13052020- Resumo:
Os comportamentos de controle de impulso (ICBs) são uma variedade de comportamentos ligados por suas naturezas repetitivas e baseadas em recompensa. Eles podem ser precipitados na doença de Parkinson (DP) por terapia de reposição de dopamina, geralmente com consequências prejudiciais para pacientes e cuidadores. Embora agora seja uma característica não motora bem reconhecida da DP tratada, muito permanece desconhecido sobre a influência de fatores de risco, mecanismos fisiopatológicos, fatores de vulnerabilidade para tipos específicos de comportamento e estratégias de gerenciamento ideais. Estudos de imagem identificaram alterações estruturais e funcionais nas regiões cerebrais estriatais e pré-frontais, entre outras. Estudos de associação de genes indicam um papel para a predisposição genética ao PD-ICB. Estudos observacionais clínicos identificaram potenciais fatores de risco modificáveis e não modificáveis. Estudos psicológicos lançam luz sobre os domínios neurocognitivos implicados nos PD-ICBs e identificam determinantes psicossociais que podem perpetuar o ciclo de comportamentos impulsivos e de prevenção de danos. Com base nesses resultados, várias estratégias de manejo farmacológico e não farmacológico foram testadas em PD-ICBs com sucesso variável. O objetivo desta revisão é atualizar os clínicos sobre as evidências em torno da fisiopatologia do PD-ICB. Nosso objetivo é traduzir nossos achados em um modelo biopsicossocial interpretável que possa ser aplicado na avaliação clínica e no manejo de casos individuais de PD-ICB. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Tara.
quarta-feira, 13 de maio de 2020
Sintomas não motores na doença de Parkinson: o lado escuro da lua
Wednesday, May 13, 2020 - Resumo
Sintomas não motores podem aparecer durante o curso da doença de Parkinson, complicando particularmente a fase avançada, mas também são comuns na fase pré-motora da doença de Parkinson. O aparecimento de manifestações não motoras representa um marco, determinando pior prognóstico e menor qualidade de vida; no entanto, eles são frequentemente diagnosticados e não tratados. O espectro de sintomas não motores abrange distúrbios de humor, psicose, demência, distúrbios do sono, distúrbios de controle de impulsos e disfunções autonômicas. Este artigo descreve esses sintomas não motores e seu gerenciamento. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medscape.
Sintomas não motores podem aparecer durante o curso da doença de Parkinson, complicando particularmente a fase avançada, mas também são comuns na fase pré-motora da doença de Parkinson. O aparecimento de manifestações não motoras representa um marco, determinando pior prognóstico e menor qualidade de vida; no entanto, eles são frequentemente diagnosticados e não tratados. O espectro de sintomas não motores abrange distúrbios de humor, psicose, demência, distúrbios do sono, distúrbios de controle de impulsos e disfunções autonômicas. Este artigo descreve esses sintomas não motores e seu gerenciamento. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medscape.
Telemedicina para Parkinson: uma demonstração ao vivo
Habilite legendas em português.
O paciente de Parkinson, 69 anos, se torna o primeiro no mundo a receber transplante de células cerebrais feitas a partir de sua própria pele em um experimento que lhe deu a capacidade de nadar e amarrar os sapatos novamente
Em 2017, uma equipe de neurocirurgiões transplantou neurônios de dopamina feitos de células-tronco que eles desenvolveram da pele de George Lopez em seu cérebro
Os doentes de Parkinson, como Lopez, sofrem com a perda do controle motor porque seus cérebros param de produzir dopamina suficiente
Não há cura e os tratamentos param de funcionar à medida que a doença progride
O biólogo de células-tronco de Harvard, Dr. Kwang-Soo Kim, e os neurologistas colaboradores irão relatar todos os detalhes do experimento em uma revista médica esta semana
13 May 2020 - Os médicos transplantaram células cerebrais para tratar o Parkinson em um evento histórico para o mundo médico, informou a Stat News.
Décadas após a primeira tentativa fracassada de implantar células de dopamina - neurotransmissores que começam a morrer no cérebro dos doentes de Parkinson - um homem da Califórnia se tornou o primeiro a se submeter ao procedimento com sucesso - e como resultado direto de suas próprias finanças.
O biólogo de células-tronco da Universidade de Harvard, Dr. Kwang-Soo Kim, ganhou uma notória notoriedade em 2009, quando publicou um artigo sobre a transformação de células da pele dos pacientes em células-tronco e depois em células do cérebro que podem tratar a devastadora condição neurológica.
Mas em 2013, ele havia perdido a grande maioria de seu financiamento, e as perspectivas para sua pesquisa futura estavam sombrias. Então ele recebeu um e-mail de um estranho, oferecendo-se para pagar por seu trabalho para continuar.
George Lopez, o misterioso benfeitor, tem Parkinson e, na ausência de uma cura ou mesmo tratamentos que fazem mais do que atenuar os sintomas, ele estava começando a se deteriorar.
Algumas trocas de e-mail, US $ 2 milhões, um FDA Hail-Mary, uma invenção de ferramenta cirúrgica e quatro anos depois, Lopez - um ex-internista que inventou o nome de 'Doc' - se tornou a primeira pessoa a ter milhões de dopamina com sucesso células produzidas a partir de sua pele injetadas em seu cérebro em 2017.
Após o primeiro tratamento, ele ficou brevemente eufórico. Depois do segundo, estava nadando de novo, uma atividade que abandonara no ano passado por temer que seus tremores aumentassem e ele se afogasse.
Kim e sua equipe lançarão um estudo de caso sobre o Doc esta semana e, embora o paciente de 69 anos esteja muito longe da prova clínica de que o Parkinson possa ser interrompido, o tratamento a que ele foi submetido pode ser o primeiro vislumbre de um avanço contra a doença.
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| George 'Doc' Lopez deu a Kim e sua equipe US $ 2 milhões para trabalhar no tratamento de Parkinson - e finalmente se tornou o primeiro paciente a receber um transplante de neurônios de dopamina feitos em laboratório. Dezoito meses após o procedimento, ele recuperou alguma função motora |
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| O Dr. Kwang-Soo Kim reverteu as células da pele de George Lopez para as células-tronco (esquerda) e depois as reprogramou para serem neurônios da dopamina (direita), que foram injetadas no cérebro de Lopez para tratar a doença de Parkinson em um procedimento inédito no mundo. |
Era diferente de qualquer tremor que ele tivesse experimentado antes, e ele confessou à esposa, que estava morrendo de câncer de mama, que ele pensava ter Parkinson.
