Allyx Therapeutics anuncia primeiro paciente com doença de Parkinson tratado com ALX-001

NEW HAVEN, Connecticut, Sept. 04, 2024 - A Allyx Therapeutics anunciou que o primeiro paciente recebeu a dose de seu composto principal, ALX-001, em um novo estudo clínico que avalia a segurança, a farmacocinética e a potencial resposta terapêutica em pacientes com doença de Parkinson. O ALX-001 é uma terapia oral altamente seletiva, de primeira classe, direcionada a sinapses e modificadora da doença. A Allyx Therapeutics é uma empresa de biotecnologia em estágio clínico que trabalha para oferecer uma nova abordagem para preservar e proteger as sinapses de pessoas que vivem com doenças neurodegenerativas.

"A Allyx Therapeutics está avançando com forte impulso para desenvolver o ALX-001 como a primeira pequena molécula modificadora de doenças neurodegenerativas, com dois estudos de segurança simultâneos em pacientes com doença de Parkinson e com doença de Alzheimer, adicionando informações importantes ao corpo de conhecimento para esta nova abordagem terapêutica", disse Tim Siegert, Ph.D. diretor de operações e cofundador da Allyx Therapeutics.

O estudo de 28 dias da doença de Parkinson (NCT06309147) está avaliando a segurança do ALX-001 administrado duas vezes ao dia a 50 mg ou 100 mg versus placebo em adultos entre 21 e 80 anos de idade, e também investigará os níveis de transportador de dopamina no cérebro medidos com tomografia computadorizada por emissão de fóton único como um marcador precoce de resposta terapêutica a um tratamento que visa a restauração da sinapse. O estudo está sendo conduzido pelo Duke Clinical Research Institute (DCRI) e é apoiado por subsídios concedidos à Allyx Therapeutics da Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson.

"Estou animado para colaborar com a equipe da Allyx à medida que avançamos na compreensão de como a doença de Parkinson afeta o cérebro e o que mais podemos fazer para proporcionar um impacto real para os pacientes. Investigar a segurança dessa pequena molécula modificadora da doença é um primeiro passo crucial e do qual tenho orgulho de fazer parte ", disse Laurie H. Sanders, Ph.D., professora associada de Neurologia na Duke University School of Medicine e DCRI.

Com base em doze anos de pesquisa clínica, o ALX-001 continua a se mostrar promissor em estudos em andamento. O programa ALX-001 recebeu mais de US$ 20 milhões em subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde, dos programas altamente competitivos de Pesquisa em Inovação para Pequenas Empresas (SBIR) do governo dos EUA, da Associação de Alzheimer e da Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson, entre outros.

Sobre o ALX-001

O ALX-001 (anteriormente BMS-984923) é um modulador alostérico silencioso do mGluR5 e é um composto de primeira classe que bloqueia seletivamente a ativação patogênica do receptor, preservando a sinalização fisiológica normal do glutamato necessária para a cognição. Como tal, o ALX-001 tem uma ampla janela terapêutica que pode saturar os receptores, evitando a toxicidade no alvo observada com moduladores alostéricos negativos. O mGluR5 demonstrou ser essencial para mediar a disfunção sináptica e a perda causada por várias espécies de proteínas extracelulares mal dobradas e, como tal, apresenta uma nova abordagem para o tratamento da doença de Alzheimer e Parkinson. É importante ressaltar que o ALX-001 é uma pequena molécula biodisponível por via oral e penetrante no cérebro com envolvimento seletivo mGluR5 demonstrado. A molécula foi originalmente identificada pela Bristol Myers Squibb, mas o mecanismo de ação para doenças neurodegenerativas e a identificação do ALX-001 como modificador da doença de Alzheimer foram descobertos pelo fundador científico da Allex, Stephen Strittmatter, na Yale School of Medicine. A Allyx Therapeutics obteve uma licença mundial exclusiva para o ALX-001 da Bristol Myers Squibb e da Yale School of Medicine.

