Cientistas revelam possível causa para o surgimento do Parkinson

Pesquisadores da Universidade de Copenhague descobriram uma possível causa que pode revolucionar a forma como o Parkinson é tratado

23/12/202 - O Parkinson, uma condição que gradualmente afeta o cérebro e transforma a vida de milhões de pessoas ao redor do mundo, é um enigma médico que continua desafiando especialistas. Apesar de seu impacto debilitante, avanços recentes acendem uma nova luz na compreensão dessa doença.

Pesquisadores da Universidade de Copenhague descobriram uma possível causa que pode revolucionar a forma como o Parkinson é tratado. Essa descoberta destaca o papel crucial das mitocôndrias — as pequenas “usinas de energia” das células, que possuem um DNA único e independente.

Uma possível causa no coração celular

Evidências científicas apontam que o DNA mitocondrial danificado pode ser o fio condutor por trás dos sintomas do Parkinson, além de sua progressão para quadros de demência. Estudos em cérebros humanos e de ratos revelaram que danos mitocondriais se espalham especialmente nas células cerebrais com genes defeituosos ligados à resposta antiviral.

Essa descoberta marca um avanço significativo, abrindo portas para investigações mais profundas. O próximo passo? Decifrar exatamente por que esses danos ocorrem e como interrompê-los, pavimentando o caminho para terapias inovadoras que ainda não existem.

Entendendo o Parkinson: um panorama

O Parkinson é uma doença neurodegenerativa crônica que afeta a coordenação motora e impacta mais de 10 milhões de pessoas globalmente. Ele ocorre quando células nervosas na substância negra — uma região específica do cérebro — começam a degenerar, reduzindo drasticamente a produção de dopamina, neurotransmissor essencial para movimentos suaves e coordenados.

Os principais sintomas incluem:

Tremores involuntários nas mãos, braços, pernas ou rosto;

Rigidez muscular, dificultando movimentos e comprometendo a postura;

Bradicinesia, ou a lentidão de movimentos e dificuldade para iniciá-los;

Instabilidade postural, elevando o risco de quedas;

Alterações na marcha, como passos curtos ou arrastar dos pés;

Mudanças na fala, com voz enfraquecida e dificuldade de articulação.

Tratando o Parkinson: uma batalha contínua

Embora ainda não exista uma cura, os tratamentos disponíveis visam melhorar a qualidade de vida. Medicamentos, fisioterapia, terapia ocupacional e, em casos específicos, intervenções cirúrgicas ajudam a aliviar os sintomas motores mais intensos. O acompanhamento regular com neurologistas é vital para ajustar o tratamento conforme a progressão da doença.

Essa nova descoberta é um lembrete poderoso de que a ciência não descansa. Cada avanço nos aproxima de um futuro onde o Parkinson pode ser melhor compreendido e, quem sabe, controlado. Fonte: Catraca Livre.

Do intestino ao cérebro - Uma nova perspetiva sobre a origem e progressão da doença de Parkinson

221224- O nosso intestino alberga uma enorme diversidade de microrganismos, a microbiota intestinal, que é responsável pelo bom funcionamento do nosso corpo. No entanto, aquando de um desequilíbrio nesta comunidade, a chamada disbiose intestinal, pode ocorrer a alteração de vários processos biológicos que estão na base de diversas doenças. Estas alterações no intestino têm vindo a ser relacionadas com o funcionamento do cérebro através do eixo intestino-cérebro, uma via de comunicação bidirecional entre estes dois órgãos, fundamental para a regulação de processos relacionados ao desenvolvimento de doenças neurológicas.

Mas de que forma surgem essas alterações? Sugere-se que a presença de micróbios patogénicos no intestino seja promotora de uma resposta imunológica que, ao navegar até ao cérebro, contribui para o desenvolvimento de doenças, como a doença de Parkinson, através de processos que resultam no aumento da inflamação e alteram a função de células nervosas.

O estudo abordado visa investigar quais os efeitos de transplantes fecais de microbiota (TFM) em ratinhos, provenientes de pacientes com DP, de forma a analisar as principais alterações que surgem na microbiota intestinal. A compreensão destes mecanismos possibilita a avaliação do impacto da disbiose intestinal diretamente na progressão da patologia e abre novas possibilidades terapêuticas para prevenir e tratar a doença de Parkinson.

Resultados e impacto

Os resultados deste estudo sugerem que cuidar da saúde do intestino pode ser uma forma de ajudar pessoas com DP, uma vez que a disbiose intestinal revelou ser um fator provável de contribuição para o desenvolvimento da doença. Como tal, os investigadores descobriram que a microbiota intestinal de pacientes com DP levou à perda de neurónios dopaminérgicos em ratinhos, o que se encontra diretamente relacionado com problemas motores.

Esta pesquisa mostra-se promissora, uma vez que ilustra a oportunidade de criar tratamentos inovadores que vão muito para além da medicina tradicional. Assim, é possível imaginar um futuro onde tratamentos como dietas personalizadas, probióticos específicos ou até terapias como o transplante fecal podem ser utilizados. Este tipo de intervenção não só oferece esperança, como também pode ajudar a melhorar a qualidade de vida dos pacientes de uma maneira que, até recentemente, parecia inalcançável.

Desta forma, uma análise da microbiota pode fornecer informações cruciais para o diagnóstico precoce e o risco de desenvolver a doença. O estudo revelou que pessoas com DP apresentam mudanças significativas nas bactérias do intestino, como a diminuição de espécies benéficas como Lactobacillus e Bifidobacterium. Essas alterações estão associadas a um aumento da inflamação intestinal e à redução de células que são essenciais para a manutenção da saúde do intestino. Com base nestes dados, tornar-se-ia possível detetar a patologia mais cedo e tomar medidas antes que os sintomas se manifestem.

Este estudo sugere que o intestino, muitas vezes negligenciado, pode ter um papel central no início e na progressão desta doença. Estamos a viver um momento crucial na medicina, em que a microbiota intestinal surge como um aliado promissor no combate às doenças neurológicas. Esta abordagem inovadora tem o potencial de expandir as estratégias terapêuticas, oferecendo aos pacientes novas perspetivas e aprimorando os resultados a longo prazo. Fonte: UC.