Ela não estava convencida, mas Doc foi diagnosticado pouco depois e perdeu sua esposa em 2006.
Doc estava encarando o mesmo destino: uma morte prematura pela doença incurável que estava causando a deterioração do sistema neurológico.
Sem uma noção clara do que a causa, os médicos não sabem como interromper a progressão do Parkinson e muito menos curá-lo.
Cerca de 10 milhões de pessoas em todo o mundo - incluindo Michael J Fox, Muhammad Ali e o falecido presidente George HW Bush - sofrem da doença neurodegenerativa.
Os tratamentos atuais consistem principalmente de medicamentos para substituir sinteticamente a dopamina.
Doc começou a percorrer esses medicamentos, mas, à medida que os níveis de dopamina no cérebro diminuem, os medicamentos - mesmo em doses mais altas - ficam cada vez mais pálidos perto dos efeitos da doença.
Sempre ativo por natureza, Doc estava cada vez mais com medo de perder a função motora.
Ele começou a recorrer à sua experiência como médico e perguntou ao neurologista que caminhos de pesquisa pareciam mais promissores para possíveis curas.
Quando seu médico respondeu que as células-tronco eram a melhor esperança, Doc se inscreveu para participar de uma cúpula em que os cientistas apresentariam suas pesquisas sobre o assunto.
Lá, ele viu o Dr. Kim falar.
Doc não conseguiu pegá-lo na conferência, mas estava determinado a rastrear o biólogo.
O Dr. Kim havia explicado como seu laboratório estava retirando células da pele dos pacientes e revertendo-as de volta ao estado embrionário, para que fossem maleáveis o suficiente para serem manipuladas em qualquer tipo de célula de que precisassem.
Do tipo que o laboratório do Dr. Kim precisava eram os neurônios dopaminérgicos encontrados no mesencéfalo.
Estes são os neurônios que parecem esgotar-se nos pacientes de Parkinson, enviando seus níveis de dopamina para uma eventual queda livre.
A principal conquista do Dr. Kim, pelo menos em sua mente, foi desenvolver uma maneira de colocar as células nesse modo de rebobinagem, usando bactérias como veículo para 'reprogramar genes' nas células da pele, em vez de vírus, como haviam feito pesquisadores anteriores.
Segundo alguns cientistas, os vírus poderiam sair do alvo, entregando as células que mudam de gene para as células erradas, potencialmente tornando-as cancerosas.
Mas seu avanço realmente não foi a lugar algum. Por acaso, as células-tronco que Kim estava produzindo eram adequadas para se transformar em neurônios da dopamina.
"Foi um beco sem saída", disse Kim à Stat.
'Depois do jornal [2009], recebi centenas de e-mails dizendo: "Ah, você resolveu o problema!"
"Mas não consegui torná-lo eficiente o suficiente. Foi um desastre.
Isso não foi suficiente para garantir que seu financiamento continuasse. Com cortes no orçamento do NIH, a agência também cortou o financiamento do Dr. Kim.
Foi nessa época que Doc entrou em contato com ele, efetivamente perguntando quanto escrever em um cheque em branco.
Com os fundos resultantes, o Dr. Kim aprimorou suas células-tronco para que ele pudesse produzir dezenas de milhões delas - a enorme quantidade necessária para substituir o déficit escancarado deles observado nos pacientes de Parkinson - no laboratório e remover as que não produziram. totalmente maduros em neurônios da dopamina, que, deixados por conta própria, podem desencadear o crescimento de tumores.
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| Kim desenvolveu um método mais seguro de converter células da pele em células-tronco e depois em células cerebrais, permitindo que elas sejam injetadas no cérebro para tratar o Parkinson. |
Eles se uniram a uma equipe de neurocirurgiões, que tiveram que criar uma seringa especial para injetar as células de dopamina no cérebro do paciente, com velocidade suficiente para impedir que sobrecarregassem o tecido que encontrariam, mas com rapidez suficiente para impedir que morressem antes do parto.
E esse dispositivo precisava se encaixar nas máquinas de imagem que orientariam os cirurgiões no processo.
Além do tempo que levou para desenvolver todas essas ferramentas, a equipe calculou que levaria ainda mais tempo para obter a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) e ainda mais para obter um teste clínico em funcionamento.
Mas o Dr. Kim havia pedido "uso compassivo" do tratamento experimental - e eles disseram que sim.
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| Kim publicou um artigo mostrando como ele poderia usar bactérias para transformar com mais segurança células da pele em células-tronco (foto) e, finalmente, em outras células, como neurônios - mas a pesquisa foi um 'beco sem saída' e o financiamento foi cortado, até que Lopez o encontrou |
Como as células-tronco ainda tinham o potencial desonesto de causar tumores, o FDA disse que os neurocirurgiões só poderiam injetá-las em um lado do cérebro de Doc.
Então, em 5 de setembro de 2017, eles fizeram exatamente isso.
Imediatamente após o transplante das células cerebrais, o Doc ficou praticamente alto.
Ele sentiu como se tivesse recuperado o controle motor e a força.
Seus médicos alertaram que a cirurgia no cérebro em si pode desencadear surtos de dopamina e que os efeitos imediatos das células-tronco podem ter pouco a ver com os efeitos a longo prazo.
Eles estavam certos sobre a primeira parte, pelo menos. A mobilidade jubilosa de Doc durou dois dias.
Mas ele não estava piorando e as verificações regulares de seu cérebro não mostravam sinais de que as células-tronco estavam provocando tumores ou outros efeitos colaterais importantes.
Em 2018, ele passou por uma segunda cirurgia, injetando mais milhões de células-tronco no outro lado do cérebro de Doc.
Nos meses seguintes, começaram a espalhar-se rumores de que os cientistas japoneses haviam sido os primeiros a fazer um transplante de células cerebrais, mas Kim e toda a equipe ficaram em silêncio, esperando ter certeza de que as cirurgias de Doc haviam sido de fato um sucesso.