Sobre a Allyx Therapeutics

A Allyx Therapeutics foi fundada em 2019 por um grupo de executivos experientes da indústria biofarmacêutica, capitalistas de risco e especialistas científicos. A empresa pretende oferecer uma nova abordagem para preservar e proteger as sinapses de pessoas que vivem com doenças neurodegenerativas. Seu composto principal, ALX-001, é uma terapia oral de primeira classe com um mecanismo de ação único no mGluR5 no desenvolvimento clínico para a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Saiba mais em allyxthera.com.

Sobre o Duke Clinical Research Institute

O DCRI, parte da Duke University School of Medicine, é a maior organização acadêmica de pesquisa clínica do mundo. Nossa missão é desenvolver, compartilhar e implementar conhecimento que melhore a saúde global por meio de pesquisas clínicas inovadoras. O instituto conduz ensaios clínicos multinacionais, gerencia os principais registros nacionais de pacientes e realiza pesquisas de resultados marcantes. O DCRI é pioneiro em pesquisa clínica cardiovascular e pediátrica e realiza pesquisas clínicas inovadoras em várias outras áreas terapêuticas, incluindo doenças infecciosas, neurociência, medicina respiratória e nefrologia. Fonte: Morningstar.

Estudo encontra interrupções em grande escala no microbioma intestinal de Parkinson

Algumas alterações ligadas à progressão mais rápida das complicações motoras em pacientes

30 de agosto de 2024 - O microbioma intestinal de pessoas com doença de Parkinson exibe mudanças substanciais na composição e funcionais em relação ao de indivíduos saudáveis, com algumas dessas mudanças ligadas a uma progressão mais rápida dos problemas motores ao longo do tempo, de acordo com um novo estudo.

"O microbioma [da doença de Parkinson] é funcionalmente distinto dos controles", escreveram os pesquisadores, acrescentando que essas alterações "podem contribuir para o desenvolvimento mais rápido de complicações motoras ao longo do tempo".

Os pesquisadores acreditam que essas descobertas dão suporte a um crescente corpo de evidências de que as mudanças no microbioma de Parkinson - as bactérias e outros micróbios encontrados no intestino - podem ser relevantes para a progressão da doença.

O estudo, "Análise metagenômica revela interrupções em larga escala do microbioma intestinal na doença de Parkinson", foi publicado na revista Movement Disorders.

Examinando mudanças funcionais no microbioma intestinal de Parkinson

Evidências acumuladas indicam que as pessoas com doença de Parkinson têm alterações em seu microbioma intestinal, ou a constelação de bactérias, fungos e vírus que vivem no trato gastrointestinal.

Essas alterações são observadas no início do curso da doença, mas não se sabe se elas conduzem ao início da doença e contribuem para sua progressão, ou se são secundárias a outros processos da doença.

As alterações microbianas estão associadas a mudanças nos níveis de metabólitos, ou pequenas moléculas produzidas a partir de processos metabólicos de bactérias, que também têm sido associadas ao Parkinson.

Especificamente, estudos sugerem que o microbioma de Parkinson tem reduções nos micróbios que produzem ácidos graxos de cadeia curta (SCFA), um tipo de metabólito que se acredita ser anti-inflamatório e protetor, com mudanças em direção a um aumento de outros que têm funções mais tóxicas.

No novo estudo, uma equipe de cientistas no Canadá teve como objetivo examinar as mudanças funcionais no microbioma de Parkinson e a relação entre essas mudanças, metabólitos bacterianos e progressão da doença.

O estudo envolveu 197 pessoas com Parkinson e 103 indivíduos sem a doença, que serviram como grupo controle. Todos foram recrutados por meio de um centro de pesquisa no Canadá e tinham idades entre 40 e 85 anos. Amostras de fezes dos participantes foram analisadas quanto a micróbios e metabólitos.

Os resultados mostraram que as pessoas com doença de Parkinson tiveram menos interações entre micróbios do que as do grupo controle. Além disso, a abundância de sete tipos de bactérias diferiu entre os dois grupos. Essas diferenças foram mais fortes em pacientes com Parkinson que apresentavam sintomas motores que afetavam ambos os lados do corpo de forma semelhante (simétricos).