Células-tronco vão para a clínica: tratamentos para câncer, diabetes e doença de Parkinson podem chegar em breve

Mais de 100 ensaios clínicos testaram células-tronco para medicina regenerativa. É um ponto de virada para um campo assolado por controvérsias éticas e políticas.

20 Dezembro 2024 - Andrew Cassy passou sua vida profissional em um departamento de pesquisa de telecomunicações até que um diagnóstico de doença de Parkinson em 2010 o levou a se aposentar precocemente. Curioso sobre sua doença, que ele passou a considerar um problema de engenharia, ele decidiu se voluntariar para ensaios clínicos.

“Eu tinha tempo, algo de valor que eu poderia dar ao processo de compreensão da doença e encontrar bons tratamentos”, diz ele.

Em 2024, ele foi aceito em um teste radical. Em outubro daquele ano, cirurgiões em Lund, Suécia, colocaram neurônios derivados de células-tronco embrionárias humanas (ES) em seu cérebro. A esperança é que eles eventualmente substituam parte de seu tecido danificado.

O estudo é um dos mais de 100 ensaios clínicos que exploram o potencial das células-tronco para substituir ou suplementar tecidos em doenças debilitantes ou com risco de vida, incluindo câncer, diabetes, epilepsia, insuficiência cardíaca e algumas doenças oculares. É uma abordagem diferente das terapias não aprovadas vendidas por muitas clínicas obscuras, que usam tipos de células-tronco que não se transformam em novos tecidos.

Todos os ensaios são pequenos e se concentram principalmente na segurança. E ainda existem desafios substanciais, incluindo definir quais células serão mais adequadas para quais propósitos e descobrir como contornar a necessidade de drogas imunossupressoras que impedem o corpo de rejeitar as células, mas aumentam o risco de infecções.

Ainda assim, a enxurrada de estudos clínicos marca um ponto de virada para as terapias com células-tronco. Após décadas de intensa pesquisa que às vezes desencadeou controvérsias éticas e políticas, a segurança e o potencial das células-tronco para a regeneração de tecidos estão sendo amplamente testados. "A taxa de progresso tem sido notável", diz o especialista em células-tronco Martin Pera, do Laboratório Jackson em Bar Harbor, Maine. "Faz apenas 26 anos desde que aprendemos a cultivar células-tronco humanas em frascos."

Os pesquisadores esperam que algumas terapias com células-tronco entrem na clínica em breve. Os tratamentos para algumas condições, dizem eles, podem se tornar parte da medicina geral em cinco a dez anos.

Encontrando uma fonte

Os sintomas de Cassy começaram com um pequeno tremor persistente nos dedos quando ele tinha apenas 44 anos. Os sintomas motores característicos do Parkinson são impulsionados pela degeneração dos neurônios produtores de dopamina chamados células A9 na substância negra do cérebro. Os medicamentos que substituem a dopamina ausente são eficazes, mas têm efeitos colaterais, incluindo movimentos descontrolados e comportamentos impulsivos. E à medida que a doença progride, a eficácia dos medicamentos diminui e os efeitos colaterais pioram.

A ideia de substituir as células dopaminérgicas degeneradas tem uma longa história. Durante o desenvolvimento, as células ES pluripotentes, que têm o potencial de se tornar muitos tipos de células, se transformam em células especializadas do cérebro, coração, pulmões e assim por diante. Teoricamente, as células-tronco transplantadas poderiam reparar qualquer tecido danificado.

O Parkinson se prestou a testar essa teoria. O primeiro transplante de tais células ocorreu na Suécia em 1987, usando neurônios do cérebro em desenvolvimento de fetos de gestações interrompidas, a única fonte de células neurais imaturas ou progenitoras na época. Desde então, mais de 400 pessoas com Parkinson receberam esse transplante - com resultados mistos. Muitas pessoas não viram nenhum benefício ou tiveram efeitos colaterais debilitantes. Mas outros melhoraram tanto que não precisaram mais tomar medicamentos dopaminérgicos.

"No geral, os estudos nos mostraram que a abordagem pode funcionar, às vezes de forma transformadora", diz o neurologista Roger Barker, da Universidade de Cambridge, no Reino Unido. "Mas precisávamos de um material de origem mais confiável."

O tecido cerebral fetal não pode ser padronizado e também pode estar contaminado com progenitores que estão destinados a amadurecer no tipo errado de células. Além disso, algumas pessoas têm objeções éticas ou religiosas ao uso desse material. E, de qualquer forma, observa Barker, muitas vezes tem sido difícil encontrar material suficiente para prosseguir com uma operação para transplantar as células.

As perspectivas de terapia regenerativa com células-tronco melhoraram quando se tornou possível derivar células especializadas de fontes mais controláveis, particularmente células ES humanas e, mais tarde, células-tronco pluripotentes induzidas (iPS), que são criadas pela reprogramação de células adultas para reverter a um estado imaturo. Hoje, um grande número de células especializadas pode ser produzido de forma confiável com qualidade e pureza altas o suficiente para a clínica.

A pesquisadora de células-tronco Agnete Kirkeby, da Universidade de Copenhague, e seus colegas pesquisaram o cenário de ensaios clínicos com células-tronco regenerativas em todo o mundo e, em dezembro de 2024, identificaram 116 ensaios aprovados ou concluídos em uma variedade de doenças1. Cerca de metade usa células ES humanas como material de partida. Os outros estudos usam células iPS, prontas para uso ou geradas a partir de células da pele ou sangue de pessoas individuais para tratar suas próprias condições. Doze dos ensaios tentam tratar a doença de Parkinson usando células produtoras de dopamina derivadas de células-tronco.

Promessa para Parkinson

O estudo em que Cassy está inscrito, que Barker co-lidera, e outro estudo mais avançado conduzido pela BlueRock Therapeutics, uma empresa de biotecnologia com sede em Cambridge, Massachusetts, deram aos participantes células progenitoras A9 derivadas de células ES humanas. O estudo BlueRock relatou resultados preliminares para seus 12 participantes. Dois anos depois, o tratamento provou ser seguro e mostrou indícios de eficácia naqueles que receberam a maior das duas doses. Até agora, nenhum estudo de Parkinson relatou efeitos colaterais de movimento descontrolado, como os observados com drogas dopaminérgicas e em alguns ensaios que usaram tecido fetal.