As varreduras do cérebro continuaram mostrando que os neurônios parecem estar produzindo dopamina, e o Doc ainda está livre de tumores.
Na verdade, ele é muito melhor que isso. Ele começou a comprar sapatos com cadarços, os quais ele pode amarrar. Ele pode nadar novamente.
"O Doc demonstrou várias áreas de melhoria funcional que são difíceis de discutir", disse Todd Herrington, um dos neurologistas do Doc em Harvard, em uma entrevista em 2018 com Stat.
Atualmente, a turnê de força por trás do incrível estado de Doc hoje não tem como escalar seu tratamento até um ensaio clínico - mas eles esperam que isso mude com o artigo, revelando o aparente sucesso de seu experimento de prova de conceito. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Daily Mail. Veja mais aqui: Último avance en Parkinson: médicos de EEUU trasplantan células cerebrales a un paciente.
COVID-19 e doença de Parkinson: estamos lidando com impactos de curto prazo ou algo pior?
07 May 2020 - Lemos com grande interesse o comentário de Helmich e Bloem [1], em que os autores sugeriram que pacientes com doença de Parkinson (DP) podem não apenas enfrentar um risco maior de desenvolver piores resultados respiratórios relacionados à doença por coronavírus 2019 (COVID-19), mas também uma variedade de "dores ocultas" da pandemia. Os autores argumentam que os pacientes com DP podem sofrer de estresse crônico e falta de atividade física associada ao isolamento social. À medida que o COVID-19 continua percorrendo o mundo (em 29 de abril de 2020, os casos globais superaram os 3 milhões), gostaríamos de destacar ainda mais os impactos que a pandemia do COVID-19 em andamento pode induzir sobre a carga global da DP .
Estudos preliminares sugeriram que o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), que é o agente etiológico do COVID-19, pode ter um potencial neurotropismo em humanos, embora esse recurso ainda não tenha sido conclusivamente demonstrado [2, 3 ] Semelhante a outros vírus respiratórios, o SARS-CoV-2 pode obter acesso ao Sistema Nervoso Central (SNC) pela via hematogênica ou transporte axonal, juntamente com o neuroepitélio olfativo [4, 5]. A hipótese da via olfativa para a neuroinvasão da SARS-CoV-2 é apoiada pelo fato de que vários pacientes com infecção por COVID-19 sofreram hiposmia / anosmia e disgeusia [6–9]. De fato, o aspecto interessante dessa rota (da cavidade nasal ao bulbo olfativo, depois ao córtex piriforme e, finalmente, ao tronco cerebral) é a presença potencial do vírus no tronco cerebral, que contém os núcleos respiratórios responsáveis pela respiração ritmo [5, 10]. De fato, mais da metade dos pacientes com infecção por COVID-19 apresentaram dificuldade respiratória [3, 11, 12].
No cenário clínico, quase 50% de todos os vírus emergentes apresentam sintomas neurológicos na fase aguda [13]. Essa característica não parece ser diferente para o COVID-19, pois vários pacientes relataram manifestações neurológicas [3, 11, 14]. Por exemplo, pacientes com a forma grave da infecção por COVID-19 eram mais propensos a desenvolver doença cerebrovascular aguda, distúrbio de consciência e lesão muscular esquelética [6]. Além disso, uma evidência de encefalopatia e hemorragia intracerebral foi encontrada em exames de imagem cerebral de pacientes com infecção por SARS-CoV-2 [15–17]. Finalmente, um caso de meningite / encefalite relacionada ao COVID-19 e um caso de infecção pelo COVID-19 associado à síndrome de Guillain-Barré foram recentemente relatados [15, 18]. Seria interessante investigar melhor as amostras de líquido cefalorraquidiano (LCR), bem como o tecido post-mortem do cérebro e da medula espinhal de pacientes falecidos com COVID-19 (sempre que possível), para investigar qualquer evidência direta de infecção do SNC [19].
Por outro lado, o ônus da morbidade neurológica a longo prazo por doenças neuroinfecciosas é amplamente desconhecido [13]. Um crescente corpo de evidências sugere que o processo patológico da DP pode ser modulado (ou iniciado) por vírus ou outros patógenos [20–25]. Uma evidência precoce de uma ligação potencial entre vírus e DP decorre de uma epidemia de Encefalite Letárgica (EL), após o surto de influenza de 1918. Naquela ocasião, quase todos os pacientes que tiveram um episódio agudo de EL desenvolveram Parkinsonismo pós-encefalítico, uma condição que se assemelhava muito ao quadro clínico da DP [26]. Embora as evidências que ligassem a gripe à patogênese da DP fossem correlacionais, prontamente levou a comunidade científica a investigar mais. Por exemplo, Jang et al. mostraram que a administração de doses não letais do vírus influenza H5N1 altamente patogênico no nariz de camundongos induziu a ativação da microglia, bem como a fosforilação e a agregação de α-sinucleína nas áreas cerebrais infectadas pelo vírus, que persistiram por muito tempo após a infecção ter sido resolvida [22]. O estudo também mostrou uma perda duradoura significativa de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta (SNpc) [22]. Um estudo posterior que examinou o potencial neurotrópico e inflamatório do vírus A / California / 04/2009 (CA / 09) H1N1 mostrou que, embora nenhuma evidência de neurotropismo viral tenha sido encontrada, o vírus CA / 09 H1N1 aumentou fortemente a atividade microglial no SNpc dos ratos [23]. Além disso, uma expressão alterada de vários fatores neurotróficos e genes relacionados a citocinas foi detectada após a infecção por CA / 09 H1N1 [23]. Finalmente, a hipótese de que infecções virais podem contribuir para a patogênese da DP não se limita ao vírus influenza, uma vez que alguns dos sintomas motores cardinais e características histológicas da DP também foram associados a outros vírus (por exemplo, vírus coxsackie, vírus do Nilo Ocidental, japonês). vírus da encefalite B, vírus da encefalite de Saint Louis e HIV) [20, 27].
