Além disso, a reprogramação de astrócitos na substância negra, ou na área tegmental ventral vizinha, produziu diferentes subtipos de neurônios iDA que expressam fatores de transcrição e proteínas específicos para este subtipo: Sox6 e Aldh1a1 na substância negra, Otx2 na área tegmentar ventral.

Os resultados de Qian e colegas indicam que os fatores de transcrição específicos da região cerebral contribuem para a conversão de astrócitos em iDA. No entanto, esse mecanismo não pode explicar por que Zhou et al. foram capazes de converter astrócitos estriados em neurônios iDA, uma vez que os astrócitos estriados expressam um conjunto diferente de fatores de transcrição específicos da região. Qual pode ser o mecanismo que leva à conversão do iDA no estriado?

Zhou e colegas mostram um aumento quase triplo na eficiência de conversão de iDA no modelo de camundongo da doença de Parkinson em comparação com os ratos controle um mês após o tratamento. Esses resultados sugerem que os próprios astrócitos, ou células em seu ambiente, respondem à perda de neurônios endógenos liberadores de dopamina, expressando fatores que promovem a conversão de astrócitos em neurônios da iDA. E Qian et al. encontraram maior eficiência de conversão no mesencéfalo de camundongos do que em astrócitos isolados do mesencéfalo, indicando um papel dos fatores locais derivados do cérebro na conversão de iDA. A identificação de fatores locais e específicos de danos ou doenças, intrínsecos ou extrínsecos às células, é a chave para melhorar ainda mais a eficiência da conversão de astrócitos em neurônios.

Uma pergunta intrigante a surgir desses estudos é por que os astrócitos estão constantemente reprimindo os genes neuronais. Uma explicação pode estar na origem do desenvolvimento das células. Astrócitos e neurônios têm ancestrais comuns chamados progenitores da glia radial - células semelhantes a células-tronco que dão origem a neurônios e depois se diferenciam em astrócitos e outras células da glia que suportam neurônios10. No mesencéfalo do mouse em desenvolvimento, todos os tipos de células da glia radial expressam Ptbp1, ao passo que a diferenciação de precursores de neurônios e neurônios não11. Talvez os astrócitos do mesencéfalo - como descendentes da glia radial - tenham herdado um programa para gerar neurônios que permanecem inativos, a menos que o PTB esteja esgotado (Fig. 1). A Ptbp1 também é expressa em outros tipos de células do mesencéfalo11, incluindo células endoteliais e pericitas nos vasos sanguíneos, células ependimárias que revestem a cavidade ventricular e células imunológicas chamadas microglia. Estudos futuros devem examinar se a depleção de PTB também pode converter essas células em neurônios iDA em modelos animais da doença de Parkinson.

Figura 1 Um caminho para a conversão de astrócitos em neurônios. Os progenitores da glia radial são células semelhantes a células-tronco que - no cérebro médio do mouse em desenvolvimento - expressam o RNA mensageiro que codifica a proteína PTB. Essas células podem dar origem a células não neuronais chamadas astrócitos, que também expressam esse mRNA, e a neurônios que não o fazem. Dois grupos1,2 relatam que a depleção de PTB em astrócitos adultos leva à conversão das células em neurônios. Em um modelo de camundongo da doença de Parkinson, a depleção de PTB produziu o tipo de neurônio liberador de dopamina que é perdido na doença de Parkinson e restaurou o comportamento motor (não mostrado).

Para que essa estratégia seja útil na clínica, talvez seja necessário melhorar sua eficiência. Por exemplo, 60-65% dos astrócitos infectados não se tornam neurônios iDA. Essa porcentagem deve diminuir, seja através do direcionamento mais focalizado dos astrócitos na substância negra ou introduzindo fatores que permitem que astrócitos não-nigrais se convertam em neurônios da iDA. Também será importante determinar a qualidade e a autenticidade das células iDA convertidas no nível de célula única e investigar se células indesejadas são geradas. Tanto Qian et al. e Zhou et al. fornecem evidências de que os astrócitos são convertidos em outros tipos de neurônios, além das células iDA. Além disso, Qian et al. mostram que os neurônios da iDA convertidos projetam-se principalmente para o septo, e não para o estriado, e que apenas 8% das fibras que se projetam para o septo vêm de neurônios da iDA. No entanto, em uma nota positiva, mais da metade das fibras que atingem o estriado foram contribuídas por neurônios da iDA. Essa descoberta - juntamente com a demonstração de que o processo de conversão restaurou os níveis de dopamina estriatal e a atividade motora - fornece evidências para uma reconstituição funcional notável da via nigroestriatal pelos neurônios da iDA.

Em um conjunto final de experimentos, Qian et al. explore uma maneira pela qual sua abordagem pode ser usada na clínica: usando ácidos nucleicos curtos chamados oligonucleotídeos antisense que se ligam a um mRNA e impedem sua tradução em proteínas. Os autores mostram que a entrega transitória local de oligonucleotídeos antisense contra PTB levou à geração de neurônios do tipo iDA e à recuperação motora no modelo de camundongo da doença de Parkinson, demonstrando a validade da abordagem.

Experimentos futuros precisarão examinar se o mesencéfalo humano ou astrócitos estriatais também podem ser convertidos em IDs e se os tipos de células convertidas e seus alvos estão corretos e estáveis por longos períodos. A segurança da depleção de PTB e as estratégias usadas para administrar o tratamento também terão que ser cuidadosamente avaliadas, para descartar qualquer dano colateral ao espectador de células cerebrais hospedeiras ou às células convertidas, ou qualquer dano resultante da depleção de astrócitos da estratégia. Embora ainda haja muitas perguntas a serem respondidas, a simplicidade e a eficiência dessa abordagem de terapia gênica para a substituição celular o tornam muito atraente. Os estudos atuais prometem abrir um novo capítulo no desenvolvimento da medicina regenerativa para distúrbios neurológicos, como a doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature. Veja também aqui: 24 June 2020 - Hope for people with Parkinson's after scientists eliminate the disease in mice using treatment that generates new brain cells. Mais sobre o tema AQUI e AQUI.

Acima: Cérebro do rato antes da reprogramação, com neurônios dopaminérgicos mostrados em verde. Abaixo: Cérebro de camundongo após reprogramação com tratamento com oligonucleotídeo PTB antisense, que converteu astrócitos em neurônios mais dopaminérgicos (verde)

Micróbios intestinais estão ligados a doenças cerebrais; alimentos probióticos, alto teor de fibra e baixo teor de açúcar, essenciais para manter o estômago saudável

Jun 24, 2020 - Gut microbes are connected to brain diseases; probiotic foods, high fibre, low sugar diet key in keeping your stomach healthy.