A corrida para sobrecarregar as células T que combatem o câncer

Comparado com outros órgãos, como coração, pâncreas e rins, o cérebro provou ser um dos órgãos mais fáceis de tratar com células-tronco. Uma vantagem é que o cérebro é amplamente protegido do sistema imunológico do corpo, que procura e destrói tecidos estranhos. Os participantes dos testes de Parkinson recebem imunossupressores por apenas um ano para cobrir o período em que a barreira hematoencefálica está se recuperando da cirurgia. Os participantes de testes para outros órgãos normalmente recebem os medicamentos pelo resto de suas vidas.

E o cérebro está acomodando. As células A9 geralmente residem na substância negra e enviam projeções para o putâmen, no prosencéfalo, onde liberam dopamina. Mas os neurocirurgiões geralmente colocam as células progenitoras diretamente no putâmen porque é mais fácil obtê-las cirurgicamente. A capacidade do cérebro de se adaptar ao tecido fetal e às células transplantadas para o local "errado" é "muito inteligente", diz Barker.

Tão notável quanto, diz ele, é um estudo de epilepsia no qual células transplantadas derivadas de células ES humanas se integram aos circuitos neurais corretos no cérebro. No ensaio clínico, conduzido pela empresa de biotecnologia Neurona Therapeutics, com sede em San Francisco, Califórnia, os cirurgiões transplantaram versões imaturas de um tipo de célula cerebral chamada interneurônios para o cérebro de dez pessoas com uma forma de epilepsia que não podia ser controlada por drogas. Antes de receber esse tratamento, as convulsões dos participantes eram tão frequentes e debilitantes que eles não conseguiam viver de forma independente.

Um ano após o transplante, a frequência de convulsões graves nos dois primeiros participantes caiu para quase zero, um efeito que se manteve por dois anos. A maioria dos outros participantes teve reduções pronunciadas na frequência de convulsões. Não houve efeitos colaterais significativos e nenhum dano cognitivo, relata a empresa. Em junho passado, a Food and Drug Administration dos EUA concedeu à terapia um status acelerado para agilizar o processo que leva à aprovação regulatória.

“Os resultados para os pacientes foram surpreendentemente semelhantes, embora os procedimentos tenham sido realizados em diferentes locais do país”, diz Arnold Kriegstein, da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que é cofundador da Neurona Therapeutics. “É muito robusto.”

Assim como o cérebro, o olho é bem protegido do sistema imunológico do corpo. Kirkeby e seus colegas identificaram 29 ensaios clínicos para doenças oculares, particularmente para tipos de degeneração macular relacionada à idade. Outros órgãos não têm o mesmo privilégio imunológico, mas são responsáveis ​​por algumas das doenças mais onerosas, incluindo insuficiência cardíaca e diabetes tipo 1, que é causada pela destruição de células das ilhotas produtoras de insulina no pâncreas.

Além do cérebro e dos olhos

O progresso tem sido mais lento para outras condições. Mas os primeiros resultados positivos de um ensaio realizado pela empresa farmacêutica Vertex Pharmaceuticals, sediada em Boston, Massachusetts, geraram uma onda de otimismo para o diabetes. O biólogo de células-tronco Douglas Melton e seus colegas desenvolveram as primeiras células de ilhotas funcionais a partir de uma linhagem de células ES humanas em 2014 na Universidade Harvard em Cambridge2. Agora na Vertex, ele está liderando um teste de pessoas com formas particularmente graves da doença, usando células de ilhotas patenteadas geradas por métodos semelhantes. As células fazem seu trabalho onde quer que sejam colocadas no corpo, neste caso, o fígado. De acordo com a empresa, 9 dos 12 participantes que receberam a dose completa não precisam mais injetar insulina, e outros dois conseguiram reduzir a dose.

"Fiquei surpreso e feliz que funcionou tão bem", diz Melton, que se mudou para este campo na década de 1990, quando seu filho bebê foi diagnosticado com diabetes tipo 1. "E especialmente feliz em ver o potencial que tem para os pacientes."

O coração provou ser particularmente irritante para a medicina regenerativa. É uma bomba grande e complexa composta de diferentes tipos de células, e qualquer dano deve ser corrigido in situ. A cientista de células-tronco Christine Mummery da Universidade de Leiden, na Holanda, foi uma das primeiras a gerar células musculares cardíacas pulsantes3, ou cardiomiócitos, de células ES humanas em 2002.

Mas, ela rapidamente percebeu o quão desafiador seria trazer para a clínica, principalmente quando viu um coração profundamente cicatrizado e gorduroso removido durante uma cirurgia de transplante. "Eu pensei: não seremos capazes de consertar isso tão cedo." Ela mudou sua direção de pesquisa para modelagem de doenças. Mas com cerca de 64 milhões de pessoas em todo o mundo com insuficiência cardíaca, Mummery diz que valoriza a persistência daqueles que não desistiram. (…) Fonte: Nature.

DBS direcional com a melhor opção para melhorar a direção e o equilíbrio no Parkinson

A direção do STN central com estimulação elétrica acima ou posterior do STN

21 de novembro de 2024 - A estimulação cerebral profunda (DBS) dirigida à parte central do núcleo subtalâmico (STN), uma região cerebral importante para o movimento, foi a melhor opção para melhorar o equilíbrio da marcha, incluindo o congelamento da marcha, na doença de Parkinson, sugere um pequeno ensaio clínico.

Direcionar o STN central com estimulação elétrica acima do STN posterior, que é considerado ideal para aliviar o congelamento e a rigidez não parkinsoniana. O DBS direcionado centralmente também funciona melhor para controlar a postura do STN-DBS direcional não clássico.

“Descobrimos a possibilidade de reprogramar o STN-DBS na direção da área central em pacientes selecionados com incapacitação [congelamento do movimento] e/ou instabilidade postural após a cirurgia”, disseram os pesquisadores.

O estudo, "Estimulação do cérebro direcional subtalâmico profundo mais benéfico para os distúrbios da marcha e do equilíbrio em pacientes com doença de Parkinson: um estudo controlado randomizado", foi publicado no Annals of Neurology.

DBS é um procedimento cirúrgico para ajudar a aliviar os sintomas motores do Parkinson, como rigidez, rigidez, movimentos lentos (bradicinesia) e congelamento da marcha, principalmente em estágios posteriores da doença, quando os medicamentos tendem a ser menos eficazes. Como parte do tratamento, fios finos com eletrodos são implantados em certas regiões do cérebro, onde administramos impulsos elétricos leves, que interrompem os padrões anormais de sinais que contribuem para os sintomas motores.