Reconhecemos que mais pesquisas são necessárias para melhor elucidar o papel dos vírus na patogênese da DP. No entanto, os achados acima têm implicações clínicas significativas, pois sugerem uma potencial contribuição de vírus neurotrópicos e não neurotrópicos para o início da neurodegeneração da DP, seja diretamente (pela presença física do vírus no parênquima do SNC) ou indiretamente (induzindo processo inflamatório duradouro no cérebro). No entanto, os gatilhos em si podem ser, na maioria dos casos, insuficientes para o desenvolvimento da DP [28]. Assim, foi sugerido que 'facilitadores' desempenham um papel na patogênese da DP, agindo concomitantemente com o evento desencadeante (por exemplo, uma infecção viral) ou após o mesmo. Tais processos geralmente ocorrem na fase prodrômica ou assintomática da DP [28]. Entre os vários 'facilitadores' que podem afetar a progressão da DP, o envelhecimento e a senescência celular têm de longe o impacto mais reconhecido. Por exemplo, a prevalência global de DP foi de 2 a 3% da população com idade> 65 anos em 2017, e esse número deve atingir mais de 14 milhões de casos em todo o mundo até 2040, o que torna a DP o distúrbio que mais cresce entre todos os distúrbios neurológicos [ 29] Esse crescimento exponencial é sustentado pelo envelhecimento contínuo da população [30]. Independentemente da DP, a expectativa de vida global aumentou em aproximadamente seis anos nos últimos dois anos [31]. À medida que a longevidade aumenta, aumenta também o número de pessoas que vivem com DP, o que pode levar a maiores encargos financeiros e sociais [29]. De fato, as estimativas sugerem que uma pandemia de DP está aumentando [29, 32].
Embora seja muito cedo para sugerir quais resultados neurológicos a longo prazo os sobreviventes da infecção por COVID-19 podem enfrentar, algumas evidências podem vir de pandemias anteriores de vírus respiratórios. Primeiro, dado que o SARS-CoV-2 pode induzir uma síndrome de tempestade de citocinas e hiperinflamação em pacientes com infecção grave por COVID-19 [33], é possível supor que a infecção por SARS-CoV-2 / COVID-19 possa ser um evento desencadeante da cascata neurodegenerativa subjacente à DP [19]? Além disso, estudos anteriores mostraram que outros coronavírus humanos podem permanecer latentes nos leucócitos e, portanto, podem estar propensos a produzir infecções latentes ou persistentes no SNC [34]. Embora os sinais clínicos de Parkinsonismo e DP não tenham sido associados a surtos anteriores de coronavírus, anticorpos anti-coronavírus foram detectados nas amostras de LCR de pessoas com DP [35]. Segundo, os sobreviventes do COVID-19 poderiam representar uma fração desproporcionalmente grande da futura população de pacientes com DP? Embora a evidência existente ainda seja inconclusiva, estudos anteriores relataram que pessoas que nasceram ou eram jovens na época do surto de influenza de 1918 tinham um risco duas a três vezes maior de desenvolver DP do que aquelas nascidas antes de 1888 ou após 1924 [ 36, 37]. Finalmente, o fardo futuro da DP poderia ser afetado pela pandemia do COVID-19?
A comunidade científica também pode oferecer um vislumbre de esperança em meio à pandemia de COVID-19. Sadasivan e colegas mostraram anteriormente que o tratamento profilático com terapia vacinal ou antiviral era eficaz na proteção de camundongos contra os efeitos sinérgicos do vírus da influenza H1N1 e do MPTP (uma neurotoxina usada para modelar a PD em animais) na perda neuronal dopaminérgica do SNpc [24]. Impulsionado pela propagação da pandemia do COVID-19, está em andamento um esforço mundial para encontrar vacinas e terapias viáveis contra o SARS-CoV-2.
Em conclusão, a pandemia do COVID-19 perturbou a sociedade moderna em uma escala sem precedentes. É difícil demonstrar a ligação de longo prazo entre vírus e distúrbios neurodegenerativos, mas não devemos deixar de lado os impactos duradouros que a crescente pandemia de COVID-19 pode ter na pandemia de DP. De fato, essa preocupação tem sido amplamente compartilhada pela comunidade científica [38–40]. Seria interessante adotar estratégias para acompanhar de perto os sobreviventes do COVID-19. Por exemplo, os sistemas de saúde devem manter registros médicos precisos (biomarcadores clínicos e de imagem) para ajudar especialistas e pesquisadores a abordar os efeitos deletérios a longo prazo da SARS-CoV-2 no CNS (e sua potencial associação com distúrbios neurodegenerativos, como a DP). os próximos anos [19, 39, 40]. Como outras pandemias globais no passado, a pandemia do COVID-19 provavelmente durará um período de tempo limitado. No entanto, já é hora de reconhecermos que a pandemia de DP não desaparecerá tão cedo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: IOS Press.
Estudos preliminares sugeriram que o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), que é o agente etiológico do COVID-19, pode ter um potencial neurotropismo em humanos, embora esse recurso ainda não tenha sido conclusivamente demonstrado [2, 3 ] Semelhante a outros vírus respiratórios, o SARS-CoV-2 pode obter acesso ao Sistema Nervoso Central (SNC) pela via hematogênica ou transporte axonal, juntamente com o neuroepitélio olfativo [4, 5]. A hipótese da via olfativa para a neuroinvasão da SARS-CoV-2 é apoiada pelo fato de que vários pacientes com infecção por COVID-19 sofreram hiposmia / anosmia e disgeusia [6–9]. De fato, o aspecto interessante dessa rota (da cavidade nasal ao bulbo olfativo, depois ao córtex piriforme e, finalmente, ao tronco cerebral) é a presença potencial do vírus no tronco cerebral, que contém os núcleos respiratórios responsáveis pela respiração ritmo [5, 10]. De fato, mais da metade dos pacientes com infecção por COVID-19 apresentaram dificuldade respiratória [3, 11, 12].
No cenário clínico, quase 50% de todos os vírus emergentes apresentam sintomas neurológicos na fase aguda [13]. Essa característica não parece ser diferente para o COVID-19, pois vários pacientes relataram manifestações neurológicas [3, 11, 14]. Por exemplo, pacientes com a forma grave da infecção por COVID-19 eram mais propensos a desenvolver doença cerebrovascular aguda, distúrbio de consciência e lesão muscular esquelética [6]. Além disso, uma evidência de encefalopatia e hemorragia intracerebral foi encontrada em exames de imagem cerebral de pacientes com infecção por SARS-CoV-2 [15–17]. Finalmente, um caso de meningite / encefalite relacionada ao COVID-19 e um caso de infecção pelo COVID-19 associado à síndrome de Guillain-Barré foram recentemente relatados [15, 18]. Seria interessante investigar melhor as amostras de líquido cefalorraquidiano (LCR), bem como o tecido post-mortem do cérebro e da medula espinhal de pacientes falecidos com COVID-19 (sempre que possível), para investigar qualquer evidência direta de infecção do SNC [19].