Descobriu-se que o microbioma de Parkinson é funcionalmente distinto de um saudável, pois várias funções bacterianas foram alteradas em pacientes em relação ao grupo controle. Por exemplo, os pacientes de Parkinson exibiram depleções nas vias associadas à degradação de carboidratos.

Os pesquisadores observaram que mais da metade dos processos funcionais alterados estavam associados a uma bactéria chamada Faecalibacterium prausnitzii.

Microbioma intestinal de pacientes favorece inflamação, sugere estudo Alterações funcionais ligadas a maior carga de complicações motoras

Curiosamente, os resultados também apoiaram descobertas anteriores, sugerindo uma mudança em direção à produção de metabólitos tóxicos envolvidos na degradação de proteínas em detrimento da produção de SCFA.

Esses metabólitos correlacionaram-se com uma bactéria chamada Blautia obeum que estava elevada nas amostras de Parkinson. Os cientistas acreditam, portanto, que B. obeum é um “provável degradador de proteínas de interesse”.

As descobertas sugeriram que a atividade de B. obeum pode interferir com uma bactéria benéfica chamada Blautia wexlerae, que está ligada à produção de SCFA. A gravidade da doença geralmente aumentou ao longo do tempo em pacientes com Parkinson, com a progressão mais rápida observada nas pontuações da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Movement Disorder Society (MDS-UPDRS), parte IV.

Isso avalia a gravidade das complicações motoras que podem surgir enquanto os pacientes estão em terapia para a doença de Parkinson. No geral, uma série de alterações funcionais observadas no microbioma de Parkinson foram correlacionadas com uma maior carga de complicações motoras. Nossos dados demonstram que [a doença de Parkinson] está associada a um conjunto de... diferenças intestinais.

Os cientistas usaram os dados para gerar um modelo para prever a doença de Parkinson e a taxa de progressão de problemas motores. Este modelo "mostrou uma capacidade moderada, mas incompleta, de separar [Parkinson] e controlar amostras", de acordo com os autores.

No geral, "nossos dados demonstram que [a doença de Parkinson] está associada a um conjunto de intestinos ... diferenças que se alinham com as principais descobertas de outras coortes [da doença de Parkinson]", escreveram os pesquisadores.

Embora os resultados sugiram que as alterações microbianas contribuem para um desenvolvimento mais rápido de complicações motoras ao longo do tempo, "esses dados se beneficiariam da validação em outros ... coortes", concluiu a equipe. Fonte: Parkinsons News Today.

RELAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE ESFINGOMIELINA E A DOENÇA DE PARKINSON: EVIDÊNCIAS E PERSPECTIVAS

310824 - A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa (ND) mais comum depois da doença de Alzheimer (DA). Estudos ao longo de duas décadas revelaram a associação entre DP e defeitos do metabolismo dos esfingolipídios lisossômicos.

Objetivos: identificar se há alterações das esfingomielinas na doença de Parkinson. 

Materiais e métodos: Trata-se de uma revisão integrativa, em que a questão norteadora foi “As esfingomielinas se alteram na doença de Parkinson?”. A busca pelos artigos ocorreu no PubMed e no Google acadêmico a partir dos termos sphingomyelin e parkinson's disease, combinados entre si pelo operador booleano AND.

Resultados e discussão: A esfingomielina pertence a uma classe de lipídios denominados esfingolípidos. A interrupção na via de sinalização da esfingomielina está associada a vários distúrbios neurodegenerativos, dentre eles, a doença de Parkinson. Os lipídios séricos foram significativamente alterados entre aqueles com e sem doença de Parkinson. A esfingomielina é essencial para a bainha de mielina, transmissão de impulsos, plasticidade sináptica, localização do receptor do neurotransmissor e integridade da barreira hematoencefálica. 

Conclusão: concluímos em nosso estudo que os níveis de esfingomielina estão diminuídos na doença de Parkinson. Fonte: Recima21.

ENTENDA POR QUE É TÃO DIFICIL CURAR O PARKINSON

 

Cannabis e seu Potencial uso para Tratamento da doença de Parkinson

2024-08-30 – Resumo

OBJETIVO: Descrever o potencial da cannabis quanto ao tratamento do Parkinson.