Cerca de 1 em cada 3 pacientes apresenta ulceração residual ou agravada que leva à cirurgia DBS, mas não está claro o que contribui para essas complicações.

Os eletrodos DBS são comumente colocados apenas em regiões do cérebro que envolvem controle não motor, incluindo o núcleo subtalâmico (STN). Alguns estudos sugerem que o processo de congelamento é melhor aliviado quando a parte central do NST é estimulada. Outros indicam que as costas são ideais para congelamento e rigidez.

Comparando DBS nas regiões STN central e traseira

Aqui, pesquisadores na França irão comparar em um pequeno ensaio clínico (NCT04223427) o impacto do DBS direcional, ou dDBS, quando o STN central ou posterior é estimulado e do DBS não direcional, em que a estimulação elétrica irradia em uma forma esférica não direcional. padrão.

O estudo envolveu 10 pacientes (oito homens, duas mulheres) submetidos a STN-DBS. No início do estudo, na base, todos os pacientes apresentavam problemas de marcha e equilíbrio, com congelamento incapacitante da marcha, e responderam ao tratamento subjacente com levodopa.

Os eletrodos são posicionados dentro do STN e os pesquisadores são capazes de ajustar a corrente elétrica para atingir as áreas central e posterior do STN sem sobreposição.

A ECP não direcional foi utilizada durante seis meses após a cirurgia para estabelecer parâmetros com base no exame clínico do paciente. Em seguida, os pacientes foram submetidos a dDBS central e posterior em ordem aleatória, e a estimulação foi aplicada sem medicação (menos de 12 horas após a última medicação para Parkinson). Uma condição off-DBS (uma hora após a liberação do estimulador) também foi testada.

Após a primeira avaliação do STN-DBS central/posterior para o sétimo mês, todos os pacientes receberão estimulação central e foram submetidas a reavaliação para o próximo 13º mês.

O STN-DBS central melhorou significativamente o controle da marcha e do equilíbrio em relação ao STN-DBS subsequente, mostrou uma análise. O controle postural foi pior com STN-DBS não direcional do que com STN-dDBS central.

Durante a caminhada em linha reta e giros, a probabilidade de ter pelo menos um episódio de congelamento da marcha foi significativamente menor com STN-DBS central do que com STN-dDBS posterior e off-DBS. O comprimento do passo também tendeu a ser maior e a duração do giro foi menor com STN-DBS central sobre posterior. O DBS não direcional foi melhor na prevenção do congelamento da marcha do que o STN-DBS posterior, mas semelhante ao STN-DBS central.

Melhorias significativas para todas as condições STN-DBS em relação ao off-DBS também foram observadas conforme avaliado pela Escala de Marcha e Equilíbrio (GABS) e MDS-UPDRS parte 3, uma avaliação padrão da função motora. Aqui, o STN-DBS central foi superior ao STN-DBS posterior, mas não ao STN-DBS não direcional.

Resultados do DBS direcional por um período mais longo

Durante a fase aberta de seis meses de STN-DBS central, as configurações dos parâmetros foram ajustadas em resposta a novos sinais motores em oito pacientes. Aos 13 meses, foram observadas melhorias adicionais nos movimentos para frente sem perda do controle postural, seja ao se mover (dinâmico) ou parado (estático). No entanto, não houve mudanças significativas nas pontuações do GABS e MDS-UPDRS parte 3 durante esse período.

Nenhum evento adverso foi relatado durante a fase randomizada do estudo, com cinco eventos adversos não graves registrados em quatro pacientes durante o período de acompanhamento.

"Fornecemos novas evidências de que o dDBS central oferece melhorias superiores na marcha e nos distúrbios posturais, com episódios reduzidos [de congelamento da marcha] em comparação com o dDBS orientado para o STN posterior", escreveram os pesquisadores. "STN-dDBS central em relação a não direcional ... STN-DBS proporcionou melhor controle postural.

"As vantagens do STN-dDBS central foram ainda mais aparentes quando aplicadas por um período mais longo durante o acompanhamento aberto, mostrando melhorias superiores no desempenho para frente, com controle postural estático e dinâmico eficiente e uma melhora clínica sustentada na gravidade [congelamento da marcha]", escreveram eles. Fonte: Parkinson´s News Today.

DBS adaptativo aliviou consistentemente os sintomas de Parkinson no homem, 61

No aDBS, os sinais são ajustados automaticamente de acordo com as respostas individuais

19 de dezembro de 2024 - A estimulação cerebral profunda adaptativa (aDBS) resultou em alívio duradouro da bradicinesia e dificuldades de locomoção em um paciente com doença de Parkinson de 61 anos, cuja qualidade de vida também melhorou, escreveram os pesquisadores em um relato de caso sobre o homem.

Ao contrário do DBS convencional (cDBS), onde a estimulação elétrica do cérebro é constante ou ajustada manualmente pelos médicos em resposta aos sintomas, o aDBS ajusta automaticamente os sinais de acordo com as respostas individuais, usando registros em tempo real de sinais nervosos associados a flutuações motoras.

"Demonstramos que os parâmetros aDBS definidos por nosso fluxo de trabalho inicial permanecem apropriados por longos períodos e permitem a integração efetiva da terapia médica sem a necessidade de ajustes de algoritmo", escreveram os pesquisadores. O caso foi descrito em "Benefício clínico sustentado da estimulação cerebral profunda adaptativa na doença de Parkinson usando oscilações gama: um relato de caso" e publicado em Distúrbios do Movimento.

A doença de Parkinson é causada pela disfunção progressiva e morte dos neurônios dopaminérgicos, que são células nervosas responsáveis pela produção de dopamina, um mensageiro químico envolvido no controle motor.

O DBS é um tratamento cirúrgico estabelecido para o Parkinson e geralmente é usado para tratar seus sintomas motores em pessoas com doença avançada. Envolve a implantação de fios finos presos a eletrodos que são conectados a um pequeno dispositivo semelhante a um marca-passo colocado sob a pele para fornecer sinais elétricos em regiões-alvo do cérebro. Os pesquisadores mostraram que o aDBS crônico levou à redução dos sintomas motores e melhorou a qualidade de vida em comparação com o cDBS clinicamente otimizado ao longo de um mês. Sua eficácia a longo prazo permanece incerta, no entanto.