Por outro lado, o ônus da morbidade neurológica a longo prazo por doenças neuroinfecciosas é amplamente desconhecido [13]. Um crescente corpo de evidências sugere que o processo patológico da DP pode ser modulado (ou iniciado) por vírus ou outros patógenos [20–25]. Uma evidência precoce de uma ligação potencial entre vírus e DP decorre de uma epidemia de Encefalite Letárgica (EL), após o surto de influenza de 1918. Naquela ocasião, quase todos os pacientes que tiveram um episódio agudo de EL desenvolveram Parkinsonismo pós-encefalítico, uma condição que se assemelhava muito ao quadro clínico da DP [26]. Embora as evidências que ligassem a gripe à patogênese da DP fossem correlacionais, prontamente levou a comunidade científica a investigar mais. Por exemplo, Jang et al. mostraram que a administração de doses não letais do vírus influenza H5N1 altamente patogênico no nariz de camundongos induziu a ativação da microglia, bem como a fosforilação e a agregação de α-sinucleína nas áreas cerebrais infectadas pelo vírus, que persistiram por muito tempo após a infecção ter sido resolvida [22]. O estudo também mostrou uma perda duradoura significativa de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta (SNpc) [22]. Um estudo posterior que examinou o potencial neurotrópico e inflamatório do vírus A / California / 04/2009 (CA / 09) H1N1 mostrou que, embora nenhuma evidência de neurotropismo viral tenha sido encontrada, o vírus CA / 09 H1N1 aumentou fortemente a atividade microglial no SNpc dos ratos [23]. Além disso, uma expressão alterada de vários fatores neurotróficos e genes relacionados a citocinas foi detectada após a infecção por CA / 09 H1N1 [23]. Finalmente, a hipótese de que infecções virais podem contribuir para a patogênese da DP não se limita ao vírus influenza, uma vez que alguns dos sintomas motores cardinais e características histológicas da DP também foram associados a outros vírus (por exemplo, vírus coxsackie, vírus do Nilo Ocidental, japonês). vírus da encefalite B, vírus da encefalite de Saint Louis e HIV) [20, 27].
Reconhecemos que mais pesquisas são necessárias para melhor elucidar o papel dos vírus na patogênese da DP. No entanto, os achados acima têm implicações clínicas significativas, pois sugerem uma potencial contribuição de vírus neurotrópicos e não neurotrópicos para o início da neurodegeneração da DP, seja diretamente (pela presença física do vírus no parênquima do SNC) ou indiretamente (induzindo processo inflamatório duradouro no cérebro). No entanto, os gatilhos em si podem ser, na maioria dos casos, insuficientes para o desenvolvimento da DP [28]. Assim, foi sugerido que 'facilitadores' desempenham um papel na patogênese da DP, agindo concomitantemente com o evento desencadeante (por exemplo, uma infecção viral) ou após o mesmo. Tais processos geralmente ocorrem na fase prodrômica ou assintomática da DP [28]. Entre os vários 'facilitadores' que podem afetar a progressão da DP, o envelhecimento e a senescência celular têm de longe o impacto mais reconhecido. Por exemplo, a prevalência global de DP foi de 2 a 3% da população com idade> 65 anos em 2017, e esse número deve atingir mais de 14 milhões de casos em todo o mundo até 2040, o que torna a DP o distúrbio que mais cresce entre todos os distúrbios neurológicos [ 29] Esse crescimento exponencial é sustentado pelo envelhecimento contínuo da população [30]. Independentemente da DP, a expectativa de vida global aumentou em aproximadamente seis anos nos últimos dois anos [31]. À medida que a longevidade aumenta, aumenta também o número de pessoas que vivem com DP, o que pode levar a maiores encargos financeiros e sociais [29]. De fato, as estimativas sugerem que uma pandemia de DP está aumentando [29, 32].
Embora seja muito cedo para sugerir quais resultados neurológicos a longo prazo os sobreviventes da infecção por COVID-19 podem enfrentar, algumas evidências podem vir de pandemias anteriores de vírus respiratórios. Primeiro, dado que o SARS-CoV-2 pode induzir uma síndrome de tempestade de citocinas e hiperinflamação em pacientes com infecção grave por COVID-19 [33], é possível supor que a infecção por SARS-CoV-2 / COVID-19 possa ser um evento desencadeante da cascata neurodegenerativa subjacente à DP [19]? Além disso, estudos anteriores mostraram que outros coronavírus humanos podem permanecer latentes nos leucócitos e, portanto, podem estar propensos a produzir infecções latentes ou persistentes no SNC [34]. Embora os sinais clínicos de Parkinsonismo e DP não tenham sido associados a surtos anteriores de coronavírus, anticorpos anti-coronavírus foram detectados nas amostras de LCR de pessoas com DP [35]. Segundo, os sobreviventes do COVID-19 poderiam representar uma fração desproporcionalmente grande da futura população de pacientes com DP? Embora a evidência existente ainda seja inconclusiva, estudos anteriores relataram que pessoas que nasceram ou eram jovens na época do surto de influenza de 1918 tinham um risco duas a três vezes maior de desenvolver DP do que aquelas nascidas antes de 1888 ou após 1924 [ 36, 37]. Finalmente, o fardo futuro da DP poderia ser afetado pela pandemia do COVID-19?
A comunidade científica também pode oferecer um vislumbre de esperança em meio à pandemia de COVID-19. Sadasivan e colegas mostraram anteriormente que o tratamento profilático com terapia vacinal ou antiviral era eficaz na proteção de camundongos contra os efeitos sinérgicos do vírus da influenza H1N1 e do MPTP (uma neurotoxina usada para modelar a PD em animais) na perda neuronal dopaminérgica do SNpc [24]. Impulsionado pela propagação da pandemia do COVID-19, está em andamento um esforço mundial para encontrar vacinas e terapias viáveis contra o SARS-CoV-2.