MÉTODO: A pesquisa é uma revisão integrativa, realizada com base na seguinte pergunta norteadora: Quais o potenciais da cannabis quanto ao tratamento do Parkinson? Sendo utilizada a estratégia PICO, para a realização dessa pergunta, em que “p” população: Pessoas com Parkinson, “I” interesse: Avaliação do potencial da cannabis em pessoas com Parkinson, e “C” e “O” contexto: Descrição do potencial da cannabis em pessoas com Parkinson. Utilizou-se a busca avançada por meio da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), cruzando os descritores por meio dos operadores booleanos “AND” e “OR”.

RESULTADOS: Por meio da pesquisa avançada, obteve-se 14 artigos, dentre esses artigos 5 deles compõe esta pesquisa, o que resultou em duas categorias, sendo elas: Doença de Parkinson e cannabis; e o uso da cannabis no tratamento da doença de Parkinson.

CONCLUSÃO: Conclui-se que, apesar dos poucos estudos sobre o potencial da cannabis no tratamento da doença de Parkinson, observa-se que houve uma melhora nos sintomas da doença como tremores, sono e qualidade de vida. Fonte: Emnuvens.

Pesquisa FURB identifica potencialidades e limites do uso de neuropróteses para pacientes com Parkinson

30/08/2024 - Uma pesquisa bibliográfica desenvolvida pela estudante de Biomedicina Nicolle de Souza e Silva como Trabalho de Conclusão de Curso concluiu que as neuropróteses são recursos promissores para restaurar as funções motoras de pacientes com Parkinson. A estudante realizou uma revisão narrativa de literatura que incluiu artigos em periódicos científicos, dissertações, teses e dados técnicos de projetos publicados nos últimos cinco anos. O estudo, orientado pela professora Ana Paula Dalmagro, Doutora em Ciências Farmacêuticas, contou com a contribuição de pesquisadores de centros de pesquisa da Europa, como a École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), na Suíça, e o Centro Nacional de Pesquisa Científica (CNRS), na França, que orientaram a estudante sobre os principais pontos a serem discutidos. O estudo identificou um caso bem-sucedido de uso de neuroprótese em um paciente de 62 anos que vive há mais de 30 anos com Parkinson. O paciente, que já não conseguia se locomover sozinho, recebeu um implante na medula espinhal e recuperou a capacidade de caminhar com autonomia.

O Parkinson é a segunda doença neurodegenrativa mais comum na população, atrás apenas da doença de Alzheimer. Não há dados oficiais, mas estima-se que cerca de 200 mil brasileiros convivam com a doença. Ana Paula Dalmagro, orientadora da pesquisa, explica que as doenças neurodegenerativas promovem a degradação do sistema nervoso e alerta para o fato de que tais processos degenerativos podem começar muito antes de o indivíduo atingir a terceira idade: “nós já temos evidências científicas sólidas de que os eventos que culminam na doença neurodegenerativa começam anos antes, muitas vezes décadas antes”, relata. A existência de doenças de base, como Diabetes Mellitus, hipertensão arterial e inflamações crônicas, por exemplo, é comum a muitos pacientes que apresentam doenças neurodegenerativas.

A doença de Parkinson, objeto do estudo desenvolvido pelas pesquisadoras, é caracterizada pela perda progressiva de neurônios que produzem dopamina, neurotransmissor importante no gerenciamento e controle dos movimentos. As causas da doença ainda não são totalmente esclarecidas, mas fatores genéticos, ambientais e exposição a contaminantes, como metais pesados, por exemplo, são alguns dos fatores apontados pela literatura. Os principais sintomas relatados pelos pacientes inicialmente são dificuldades motoras unilaterais, que depois passam a ser bilaterais. Nos estágios finais da doença, há intenso comprometimento cognitivo.

A doença de Parkinson não tem cura, de modo que os tratamentos buscam garantir melhor qualidade de vida aos pacientes. Os tratamentos atualmente disponíveis envolvem o uso de medicamentos de diminuem os sintomas, além de estratégias não farmacológicas, como fisioterapia e terapia ocupacional. A Levodopa, medicamento usado no tratamento de Parkinson desde a década de 1960, é capaz de promover a reposição de dopamina, mas o uso contínuo resulta em efeitos adversos, como depressão, insônia e distúrbios comportamentais, como compulsão alimentar, por compras ou jogos.

