Estudo mostra que STING
tem dupla função em doenças neurodegenerativas
2 de maio de 2025 - A
proteína STING, que tem sido associada a danos celulares e
inflamação cerebral - dois fatores que contribuem para a doença de
Parkinson e outras doenças neurodegenerativas - tem uma função
dupla, segundo um estudo. Os pesquisadores disseram que sua
descoberta pode ter implicações para o tratamento de Parkinson e
outras doenças neurodegenerativas.
Os lisossomos,
estruturas celulares que decompõem os resíduos, são danificados no
Parkinson, um processo conhecido como neuroinflamação que é
conhecido por estar ligado a essas doenças.
Pesquisadores da
Universidade do Texas descobriram que o STING não apenas desencadeia
inflamação, mas também ajuda a reparar lisossomos, uma descoberta
que eles disseram oferecer uma nova visão sobre como a doença se
desenvolve e possíveis maneiras de tratá-la.
"STING é bem
conhecido como uma proteína de sinalização imune inata. Este
estudo descobriu uma nova função não imune do STING", disse
Nan Yan, PhD, professor e vice-presidente de Imunologia do UT
Southwestern Medical Center e principal autor do estudo, em uma
notícia da universidade.
O estudo, "STING
medeia o controle de qualidade e a recuperação lisossômica por
meio de sua função de canal de prótons e ativação de TFEB em
distúrbios de armazenamento lisossômico", foi publicado na
Molecular Cell.
Proteína STING e
distúrbios de armazenamento lisossômico
A doença de Parkinson
é causada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos, as
células nervosas que produzem dopamina, um mensageiro químico
envolvido na regulação da função motora. Isso resulta em uma
redução dos níveis de dopamina e no início dos sintomas da doença
de Parkinson.
Estudos têm
demonstrado que a disfunção lisossômica prejudica a degradação
do estimulador de genes de interferon (STING), uma proteína do
sistema imunológico. Isso resulta na ativação da sinalização
STING que causa inflamação no sistema nervoso, ou neuroinflamação,
um fator de danos nos nervos em condições neurodegenerativas.
A equipe havia mostrado
anteriormente que a ativação do STING estava associada à
neuroinflamação em uma doença de armazenamento lisossômico
chamada doença de Niemann-Pick tipo C1. Os distúrbios de
armazenamento lisossômico são condições raras e hereditárias que
ocorrem quando os lisossomos não funcionam adequadamente.
Neste estudo, os
pesquisadores usaram um modelo de camundongo de outro distúrbio de
armazenamento lisossômico, a doença de Krabbe. Alguns desses
camundongos também tiveram o gene STING excluído. Os camundongos
portadores apenas da mutação causadora da doença mostraram
aumentos significativos nos genes relacionados à inflamação,
especialmente nas células imunológicas cerebrais chamadas
microglia, e desenvolveram inflamação cerebral grave quando tinham
cerca de um mês de idade. Mas nos camundongos sem o gene STING, essa
inflamação foi significativamente menor. Resultados semelhantes
foram observados quando os pesquisadores usaram modelos de
camundongos de duas outras doenças de armazenamento lisossômico.
Os pesquisadores
disseram que esses resultados indicam que o STING está associado à
neuroinflamação quando os lisossomos são danificados.
Camundongos com doença
de Krabbe também apresentaram níveis aumentados de genes
relacionados ao lisossomo associados ao reparo do lisossomo e à
geração de novos lisossomos na microglia, um efeito que foi
significativamente reduzido em camundongos sem STING.
Essas descobertas foram
confirmadas quando células saudáveis derivadas de camundongos e
humanos foram tratadas com um produto químico que ativou o STING e
demonstraram estar associadas a uma proteína chamada fator de
transcrição EB, uma proteína que regula a expressão de certos
genes relacionados ao lisossomo.
A ativação de TBEF
mediada por STING foi independente da função de sinalização imune
de STING. Em vez disso, estava ligado ao seu papel como um canal de
prótons, o que permite mover partículas carregadas que reduzem o pH
dentro dos lisossomos, o que é crítico para sua função.
Os pesquisadores
demonstraram que as células acumulam mais danos quando o STING é
perdido, indicando que a via STING-TFEB facilita o reparo lisossômico
após o dano. No entanto, em doenças de armazenamento lisossômico,
STING também causa inflamação.
"Demonstramos que
o STING medeia tanto a neuroinflamação [causadora de doenças]
quanto a biogênese lisossômica benéfica no distúrbio de
armazenamento lisossômico", escreveram os pesquisadores. "A
deleção genética do STING amortece a neuroinflamação, mas também
reduz a biogênese lisossômica, eliminando assim os efeitos
benéficos e patológicos."
Desenvolver uma
estratégia para reduzir o papel do STING na inflamação e, ao mesmo
tempo, aumentar sua função no reparo e geração de lisossomos pode
ser uma nova estratégia terapêutica para doenças de armazenamento
de lisossomos, de acordo com os pesquisadores.
Como a disfunção do
lisossomo desempenha um papel relevante em doenças
neurodegenerativas, incluindo Parkinson, doença de Alzheimer e
esclerose lateral amiotrófica, essa estratégia também pode ser
útil para tratar essas condições, disseram os pesquisadores.
Fonte: Parkinsonsnewstoday.