Em conclusão, a pandemia do COVID-19 perturbou a sociedade moderna em uma escala sem precedentes. É difícil demonstrar a ligação de longo prazo entre vírus e distúrbios neurodegenerativos, mas não devemos deixar de lado os impactos duradouros que a crescente pandemia de COVID-19 pode ter na pandemia de DP. De fato, essa preocupação tem sido amplamente compartilhada pela comunidade científica [38–40]. Seria interessante adotar estratégias para acompanhar de perto os sobreviventes do COVID-19. Por exemplo, os sistemas de saúde devem manter registros médicos precisos (biomarcadores clínicos e de imagem) para ajudar especialistas e pesquisadores a abordar os efeitos deletérios a longo prazo da SARS-CoV-2 no CNS (e sua potencial associação com distúrbios neurodegenerativos, como a DP). os próximos anos [19, 39, 40]. Como outras pandemias globais no passado, a pandemia do COVID-19 provavelmente durará um período de tempo limitado. No entanto, já é hora de reconhecermos que a pandemia de DP não desaparecerá tão cedo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: IOS Press.
terça-feira, 12 de maio de 2020
Um terço dos pacientes com COVID-19 relataram sintomas neurológicos
12 May 2020 -
- Alguns estudos relataram que até um terço dos pacientes com coronavírus apresentaram sintomas neurológicos.
- COVID-19 pode resultar na síndrome de Guillain-Barré, onde o sistema imunológico ataca as células nervosas; encefalite, que causa inflamação e inchaço no cérebro; e derrame.
- A descoberta continua a destacar a importância de prevenir a transmissão viral e identificar aqueles que estão e foram infectados.
À medida que o número de casos de COVID-19 continua a aumentar em todo o mundo, estamos começando a ver um número crescente de relatos de sintomas neurológicos. Alguns estudos relatam que mais de um terço dos pacientes apresentam sintomas neurológicos.
Na grande maioria dos casos, o COVID-19 é uma infecção respiratória que causa febre, dores, cansaço, dor de garganta, tosse e, em casos mais graves, falta de ar e dificuldade respiratória. No entanto, agora entendemos que o COVID-19 também pode infectar células fora do trato respiratório e causar uma ampla gama de sintomas, desde doenças gastrointestinais (diarréia e náusea) até danos ao coração e distúrbios da coagulação do sangue. Parece que também precisamos adicionar sintomas neurológicos a esta lista.
Vários estudos recentes identificaram a presença de sintomas neurológicos nos casos de COVID-19. Alguns desses estudos são relatos de casos em que os sintomas são observados em indivíduos. Vários relatos descreveram pacientes com COVID-19 que sofrem da síndrome de Guillain-Barré. A síndrome de Guillain-Barré é um distúrbio neurológico em que o sistema imunológico responde a uma infecção e acaba atacando erroneamente as células nervosas, resultando em fraqueza muscular e, eventualmente, paralisia.
Outros estudos de casos descreveram encefalite grave por COVID-19 (inflamação e inchaço do cérebro) e derrame em jovens saudáveis com sintomas leves de COVID-19.
- Alguns estudos relataram que até um terço dos pacientes com coronavírus apresentaram sintomas neurológicos.
- COVID-19 pode resultar na síndrome de Guillain-Barré, onde o sistema imunológico ataca as células nervosas; encefalite, que causa inflamação e inchaço no cérebro; e derrame.
- A descoberta continua a destacar a importância de prevenir a transmissão viral e identificar aqueles que estão e foram infectados.
À medida que o número de casos de COVID-19 continua a aumentar em todo o mundo, estamos começando a ver um número crescente de relatos de sintomas neurológicos. Alguns estudos relatam que mais de um terço dos pacientes apresentam sintomas neurológicos.
Na grande maioria dos casos, o COVID-19 é uma infecção respiratória que causa febre, dores, cansaço, dor de garganta, tosse e, em casos mais graves, falta de ar e dificuldade respiratória. No entanto, agora entendemos que o COVID-19 também pode infectar células fora do trato respiratório e causar uma ampla gama de sintomas, desde doenças gastrointestinais (diarréia e náusea) até danos ao coração e distúrbios da coagulação do sangue. Parece que também precisamos adicionar sintomas neurológicos a esta lista.
Vários estudos recentes identificaram a presença de sintomas neurológicos nos casos de COVID-19. Alguns desses estudos são relatos de casos em que os sintomas são observados em indivíduos. Vários relatos descreveram pacientes com COVID-19 que sofrem da síndrome de Guillain-Barré. A síndrome de Guillain-Barré é um distúrbio neurológico em que o sistema imunológico responde a uma infecção e acaba atacando erroneamente as células nervosas, resultando em fraqueza muscular e, eventualmente, paralisia.
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| Estudos recentes identificaram a presença de sintomas neurológicos nos casos de COVID-19. Imagem: JAMA Neurology |
Estudos maiores da China e da França também investigaram a prevalência de distúrbios neurológicos em pacientes com COVID-19. Esses estudos mostraram que 36% dos pacientes apresentam sintomas neurológicos. Muitos desses sintomas foram leves e incluem coisas como dor de cabeça ou tontura que podem ser causadas por uma resposta imunológica robusta. Outros sintomas mais específicos e graves também foram observados e incluem perda de olfato ou paladar, fraqueza muscular, acidente vascular cerebral, convulsões e alucinações.
Esses sintomas são vistos com mais frequência em casos graves, com estimativas variando de 46% a 84% dos casos graves, mostrando sintomas neurológicos. Alterações na consciência, como desorientação, desatenção e distúrbios do movimento, também foram observadas em casos graves e persistiram após a recuperação.
Atravessando a barreira hematoencefálica
O SARS-CoV-2, o coronavírus que causa o COVID-19, pode causar distúrbios neurológicos ao infectar diretamente o cérebro ou como resultado da forte ativação do sistema imunológico.
Estudos recentes descobriram o novo coronavírus no cérebro de casos fatais de COVID-19. Também foi sugerido que a infecção de neurônios olfativos no nariz pode permitir que o vírus se espalhe do trato respiratório para o cérebro.