Testando aDBS

O homem tinha uma história de 15 anos de doença de Parkinson rígida acinética, caracterizada principalmente por rigidez, tremores e bradicinesia ou lentidão de movimento. Ele foi submetido a implante bilateral de DBS no núcleo subtalâmico (STN), uma região do cérebro importante para o movimento e que é considerada um alvo ideal para aliviar o congelamento e a rigidez.

Durante a cirurgia, pás foram colocadas no córtex sensório-motor, outra região do cérebro envolvida na função motora, para registrar a atividade neural, e foram conectadas a um dispositivo específico que permite a aDBS. Inicialmente, a cDBS foi otimizada por 23 meses, resultando em uma redução da dose diária equivalente de levodopa (LEDD), ou a soma de todos os medicamentos para Parkinson tomados. O homem ainda apresentou bradicinesia no lado direito, no entanto. O paciente começou a receber aDBS que foi otimizada com um algoritmo desenvolvido anteriormente que permitiu que ele se adaptasse às oscilações nas ondas gama cerebrais, ou seja, ondas cerebrais de ritmo rápido que ajudam as células nervosas a se comunicarem com eficiência, associadas aos níveis cerebrais de dopamina. Isso permitiu que ele aumentasse a estimulação quando as oscilações gama caíssem abaixo de certos níveis e diminuísse a estimulação quando aumentassem para evitar movimentos musculares repentinos e descontrolados, chamados discinesia, um efeito colateral comum dos tratamentos para Parkinson. No geral, aDBS reduziu as horas de vigília com bradicinesia de 23,5% para 11,1% sem aumentar a discinesia, e o homem também relatou bradicinesia e discinesia menos graves. As medidas foram avaliadas pelo paciente usando um diário digital e por meio de métricas objetivas de gravidade da bradicinesia e discinesia de um dispositivo vestível usado no pulso. Além disso, aDBS diminuiu o tempo relatado pelo paciente com distúrbios da marcha e melhorou sua qualidade de vida.

Nos meses oito e nove após o início do aDBS, houve uma redução do LEDD junto com o aumento do tempo gasto em altas amplitudes de estimulação, sugerindo que "o algoritmo se adaptou à redução da medicação, aumentando o tempo diário gasto em alta amplitude de estimulação, contribuindo para o controle contínuo da duração da bradicinesia", escreveram os pesquisadores, que pediram mais estudos com mais pacientes e durações de estudo mais longas "para confirmar o algoritmo e controlar a estabilidade do sinal ao longo da progressão da doença". Fonte: Parkinson´s News Today.

Uma proteína que protege contra a degeneração das células cerebrais associada à DP

10 Dez, 2024 - No Parkinson, a disfunção das mitocôndrias é uma das causas da morte de neurônios no cérebro. Este estudo foi o primeiro a descobrir um receptor chamado GUCY2C, que poderia levar a uma nova maneira potencial de combater a perda de dopamina.

Os pesquisadores descobriram que a perda de GUCY2C levou à disfunção das mitocôndrias e perda de células na parte do cérebro afetada pela DP. O GUCY2C foi encontrado como uma defesa para proteger os neurônios dopaminérgicos no cérebro. Esta nova descoberta pode levar os pesquisadores a explorar a possibilidade de estimular o GUCY2C como tratamento para a DP. Fonte: Parkinson org.

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O poder e o potencial das terapias com células assassinas naturais: um novo despertar

19 de dezembro de 2024 - As células assassinas naturais podem redefinir a medicina e oferecer uma nova esperança para o câncer, doenças autoimunes e distúrbios neurológicos por meio de terapias avançadas CAR-NK.

E se a chave para o tratamento de algumas das doenças mais desafiadoras - desde câncer a distúrbios neurológicos - pudesse estar em nosso sistema imunológico? As células assassinas naturais (NK) são as poderosas, mas muitas vezes esquecidas, guerreiras do sistema imunológico, desempenhando um papel crucial na defesa contra infecções e câncer. Tradicionalmente conhecidas por seu papel na identificação e destruição de células infectadas ou cancerígenas, as células NK estão agora sendo exploradas para uma ampla gama de novas aplicações terapêuticas. Desde o combate a doenças autoimunes e fibrose até a oferta de novas esperanças para condições como as doenças de Alzheimer e Parkinson, as células NK estão provando ser mais versáteis - e mais promissoras - do que nunca.

As células NK são tradicionalmente consideradas um componente-chave do sistema imunológico inato, sendo seu papel principal o controle citotóxico de patógenos invasores e células cancerígenas e células insalubres que expressam moléculas de estresse devido à infecção ou degeneração. Eles também têm um papel regulador nas interações com células T, macrófagos, células dendríticas e células endoteliais.1 Sua capacidade de discriminar entre células saudáveis e patogênicas as torna um veículo útil para combater câncer, fibrose, endometriose e doenças autoimunes e controlar um amplo espectro de doenças que podem ser causadas pela inflamação. Recentemente, descobriu-se que as células NK são capazes de reparo neural, anunciando um papel terapêutico completamente novo.

Terapias alogênicas contra o câncer envolvendo células NK estão se desenvolvendo e incluem a adição de receptores de antígenos quiméricos (CARs) que têm como alvo as células tumorais.2 Eles podem ser isolados do sangue do cordão umbilical e adulto, seguido de expansão ex vivo para níveis clinicamente aplicáveis. Esses sistemas têm as desvantagens de variabilidade e custo de lote para lote. Mais recentemente, as células NK foram derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas que podem ser funcionalmente adaptadas pela edição de genes para introduzir CARs e moléculas de aprimoramento imunológico ou excluídas de fatores imunossupressores. O sucesso das células NK para o controle de tumores sólidos, no entanto, ainda está evoluindo. Uma das principais características distintivas das células CAR-NK em relação às células CAR-T é seu alto perfil de segurança, tornando-as uma perspectiva atraente para buscar outras modalidades de tratamento.