As limitações dos tratamentos atualmente disponíveis evidenciam a necessidade de aprofundar o conhecimento científico voltado ao desenvolvimento de alternativa capazes de melhorar a qualidade de vida dos pacientes. As pesquisadoras destacam que a pesquisa sobre o assunto no Brasil ainda é incipiente, quando comparada à produção científica de países destinam grandes quantidades de recursos financeiros à pesquisa científica nessa área.

Dalmagro, orientadora do estudo, enfatiza a importância de fomentar o interesse dos estudantes pela pesquisa científica ainda em nível de graduação, tendo em vista que uma monografia apresentada como Trabalho de Conclusão de Curso pode ser o primeiro passo para uma futura carreira acadêmica. A experiência na condução da pesquisa despertou em Nicole o interesse em seguir carreira acadêmica.

Como a pesquisa foi realizada

Por tratar-se de uma revisão de literatura, a pesquisadora realizou buscas em português, inglês, espanhol e francês em bases de dados científicas como Google Acadêmico, PubMed (National Center for Biotechnology Information), ScienceDirect, SciELO (Scientific Electronic Library Online) e Bireme (Centro Latino-Americano e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde). O estudo inclui, ainda, materiais fornecidos por pesquisadores da École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), na Suíça, do Centro Nacional de Pesquisa Científica (CNRS), da França. Os estudos identificados foram analisados de modo a identificar tendências, potencialidades e limites da aplicação de tecnologias de interface cérebro-máquina no tratamento de pacientes com Parkinson.

Entre os resultados mais promissores identificados pela pesquisa, destaca-se a abordagem desenvolvida por pesquisadores suíços que foi capaz de devolver as funções motoras a um paciente que vivia com Parkinson há 30 anos. O paciente, que vivia com graves dificuldades de locomoção mesmo após receber os tratamentos mais avançados disponíveis, recebeu um implante na medula espinhal composto por pequenos eletrodos. Após um processo de estimulação e reabilitação, o paciente foi capaz de retomar sua capacidade de caminhar quase normalmente. A abordagem é considerada inovadora por ter como alvo a medula espinhal e não as áreas do cérebro afetadas pela perda de dopamina.

Segundo as pesquisadoras, questões de segurança, acessibilidade, biocompatibilidade dos dispositivos e aceitação dos pacientes emergem como aspectos críticos a serem considerados por estudos futuros. Dalmagro explica que a revisão de literatura é uma etapa importante da pesquisa científica, pois contribui para a consolidação do conhecimento científico em torno de um determinado tema. A identificação do atual estágio das pesquisas permite concluir que um longo caminho ainda precisa ser percorrido para que tecnologias como esta estejam disponíveis a grandes parcelas dos pacientes.

FURB Pesquisa

O uso de neuropróteses para pacientes com Parkinson foi tema do programa FURB Pesquisa desta semana, confira:

Fonte: Furb.

Nossas Publicações

Porto Alegre, 30 de agosto de 2024.

Pululam, notícias sobre parkinson. Algumas delas se referindo a como preveni-lo, o que todos sabemos ser um embuste, já que não existem meios para tal, bem como prevê-lo. Pululam notícias sobre novas técnicas de diagnóstico e utensílios que facilitariam a vida cotidiana dos portadores de parkinson, que exercícios físicos auxiliam nos sintomas e possibilitam uma redução na velocidade de agravamento da doença. Periodicamente surgem “novas” fórmulas de levodopa lançadas ao mercado, que ao final não apresentam inovação alguma, bem como de agonistas da dopamina...

Já temos o nosso indesejado diagnóstico, portanto não temos porquê nos atermos a estes detalhes.

Reservo espaço para notícias que tragam esperança de melhores dias, como potenciais terapias que interrompam a progressão da doença, novas descobertas sobre o eixo intestino-cérebro, até o momento sendo celebrado com uma futura potencial cura através do possível transplante de fezes. Reservo espaço para sistemas de dbs mais eficazes e o desenvolvimento de medicamentos relativos aos anticorpos monoclonais que apresentam grande potencial. No mais, seria chover no molhado. Portanto estes temas, salvo exceções, serão alvos de postagens deste blog.