As células do cérebro humano expressam a proteína ACE2 em sua superfície. A ACE2 é uma proteína envolvida na regulação da pressão arterial e é o receptor que o vírus usa para entrar e infectar células. O ACE2 também é encontrado nas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos. A infecção das células endoteliais pode permitir que o vírus passe do trato respiratório para o sangue e depois atravessa a barreira hematoencefálica para o cérebro. Uma vez no cérebro, a replicação do vírus pode causar distúrbios neurológicos.
A infecção por SARS-CoV-2 também resulta em uma resposta muito forte do sistema imunológico. Essa resposta imune pode causar diretamente distúrbios neurológicos na forma da síndrome de Guillain-Barré. Mas a inflamação do cérebro também pode causar indiretamente danos neurológicos, como através do inchaço do cérebro. E está associado a - embora não necessariamente cause - doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson.
Não é único, mas ainda preocupante
O SARS-CoV-2 não é um vírus respiratório que também pode infectar o cérebro. Gripe, sarampo e vírus sincicial respiratório podem infectar o cérebro ou o sistema nervoso central e causar doenças neurológicas.
Outros coronavírus também foram encontrados para infectar o cérebro e causar distúrbios neurológicos. O coronavírus sazonal relacionado, HCoV-OC43, geralmente causa sintomas respiratórios muito leves, mas também pode causar encefalite em humanos. Da mesma forma, o coronavírus que causa Mers e o vírus Sars de 2003 pode causar distúrbios neurológicos graves.
Felizmente, os vírus respiratórios que entram no cérebro são uma ocorrência rara. Porém, com milhões de infecções por COVID-19 em todo o mundo, existe o risco de doença neurológica significativa, especialmente em casos graves.
É importante estar ciente da possibilidade de manifestações neurológicas do COVID-19, tanto durante uma doença aguda quanto na possibilidade de efeitos a longo prazo. Isso também destaca a importância contínua de impedir a transmissão viral e identificar aqueles que estão e foram infectados. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Weforum.
segunda-feira, 11 de maio de 2020
Estimulantes dopaminérgicos e risco de doença de Parkinson
11 de maio de 2020 - Resumo
A doença de Parkinson é caracterizada por neurodegeneração dopaminérgica na substância negra. Embora os medicamentos dopaminérgicos sejam a base do tratamento de Parkinson, suas supostas propriedades modificadoras de doenças permanecem controversas. Exploramos se a prescrição de estimulantes dopaminérgicos para o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) pode afetar a incidência de Parkinson. Realizamos análises de sobrevivência de Cox para o diagnóstico ambulatorial de Parkinson entre idosos com diagnóstico de TDAH no banco de dados de reivindicações administrativas de Optum Clinformatics Data Mart, identificando as covariáveis de status demográfico e socioeconômico diversas. Comparamos 5.683 usuários sustentados (≥ 90 dias) de estimulantes dopaminérgicos com 252 usuários sustentados de atomoxetina, um medicamento noradrenérgico de primeira linha para TDAH. A incidência de Parkinson foi reduzida entre usuários sustentados de estimulantes dopaminérgicos em comparação com usuários de atomoxetina (razão de risco ajustada [HR] 0,15, intervalo de confiança de 95% [IC] 0,04-0,56, p = 0,005). Os tamanhos dos efeitos foram comparáveis entre derivados de anfetamina (HR ajustada 0,12, IC 95% 0,03-0,48, p = 0,003) e metilfenidato (HR ajustada 0,27, IC 95% 0,04-1,76, p = 0,2). Nas análises de sensibilidade, tendências semelhantes foram observadas quando outros psicotrópicos (ISRSs, gabapentina) foram usados como comparadores em vez de atomoxetina ou quando o limiar para uso sustentado foi definido como 45, 180 ou 360 dias em vez de 90. Assim, o uso sustentado de estimulante dopaminérgico foi associado à menor incidência de Parkinson entre idosos com TDAH. Nossos resultados são consistentes com um efeito protetor dos estimulantes dopaminérgicos no desenvolvimento de Parkinson e suportam um reexame de certos dopaminérgicos, particularmente rasagilina e outros inibidores seletivos da monoamina oxidase B, como potenciais agentes modificadores da doença. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: medRxiv.
A doença de Parkinson é caracterizada por neurodegeneração dopaminérgica na substância negra. Embora os medicamentos dopaminérgicos sejam a base do tratamento de Parkinson, suas supostas propriedades modificadoras de doenças permanecem controversas. Exploramos se a prescrição de estimulantes dopaminérgicos para o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) pode afetar a incidência de Parkinson. Realizamos análises de sobrevivência de Cox para o diagnóstico ambulatorial de Parkinson entre idosos com diagnóstico de TDAH no banco de dados de reivindicações administrativas de Optum Clinformatics Data Mart, identificando as covariáveis de status demográfico e socioeconômico diversas. Comparamos 5.683 usuários sustentados (≥ 90 dias) de estimulantes dopaminérgicos com 252 usuários sustentados de atomoxetina, um medicamento noradrenérgico de primeira linha para TDAH. A incidência de Parkinson foi reduzida entre usuários sustentados de estimulantes dopaminérgicos em comparação com usuários de atomoxetina (razão de risco ajustada [HR] 0,15, intervalo de confiança de 95% [IC] 0,04-0,56, p = 0,005). Os tamanhos dos efeitos foram comparáveis entre derivados de anfetamina (HR ajustada 0,12, IC 95% 0,03-0,48, p = 0,003) e metilfenidato (HR ajustada 0,27, IC 95% 0,04-1,76, p = 0,2). Nas análises de sensibilidade, tendências semelhantes foram observadas quando outros psicotrópicos (ISRSs, gabapentina) foram usados como comparadores em vez de atomoxetina ou quando o limiar para uso sustentado foi definido como 45, 180 ou 360 dias em vez de 90. Assim, o uso sustentado de estimulante dopaminérgico foi associado à menor incidência de Parkinson entre idosos com TDAH. Nossos resultados são consistentes com um efeito protetor dos estimulantes dopaminérgicos no desenvolvimento de Parkinson e suportam um reexame de certos dopaminérgicos, particularmente rasagilina e outros inibidores seletivos da monoamina oxidase B, como potenciais agentes modificadores da doença. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: medRxiv.