Expandindo as aplicações das células CAR-T e CAR-NK: da fibrose à endometriose

Nesse sentido, o uso potencial de terapias CAR-T para fibrose pulmonar e hepática é um novo desenvolvimento importante nessas doenças intratáveis.3 O CAR tem como alvo a proteína de ativação de fibroblastos e parece remover lesões fibróticas em modelos de insuficiência cardíaca em camundongos.4 Esses estudos iniciais são interessantes porque podem construir aplicações mais amplas de células CAR-NK no controle da fibrose.

A endometriose é uma doença desafiadora em mulheres para a qual existem poucas opções terapêuticas além da cirurgia e do tratamento com esteróides em altas doses. Dado que mais de 10% dos indivíduos designados como mulheres ao nascer são afetados pela endometriose, uma condição que pode levar à infertilidade, dor pélvica intensa e aumento do risco de câncer, há uma necessidade crítica de terapias eficazes. Em resposta a essa demanda crescente, uma empresa australiana de biotecnologia, Cartherics Pty. Ltd., está explorando a possibilidade de terapia CAR-NK usando alvos específicos para endometriose.

Células NK em distúrbios neurológicos: uma nova fronteira na terapia de doenças cerebrais

As aplicações potenciais das células NK também se estendem a distúrbios neurológicos. A inflamação e o acúmulo patológico de proteínas no tecido cerebral são propriedades da doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP) e lesão cerebral traumática (TCE). Curiosamente, a empresa NKGen Biotech tratou pacientes com DA com células NK autólogas ativadas ex vivo destinadas a estimular seu sistema imunológico, mas surpreendentemente revelou algumas melhorias notáveis em sua condição de DA, incluindo cognição.5 Dado o papel das células NK no controle da inflamação, é provável que este possa ser um componente do benefício terapêutico observado em pacientes com DA tratados com células NK ativadas.

Como resultado da resposta encorajadora às células NK ativadas nos estudos clínicos da NKGen Biotech em pacientes com DA, a empresa agora está se expandindo para um novo pedido de medicamento experimental da FDA para um estudo clínico de fase 1/2a para testar a segurança, tolerabilidade e eficácia exploratória da terapia autóloga NK em pacientes com DA.6 É crucial começar a investigar com mais detalhes os mecanismos pelos quais as células NK podem influenciar não apenas a DA, mas também outras doenças cerebrais caracterizadas por neurodegeneração e neuroinflamação. O potencial das terapias celulares para tratar essas condições é particularmente significativo, dadas as opções limitadas de tratamento disponíveis para muitos desses distúrbios desafiadores.

De fato, as células NK podem ser encontradas no sistema nervoso central7 e formam uma parte importante do sistema imunológico inato no cérebro, juntamente com a microglia, que são semelhantes a macrófagos. Foi demonstrado que armar macrófagos com um CAR específico para amilóide-b permite que eles reduzam as placas in vitro e ex vivo em seções cerebrais de camundongos.8 Camundongos com DA imunodeficientes apresentam aumento da patologia amilóide e uma abundância de células microgliais com função de citocina aumentada, em vez de capacidade de fagocitose, refletindo seu duplo papel como parte do sistema imunológico adaptativo.9 Em um relatório preliminar publicado, a entrega intravenosa de células NK semanalmente por 5 semanas em camundongos modelo de DA mostrou ativação microglial reduzida, depósitos reduzidos de proteínas precursoras de amilóide e declínio cognitivo reduzido.10 Esses dados apóiam ainda mais o papel das células NK na DA. O próximo horizonte lógico é potencializar a especificidade neurológica dessas células NK com um CAR estratégico.

Essa crescente compreensão do papel das células NK na DA é paralela a pesquisas emergentes sobre seus potenciais efeitos terapêuticos em outras condições neurológicas, como a DP.

A DP é caracterizada tanto pela perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra quanto pela presença de inclusões citoplasmáticas chamadas corpos de Lewy. Esses corpos de Lewy contêm a proteína ⍺-sinucleína agregada (α-syn), que pode se propagar como príons de célula para célula e em diferentes regiões do cérebro. As células NK podem ajudar a remover proteínas α-syn, reduzir a inflamação gerada por células T autorreativas e remover neurônios danificados. Modelos de camundongos de DP mostraram que os agregados de α-syn reduzem a toxicidade das células NK e que as células NK podem limpar depósitos de α-syn sem ativação aberrante.11 A depleção de células NK foi associada a um aumento nos sintomas motores e patologia ⍺-syn, bem como degeneração dos neurônios dopaminérgicos e aumento da neuroinflamação.10 As células NK foram encontradas no sistema nervoso central humano, em cérebros de DP post-mortem, incluindo a substância negra e leptomeninges.10,12As células NK podem reconhecer e limpar células senescentes, reduzindo a carga ⍺-syn e citocinas pró-inflamatórias. No entanto, os níveis de células NK entre amostras cerebrais saudáveis e PD permanecem semelhantes.10,13

Da mesma forma, dependendo da gravidade, o TCE pode se manifestar como neurodegeneração e está associado a algumas semelhanças com a DA, como proteína tau elevada no cérebro, ativação microglial pró-inflamatória e reatividade de astrócitos. Como tal, as investigações sobre os efeitos das células CAR-NK em biomarcadores de doenças, atividade de células imunes e alterações comportamentais são um próximo passo lógico na caracterização de seus efeitos em estados de doenças neurológicas.

Desbloqueando todo o potencial das terapias com células NK

Em conclusão, o crescente reconhecimento das células NK como uma ferramenta terapêutica versátil marca uma mudança transformadora no cenário da medicina. Além de seu papel tradicional na defesa imunológica, as células NK estão emergindo como uma solução promissora para uma ampla gama de doenças desafiadoras, incluindo câncer, doenças autoimunes, fibrose e condições neurodegenerativas. Com os avanços na terapia celular, particularmente o desenvolvimento de células CAR-NK, estamos testemunhando uma nova era de tratamentos direcionados, mais seguros e mais eficazes. À medida que a pesquisa continua e os ensaios clínicos se expandem, as células NK podem se tornar a pedra angular das terapias de próxima geração, oferecendo esperança para condições que há muito carecem de opções de tratamento eficazes. O potencial das terapias com células NK para revolucionar os cuidados de saúde é imenso, e estamos apenas começando a arranhar a superfície de suas verdadeiras capacidades. Fonte: Cgtlive.

Estudo da Prothena sobre Parkinson falha no desfecho primário apesar de algum sucesso

Embora a Prothena tenha dito que ainda está examinando o tratamento em estágio avançado, a empresa confirmou que não conseguiu atingir seu desfecho primário de desacelerar a progressão motora da doença.