Estudo encontra interrupções em grande escala no microbioma intestinal de Parkinson

Algumas alterações ligadas à progressão mais rápida das complicações motoras em pacientes

30 de agosto de 2024 - O microbioma intestinal de pessoas com doença de Parkinson exibe mudanças substanciais na composição e funcionais em relação ao de indivíduos saudáveis, com algumas dessas mudanças ligadas a uma progressão mais rápida dos problemas motores ao longo do tempo, de acordo com um novo estudo.

"O microbioma [da doença de Parkinson] é funcionalmente distinto dos controles", escreveram os pesquisadores, acrescentando que essas alterações "podem contribuir para o desenvolvimento mais rápido de complicações motoras ao longo do tempo".

Os pesquisadores acreditam que essas descobertas dão suporte a um crescente corpo de evidências de que as mudanças no microbioma de Parkinson - as bactérias e outros micróbios encontrados no intestino - podem ser relevantes para a progressão da doença.

O estudo, "Análise metagenômica revela interrupções em larga escala do microbioma intestinal na doença de Parkinson", foi publicado na revista Movement Disorders.

Celltrion, LisCure trabalhando em terapias de microbioma intestinal para Parkinson

Examinando mudanças funcionais no microbioma intestinal de Parkinson

Evidências acumuladas indicam que as pessoas com doença de Parkinson têm alterações em seu microbioma intestinal, ou a constelação de bactérias, fungos e vírus que vivem no trato gastrointestinal.

Essas alterações são observadas no início do curso da doença, mas não se sabe se elas conduzem ao início da doença e contribuem para sua progressão, ou se são secundárias a outros processos da doença.

As alterações microbianas estão associadas a mudanças nos níveis de metabólitos, ou pequenas moléculas produzidas a partir de processos metabólicos de bactérias, que também têm sido associadas ao Parkinson.

Especificamente, estudos sugerem que o microbioma de Parkinson tem reduções nos micróbios que produzem ácidos graxos de cadeia curta (SCFA), um tipo de metabólito que se acredita ser anti-inflamatório e protetor, com mudanças em direção a um aumento de outros que têm funções mais tóxicas.

No novo estudo, uma equipe de cientistas no Canadá teve como objetivo examinar as mudanças funcionais no microbioma de Parkinson e a relação entre essas mudanças, metabólitos bacterianos e progressão da doença.

O estudo envolveu 197 pessoas com Parkinson e 103 indivíduos sem a doença, que serviram como grupo de controle. Todos foram recrutados por meio de um centro de pesquisa no Canadá e tinham idades entre 40 e 85 anos. Amostras de fezes dos participantes foram analisadas para micróbios e metabólitos.

Os resultados mostraram que as pessoas com doença de Parkinson tiveram menos interações entre micróbios do que as do grupo controle. Além disso, a abundância de sete tipos de bactérias diferiu entre os dois grupos. Essas diferenças foram mais fortes em pacientes com Parkinson que apresentavam sintomas motores que afetavam ambos os lados do corpo de forma semelhante (simétricos).

Descobriu-se que o microbioma de Parkinson é funcionalmente distinto de um saudável, pois várias funções bacterianas foram alteradas em pacientes em relação ao grupo controle. Por exemplo, os pacientes de Parkinson exibiram depleções nas vias associadas à degradação de carboidratos.

Os pesquisadores observaram que mais da metade dos processos funcionais alterados estavam associados a uma bactéria chamada Faecalibacterium prausnitzii. Fonte: Parkinsons News Today.

As mitocôndrias mantêm as células cerebrais vivas - ajudá-las a funcionar sem problemas pode proteger contra a doença de Parkinson

29 de agosto de 2024 09:48 - Em 1817, um médico britânico chamado James Parkinson publicou An Essay on the Shaking Palsy, descrevendo pela primeira vez casos de uma doença neurodegenerativa agora conhecida como doença de Parkinson. Hoje, a doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum em EUA. Afeta cerca de 1 milhão de americanos e mais de 10 milhões de pessoas no mundo todo.