O primeiro estudo a conhecer o impacto do Covid-19 em pessoas com Parkinson começa
Através de pesquisas anônimas e voluntárias de pessoas afetadas, parentes e cuidadores.
11/05/2020 - Com o objetivo de saber como a pandemia de Covid-19 está afetando pessoas com doença de Parkinson e seu entorno, a Fundação Curemos el Párkinson, juntamente com a Associação Párkinson Galicia-Corula e o Observatório Párkinson da Federação Espanhola de Párkinson, lançou o Covid & Parkkinson Study, um projeto que tem o aval científico do Grupo de Estudos sobre Distúrbios do Movimento da Sociedade Espanhola de Neurologia (SEN).
O estudo, coordenado pelo Dr. Diego Santos García, neurologista do Complexo Hospitalar Universitário de A Coruña (Chuac), secretário do Grupo de Estudos sobre Distúrbios do Movimento SEN e vice-presidente da Fundação Curemos el Párkinson, será realizado. através de uma pesquisa on-line anônima e voluntária que a pessoa com Parkinson ou seu cuidador acessará através dos portais e redes sociais da Fundação Curemos el Párkinson, da Associação Párkinson Galicia-Coruña e do Observatório Parkinson da Federação Espanhola de Parkinson.
"Há pouca informação sobre o impacto que o Covid-19 está causando em pacientes com doença de Parkinson. As poucas publicações existentes são baseadas em cartas de opinião ou recomendações, mas não há dados atuais sobre como a pandemia está afetando os pacientes”, diz o Dr. Diego Santos. "Também não se sabe se a doença SARS-CoV-2 é mais frequente e grave neste grupo de pacientes", acrescenta ele.
Estima-se que a doença de Parkinson afete cerca de 160.000 pessoas na Espanha.
Dessa forma, o Estudo Covid & Parkinson coletará informações sobre o número de casos positivos, o número de mortes e a relação entre essa patologia com o risco de sofrer uma infecção e / ou morrer de Covid-19, para saber como a pandemia de Covid-19 afeta os pacientes com doença de Parkinson.
“A situação atual significa que as pessoas afetadas não podem recorrer às terapias de reabilitação necessárias para sua melhoria, o que causa uma maior aparência dos sintomas e menos controle sobre eles. Além disso, o confinamento pode gerar solidão e afetar a saúde psicológica e emocional de uma pessoa. Para responder a isso e a outras necessidades do grupo, é necessário ter dados sobre como o Covid-19 realmente afeta a vida da pessoa com Parkinson”, explica Leopoldo Cabrera, presidente da Federação Espanhola de Parkinson.
A pesquisa é realizada em nível nacional e é direcionada a pessoas com Parkinson, parentes ou cuidadores que residem na Espanha. A conclusão do estudo está prevista para o segundo semestre de 2020 e os dados serão coletados e analisados posteriormente.
Estima-se que a doença de Parkinson afete cerca de 160.000 pessoas na Espanha, das quais 37% sofrem em estágio avançado. "Portanto, com este estudo, pretendemos coletar informações de uma amostra representativa dessa população que nos ajuda a conhecer o estado atual das pessoas afetadas e o impacto real que essa pandemia tem sobre elas", conclui o Dr. Diego Santos. Original em espanhol, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Consalud.
EEG do estado de repouso como biomarcador da doença de Parkinson: influência das condições de medição
May 10, 2020 - Resumo
A gravação eletroencefalográfica (EEG) em estado de repouso pode fornecer meios econômicos para ajudar na detecção de distúrbios neurológicos, como a doença de Parkinson (DP). Examinamos quantos eletrodos são necessários para a classificação da DP com base no EEG, quais locais dos eletrodos fornecem mais valor para a classificação e se os dados registrados nos olhos abertos ou fechados produzem resultados comparáveis. Utilizamos um classificador validado cruzado aninhado, que incluía um algoritmo de pesquisa baseado em orçamento para selecionar os eletrodos ideais para classificação. Ao iterar sobre orçamentos variáveis, mostramos que, com o registro aberto dos olhos, apenas 10 eletrodos, localizados nas áreas motora e occipital, permitem uma classificação relativamente precisa (AUC = 0,82) entre pacientes com DP (N = 20) e participantes saudáveis de acordo com a idade (N = 20). A precisão da classificação aumentou apenas ligeiramente quando todos os 64 eletrodos foram incluídos (AUC = 0,85). Com os dados olhos gravados fechados, a classificação não foi estatisticamente significativamente acima do acaso, mesmo com um conjunto completo de 64 eletrodos (AUC = 0,55). Esses resultados mostram que a classificação baseada em pequeno número de eletrodos de EEG é uma ferramenta promissora para classificar a DP, mas as condições de medição e a localização dos eletrodos podem ter um efeito significativo no desempenho do classificador. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: bioRxiv.
A gravação eletroencefalográfica (EEG) em estado de repouso pode fornecer meios econômicos para ajudar na detecção de distúrbios neurológicos, como a doença de Parkinson (DP). Examinamos quantos eletrodos são necessários para a classificação da DP com base no EEG, quais locais dos eletrodos fornecem mais valor para a classificação e se os dados registrados nos olhos abertos ou fechados produzem resultados comparáveis. Utilizamos um classificador validado cruzado aninhado, que incluía um algoritmo de pesquisa baseado em orçamento para selecionar os eletrodos ideais para classificação. Ao iterar sobre orçamentos variáveis, mostramos que, com o registro aberto dos olhos, apenas 10 eletrodos, localizados nas áreas motora e occipital, permitem uma classificação relativamente precisa (AUC = 0,82) entre pacientes com DP (N = 20) e participantes saudáveis de acordo com a idade (N = 20). A precisão da classificação aumentou apenas ligeiramente quando todos os 64 eletrodos foram incluídos (AUC = 0,85). Com os dados olhos gravados fechados, a classificação não foi estatisticamente significativamente acima do acaso, mesmo com um conjunto completo de 64 eletrodos (AUC = 0,55). Esses resultados mostram que a classificação baseada em pequeno número de eletrodos de EEG é uma ferramenta promissora para classificar a DP, mas as condições de medição e a localização dos eletrodos podem ter um efeito significativo no desempenho do classificador. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: bioRxiv.
This article is a preprint and has not been certified by peer review.
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