Os resultados do teste da empresa examinando o medicamento em 586 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial descobriram que o medicamento foi capaz de mostrar algum sucesso em seu desfecho primário. Crédito: Shutterstock / Inside Creative House

19 de dezembro de 2024 - A empresa irlandesa de biotecnologia clínica em estágio avançado, Prothena Corporation, anunciou que os resultados de seu estudo de Fase IIb do prasinezumabe não conseguiram atingir seu desfecho primário em um teste de pacientes com doença de Parkinson.

Realizado em parceria com a gigante farmacêutica Roche, os resultados do teste da empresa examinando o medicamento em 586 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial descobriram que o medicamento foi capaz de mostrar algum sucesso em seu desfecho primário ao estender o tempo para uma instância confirmada de progressão motora da doença.

No entanto, a empresa disse que o medicamento ficou aquém das expectativas, com os resultados do estudo PADOVA (NCT04777331) descobrindo que o efeito do prasinezumabe foi mais pronunciado em uma análise pré-especificada na população tratada com levodopa. No entanto, a empresa também disse que o medicamento mostrou algum sucesso em seus desfechos secundários, descobrindo que foi bem tolerado sem novos sinais de segurança surgindo.

Agora, a empresa disse que, junto com a Roche, está analisando os dados que serão totalmente anunciados em uma próxima reunião. A empresa examinará os planos para promover o prasinezumabe como um potencial tratamento modificador da doença de primeira classe para pacientes que vivem com a doença de Parkinson.

Gene Kinney, presidente e diretor executivo da Prothena, disse: “Os resultados do estudo PADOVA de Fase IIb são um passo significativo para potencialmente trazer a primeira opção de tratamento modificador da doença para milhões de indivíduos que vivem com a doença de Parkinson e suas famílias.

“Como pioneiros no desenvolvimento do primeiro anticorpo anti-alfa-sinucleína, esperamos que a Roche apresente os resultados do estudo PADOVA em uma próxima conferência médica e compartilhe com as autoridades de saúde para determinar o caminho mais apropriado a seguir.” Fonte: Clinicaltrialsarena.

dezembro 19, 2024 - Roche perde o barco na fase IIb contra a doença de Parkinson.

Um laboratório no novo Centro de Pesquisa e Desenvolvimento da Roche em Basel: O anticorpo "prasinezumabe" foi bem tolerado, mas não foi capaz de retardar suficientemente a doença de Parkinson. Foto: Georgios Kefalas (Keystone)

Ângulos de Tavapadon para o gerenciamento de sintomas motores na doença de Parkinson

18 Dezembro, 2024 - O medicamento agonista do receptor de dopamina da AbbVie para a doença de Parkinson está trabalhando no pipeline com o fabricante planejando enviar um NDA no início de 2025.

A droga experimental, tavapadon, liga-se aos subtipos de receptores D1 e D5 da dopamina para ajudar a reduzir os sintomas motores de indivíduos com Parkinson. A AbbVie adquiriu o tavapadon da Cerevel Therapeutics em 2023. O novo pedido de medicamento será baseado em parte nos resultados preliminares do estudo de Fase 3 TEMPO-2, que ainda não foram publicados, mas programados para serem apresentados na íntegra em uma reunião científica em 2025, de acordo com a empresa.

Os dados

Nesse estudo, adultos com doença de Parkinson que foram randomizados para tavapadon diário como monoterapia tiveram uma melhora média significativamente maior na função motora após 26 semanas a partir da linha de base em comparação com pacientes que receberam placebo (10,3 pontos vs. 1,2 pontos, P < 0,0001). A dose oral uma vez ao dia variou de 5 mg a 15 mg. A função motora foi medida usando a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento Parte III (MDS-UPDRS-III).

O perfil de segurança do tavapadon foi consistente com estudos anteriores (TEMPO-1 e TEMPO-3), e eventos adversos, incluindo náusea, dor de cabeça, boca seca, sonolência e tremores, foram relatados como leves a moderados. O TEMPO-1 avaliou a segurança, eficácia e tolerabilidade do tavapadon como monoterapia, e o TEMPO-3 examinou seu uso como adjuvante da levodopa. Um quarto estudo de extensão aberto de segurança e tolerabilidade a longo prazo está em andamento, de acordo com a empresa.

Considerações clínicas

Embora existam muitas opções excelentes de tratamento para a doença de Parkinson, muitos pacientes experimentam efeitos colaterais, disse Matthew Remz, MD, neurologista e especialista em distúrbios do movimento da University of Florida Health, Gainesville. O Dr. Remz não esteve envolvido no estudo atual.

O novo perfil de receptor de dopamina do Tavapadon oferece o potencial de evitar alguns efeitos adversos, disse o Dr. Remz ao MedCentral. "O Tavapadon também tem potencial para reduzir a carga de pílulas com uma única dose diária", disse ele.

O estudo atual tem limitações, no entanto. "Com apenas resultados de primeira linha disponíveis, é difícil determinar quais serão as implicações do mundo real para a redução dos efeitos colaterais", explicou o Dr. Remz. "O desfecho primário do estudo recente foi uma melhora no exame motor combinado e na experiência motora da vida diária, e acho que atingir esse desfecho contra o placebo no início da doença era o resultado esperado."

"Os verdadeiros insights sobre a utilidade do tavapaddon virão à medida que ganharmos experiência em pacientes que não toleram outros regimes de medicação e naqueles com complicações da terapia", acrescentou. "No entanto, expandir o arsenal de opções para pessoas com Parkinson é emocionante", disse ele.

Olhando para o futuro, "os ensaios de fase 4 nos ajudarão a entender as experiências do mundo real com essa terapia", disse o Dr. Remz. "Sabemos pela experiência no campo com agonistas da dopamina no passado que algumas lições são aprendidas com o tempo. Que eu saiba, não há medicamentos semelhantes em termos de seletividade de receptores atualmente próximos ao mercado ", disse ele. No entanto, a introdução de várias novas formulações para a doença de Parkinson no ano passado é encorajadora, acrescentou.