O tremor característico em pacientes com a doença é o resultado da morte de células cerebrais que controlam o movimento. Até o momento, não há tratamentos disponíveis que possam parar ou desacelerar o morte dessas células.

Somos pesquisadores que estudam a doença de Parkinson. Por mais de uma década, nosso laboratório tem investigado o papel que as mitocôndrias – as usinas de energia que alimentam as células – desempenham no Parkinson.

Nossa pesquisa identificou uma proteína-chave que pode levar a novas tratamentos para a doença de Parkinson e outras condições cerebrais.

Dinâmica mitocondrial e neurodegeneração

Ao contrário das usinas de energia reais, que são definidas em tamanho e localização, as mitocôndrias são bastante dinâmicas. Elas mudam constantemente em tamanho, número e localização, viajando entre muitas partes diferentes do as células para atender a diferentes demandas. Essas dinâmicas mitocondriais são vitais não apenas para a função das mitocôndrias, mas também para a saúde das células em geral.

Uma célula é como uma fábrica. Vários departamentos devem trabalhar perfeitamente juntos para operações tranquilas. Como muitos processos importantes se interconectam, a dinâmica mitocondrial prejudicada pode causar um efeito dominó entre os departamentos e vice-versa. O mau funcionamento coletivo em diferentes partes da célula eventualmente leva à morte celular.

As mitocôndrias produzem a energia que alimenta as células. OpenStax, CC BY-SA

Estudos emergentes têm vinculado desequilíbrios em processos mitocondriais a diferentes doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson. Em muitos distúrbios neurodegenerativos, certos fatores relacionados à doença, como proteínas tóxicas e neurotoxinas ambientais, interrompem a harmonia da fusão e divisão mitocondrial.

A dinâmica mitocondrial prejudicada também derruba os processos de limpeza e reciclagem de resíduos da célula, levando a um acúmulo de proteínas tóxicas que formam agregados prejudiciais dentro da célula. No Parkinson, a presença desses agregados proteicos tóxicos é uma marca registrada da doença.

Visando mitocôndrias para tratar Parkinson

Nossa equipe levantou a hipótese de que restaurar a função mitocondrial por meio da manipulação de sua própria dinâmica poderia proteger contra disfunção neuronal e morte celular. Em um esforço para restaurar a função mitocondrial no Parkinson, nós direcionamos uma proteína-chave que controla a dinâmica mitocondrial chamada proteína relacionada à dinamina 1, ou Drp1. Naturalmente abundante nas células, essa proteína viaja para as mitocôndrias quando elas se dividem em tamanhos menores para maior mobilidade e qualidade controle. No entanto, muita atividade de Drp1 causa divisão excessiva, levando a mitocôndrias fragmentadas com função prejudicada.

Usando diferentes modelos de laboratório de Parkinson, incluindo culturas de células neuronais e modelos de ratos e camundongos, descobrimos que a presença de toxinas ambientais e proteínas tóxicas ligadas ao Parkinson fazem com que as mitocôndrias se tornem fragmentadas e disfuncionais. A presença delas também coincidiu com o acúmulo dessas mesmas toxinas proteínas, piorando a saúde das células neuronais até que elas eventualmente começaram a morrer.

Também observamos mudanças de comportamento em ratos que prejudicaram seus movimentos. Ao reduzir a atividade do Drp1, no entanto, fomos capazes de restaurar as mitocôndrias à sua atividade e função normais. Seus neurônios estavam protegidos de doenças e capazes de continuar funcionando.

Em nosso estudo de 2024, descobrimos um benefício adicional de direcionar Drp1.

Nós expusemos células neuronais ao manganês, um metal pesado ligado à neurodegeneração e a um risco aumentado de parkinsonismo. Surpreendentemente, descobrimos que o manganês era mais prejudicial ao sistema de reciclagem de resíduos da célula do que às suas mitocôndrias, causando acúmulo de proteínas tóxicas antes que as mitocôndrias se tornassem disfuncionais. A inibição do Drp1, no entanto, fez com que o sistema de reciclagem de resíduos voltasse à ação, limpando proteínas tóxicas apesar da presença de manganês.

Nossas descobertas indicam que inibir Drp1 de mais de uma via pode proteger as células da degeneração. Agora, identificamos alguns compostos aprovados pela FDA que têm como alvo Drp1 e os estamos testando como tratamentos potenciais para Parkinson. Fonte: Theconversation.

Os fumantes são menos propensos a desenvolver Parkinson. Por que?

Pesquisadores testam teoria que explica mistério médico e identificam novo tratamento potencial

28 de agosto de 2024 - Paradoxalmente, pesquisas anteriores mostraram que, apesar de seus riscos inerentes à saúde, o tabagismo está associado a um risco reduzido de doença de Parkinson. Até agora, no entanto, não estava claro como.

Novas pesquisas em modelos de laboratório indicam que baixas doses de monóxido de carbono - comparáveis às experimentadas por fumantes - protegem contra a neurodegeneração e evitam o acúmulo de uma proteína chave associada ao Parkinson no cérebro.

Os resultados foram publicados no npj Parkinson's Disease por investigadores do Massachusetts General Hospital.

"Como o tabagismo tem sido consistentemente associado a um risco reduzido de doença de Parkinson, nos perguntamos se os fatores da fumaça do cigarro podem conferir neuroproteção", disse o autor sênior Stephen Gomperts, médico assistente do Hospital Geral de Massachusetts e professor associado de neurologia na Harvard Medical School.

"Consideramos o monóxido de carbono em parte porque ele é gerado endogenamente em resposta ao estresse e demonstrou ter propriedades protetoras em níveis baixos. Além disso, descobriu-se que a superexpressão de heme oxigenase-1, uma enzima induzida por estresse que produz monóxido de carbono endógeno, protege os neurônios dopaminérgicos da neurotoxicidade em um modelo animal de Parkinson. Além disso, a nicotina, um dos principais constituintes da fumaça do cigarro, foi considerada ineficaz em retardar a progressão da doença em um ensaio clínico relatado recentemente.

"As vias moleculares ativadas por baixas doses de monóxido de carbono podem retardar o início e limitar a patologia na doença de Parkinson."

Essas descobertas levaram Gomperts e seus colegas a testar os efeitos de baixas doses de monóxido de carbono em modelos de roedores de Parkinson.

Eles administraram uma dose baixa de monóxido de carbono (comparável à exposição experimentada por pessoas que fumam) na forma de um medicamento oral fornecido pela Hillhurst Biopharmaceuticals, e descobriram que protegia os roedores contra características marcantes da doença, incluindo a perda de neurônios dopaminérgicos e o acúmulo da proteína alfa-sinucleína associada ao Parkinson nos neurônios. Mecanicamente, o monóxido de carbono em baixas doses ativou vias de sinalização que limitam o estresse oxidativo e degradam a alfa-sinucleína.

A equipe também descobriu que a heme oxigenase-1 era maior no líquido cefalorraquidiano de pessoas que fumam em comparação com não fumantes. E em amostras de tecido cerebral de pacientes com Parkinson, os níveis de heme oxigenase-1 foram maiores em neurônios livres de patologia de alfa-sinucleína.

"Essas descobertas sugerem que as vias moleculares ativadas por baixas doses de monóxido de carbono podem retardar o início e limitar a patologia na doença de Parkinson. Eles apóiam uma investigação mais aprofundada sobre o monóxido de carbono em baixas doses e as vias que ele modifica para retardar a progressão da doença ", disse Gomperts. "Com base em vários estudos clínicos de Fase 1 e Fase 2 em pessoas saudáveis e pessoas com uma variedade de condições clínicas que mostram a segurança do monóxido de carbono nas baixas doses estudadas aqui, está planejado um ensaio clínico de monóxido de carbono administrado por via oral em baixas doses em pacientes com doença de Parkinson."

Divulgações: Existem divulgações relevantes de COI. Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis com o texto completo deste artigo. O irmão de Gomperts é CEO da Hillhurst Biopharmaceuticals. Fonte: Harvard.