Um desses novos medicamentos é uma combinação oral de carbidopa/levodopa (Crexont) da Amneal Pharmaceuticals, aprovada pela FDA em agosto de 2024. Os pacientes que apresentaram melhora significativa tiveram uma média de três doses por dia em comparação com o regime potencial de dose única com tavapadon.

Divulgações: Dr. Remz não relatou conflitos de interesse. Fonte: Medcentral.

Estudo global identifica marcadores para os cinco estágios clínicos da doença de Parkinson

Ao criar uma nova métrica, pesquisadores vislumbram a possibilidade de avanços diagnósticos e de tratamento para a doença que se estima acometer cerca de 4 milhões de pessoas no mundo

18/12/2024 - A partir de um estudo que analisou imagens cerebrais de mais de 2,5 mil pessoas com doença de Parkinson em 20 países diferentes, cientistas conseguiram identificar padrões de neurodegeneração e criar métricas para cada uma das cinco etapas clínicas da doença.

O trabalho, publicado na NPJ Parkinson’s Disease, consiste em um salto para o entendimento do Parkinson. Isso porque as análises e o volume de dados obtido no estudo podem permitir desdobramentos importantes não só para avanços diagnósticos como também possibilitar que novos tratamentos sejam testados e monitorizados como nunca.

Estima-se que aproximadamente 4 milhões de pessoas no mundo tenham doença de Parkinson. Trata-se de uma doença neurológica progressiva que afeta algumas estruturas do cérebro, sobretudo as áreas relacionadas aos movimentos. A progressão da doença é variável e desigual entre os pacientes, podendo levar até 20 anos para passar por todos os estágios. Na fase inicial, surgem os primeiros sinais de tremores, rigidez muscular e lentidão de movimentos em apenas um lado do corpo. Depois os sintomas se tornam bilaterais. No último estágio, há dependência de cadeira de rodas para se locomover, já que a rigidez nas pernas impede o paciente de caminhar.

“Há muitos anos o diagnóstico clínico, apoiado por alguns exames complementares, é bem estabelecido. No entanto, pela primeira vez, foi possível relacionar a escala de progressão da doença – os cinco estágios de sintomas clínicos – com as alterações quantitativas nas imagens cerebrais”, explica Fernando Cendes, pesquisador responsável do Instituto de Pesquisa sobre Neurociências e Neurotecnologia (BRAINN) – um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP, com sede na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

O BRAINN é um dos institutos que integram o Consórcio Enigma, rede internacional que reúne cientistas em genômica de imagem, neurologia e psiquiatria para compreender a estrutura e função do cérebro, com base em ressonância magnética de alta resolução, dados genéticos e outras informações de pacientes com epilepsia, Parkinson, Alzheimer, autismo, esquizofrenia e outras doenças neurodegenerativas.

Cendes explica que na doença de Parkinson ocorrem alterações na estrutura cerebral dos chamados núcleos da base, ou gânglios basais – áreas do cérebro ligadas ao movimento automático. No entanto, o estudo permitiu comprovar a existência de alterações progressivas em outras áreas corticais, até então menos envolvidas na doença.

“Observamos que, conforme cada estágio da doença avançava, havia um grau maior de atrofia ou hipertrofia não só nas estruturas ligadas ao movimento, mas também em outras áreas corticais. E são essas combinações de atrofia e hipertrofia que estão relacionadas com o estágio da doença”, afirma.

“Mas não foi apenas isso que observamos, várias dessas estruturas apresentavam também diferenças na forma. Elas tinham alterado sua configuração espacial. Algumas regiões do tálamo [estrutura cuja função é retransmitir informações dos sentidos para o córtex cerebral] ficaram mais espessas. Outras regiões, como as amígdalas [que desempenham um papel na regulação do comportamento social e emoções] ficaram atrofiadas”, diz.

O pesquisador explica que essas alterações não são observadas a olho nu. “São medidas submilimétricas. No entanto, com programas e uso de inteligência artificial é possível identificar padrões e, no futuro, monitorizar essas alterações”, conta.

Empurrão para novos tratamentos

Ao estipular uma métrica para quantificar as alterações cerebrais relacionadas aos estágios da doença de Parkinson, o estudo pode ter vários desdobramentos. A começar pelo suporte a melhores diagnósticos. “Os dados morfométricos que obtivemos com esse trabalho são medidas sensíveis e reprodutíveis, o que permite ser um suporte ao diagnóstico clínico. Com a infinidade de dados que obtivemos nesse estudo, é possível, com o auxílio da inteligência artificial, criar programas que auxiliem a clínica”, diz.

Outros desdobramentos estão no campo dos tratamentos. Atualmente, o Parkinson é uma doença que não tem cura, sendo tratada apenas a deficiência de dopamina – neurotransmissor que os neurônios dos parkinsonianos deixam de produzir – e cuja ausência desencadeia todas as alterações cerebrais e sintomas.

No entanto, com o passar do tempo, a doença não fica restrita aos núcleos de base, atingindo outras áreas do cérebro, e os pacientes tendem a apresentar outros sintomas não motores, como depressão, ansiedade, distúrbios do sono e alterações cognitivas como perda de memória e eventualmente demência.

“Os resultados desse trabalho possibilitam novas formas de monitorizar tratamentos que venham a ser desenvolvidos no futuro. O grande objetivo em relação à doença tem sido a busca por um tratamento que barre o processo neurodegenerativo ou, pelo menos, reduza a velocidade de sua progressão. E essas medidas que identificamos são essenciais para avaliar futuras terapias, certificando-se que elas estão funcionando de uma forma global, não só nas áreas cerebrais ligadas ao movimento, mas nas outras que também sofrem alterações”, ressalta.

Uma terceira repercussão do estudo — que analisou um montante grande de dados — não vai para o campo da medicina, mas para o da ciência de dados. “É uma coorte muito grande com diferentes países, grupos de estudo, estágios da doença e, inclusive, tipos de dados. Portanto, a inovação do estudo não está apenas em identificar essas métricas relativas aos estágios da doença de Parkinson, mas também em todo o trabalho referente aos dados. Todo o tipo de análise utilizado no trabalho consistiu em um grande avanço para que novos estudos usando inteligência artificial, e sobre outras doenças, sejam realizados”, sentencia Cendes.

O artigo A worldwide study of subcortical shape as a marker for clinical staging in Parkinson’s disease pode ser lido em: https://www.nature.com/articles/s41531-024-00825-9. Fonte: APM.